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Queralt Rodriguez Salinas | Comunicación neuronal

9 Comunicaciónneuronal:transmisión sináptica,neurotransmisoresyseñalización entreneuronas R. Miranda García y L. J. Santín Núñez «¿Para qué tengo yo cuerpo? Para poder mediar entre él y otras mentes» Sir Charles S. Sherrington

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE Comprender la estructura y función de la sinapsis.

Identificar las diferentes formas de transmisión sináptica. Clasificar y conocer las diferentes moléculas que actúan como neurotransmisores. Entender los diferentes mecanismos implicados en la liberación de neurotransmisores. Entender la relación neurotransmisor-receptor. Identificar los diferentes tipos de receptores postsinápticos y comprender los mecanismos por los que modifican la transmisión sináptica. Saber distinguir entre neurotransmisión en sentido clásico y neuromodulación. Describir los principales sistemas de neurotransmisión y neuromodulación. Identificar las principales vías neuroanatómicas de los sistemas de neurotransmisión. Saber relacionar los diferentes sistemas de neurotransmisión y neuromodulación con funciones cognitivas o conductas y posibles trastornos.

RESUMEN CONCEPTUAL La función cerebral y consecuentemente los procesos cognitivos y la conducta dependen del correcto ensamblaje y función de las conexiones

neuronales o sinapsis. En este capítulo se describirán la anatomía básica de estas uniones altamente especializadas de las neuronas y los diferentes elementos implicados en su función. Se verá que las neuronas se comunican entre sí mediante señales eléctricas y químicas. En las llamadas sinapsis eléctricas o electrotónicas se produce un intercambio bidireccional de corriente eléctrica sin demora entre dos neuronas, mientras que en las sinapsis químicas, las principales en los vertebrados, la comunicación se realiza mediante mensajeros químicos, denominados neurotransmisores. Los neurotransmisores son liberados desde la neurona presináptica hacia el espacio sináptico y difunden hasta la neurona postsináptica provista de receptores específicos. La unión del neurotransmisor con los receptores postsinápticos desencadena una serie de cambios metabólicos y/o en las propiedades eléctricas de la neurona postsináptica modificando la función nerviosa. Desde un punto de vista fisiológico, la modificación de la función nerviosa se traduce en cambios en la excitabilidad neuronal. Una neurona individual se podrá ver excitada o inhibida por la acción de otras neuronas. Los efectos excitadores e inhibitorios de una sinapsis química dependerán tanto del neurotransmisor liberado como del receptor postsináptico sobre el que actúa. No obstante, las acciones excitadoras o inhibitorias no se producen en sentido absoluto, es decir, el efecto final sobre una neurona postsináptica dependerá de la integración de múltiples contactos presinápticos y de acciones neuromoduladoras por parte de mensajeros químicos específicos, que modificarán la probabilidad de que la neurona postsináptica resulte finalmente excitada o inhibida. Para entender el funcionamiento de las diferentes redes neuronales y cómo éstas contribuyen al desarrollo de las funciones cognitivas, en el presente capítulo se estudiarán la anatomía y fisiología de la sinapsis, así como las propiedades de neurotransmisores y neuromoduladores, y cómo se distribuyen estos y sus receptores por el encéfalo.

Nat Natura ura urale le leza za zade de dellla a aco co comun mun munica ica icaci ci ción ón ónne ne neuro uro urona na nall desarrollo de las técnicas de microscopia electrónica (v. capítulo La comunicación neuronal se realiza principalmente en lugares altamente especializados denominados sinapsis. El término sinapsis fue acuñado en 1897 por sir Charles Scott Sherrington

). Existen dos modalidades principales de transmisión sináptica: eléctrica y química.

(1857-1952) para referirse a la relación entre dos células que permite el intercambio de información en el sistema nervioso.

La transmisión a través de sinapsis eléctricas es rápida y

Así definido, el término sinapsis remitía tanto a su función como

relativamente sencilla. Estas sinapsis permiten el paso de

a su morfología, aunque las primeras imágenes mostrando su estructura no se obtuvieron hasta la década de 1950, con el

corrientes despolarizantes y la comunicación 1 metabólica sin demora entre dos neuronas en contacto íntimo y, a diferencia de las sinapsis químicas, generalmente no producen modificaciones duraderas en la neurona postsináptica.

© EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA S.A. Todos los derechos reservados. Este libro o cualquiera de sus partes no podrán ser reproducidos ni archivados en sistemas recuperables, ni transmitidos en ninguna forma o por ningún medio, ya sean mecánicos, electrónicos, fotocopiadoras, grabaciones o cualquier otro, sin el permiso previo de Editorial Médica Panamericana S.A.

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Por su parte, en la sinapsis química la comunicación se realiza

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mediante la liberación de una sustancia química (o neuro-

formados por la unión de conexones presentan un poro de un diámetro aproximado de 1,6 a 2 nm, a través del cual se hace po-

transmisor) desde la neurona presináptica, que ha de ser de-

sible el paso de corrientes eléctricas (iones) y de pequeños meta-

tectada por la neurona postsináptica mediante receptores específicos (v. vídeo Descubrimiento de la transmisión química.

bolitos y mensajeros intracelulares, como el inositol trifosfato

El experimento de Loewi). De esta manera se produce una de-

(IP3 ) o el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), permitiendo una comunicación metabólica además de electrotónica (Fig.9-1)

mora en la comunicación que puede ir desde los 0,3 ms hasta

La función de las sinapsis eléctricas se regula dinámicamente

los 5 ms de duración. La sinapsis química puede provocar

y depende de procesos de reemplazo y anclaje a la membrana de

efectos excitadores e inhibitorios y modificar las propiedades

los canales íntimos. La formación de nuevos canales se produce a

eléctricas de la neurona postsináptica de forma duradera, desde períodos de milisegundos hasta varios minutos.

través de la movilización de los conexones (o hemicanales) en vesículas hacía las membranas oponentes de las células adyacentes y su eliminación se realiza mediante internalización de

Además, una de las características más significativas que dife-

canales completos por parte de cualquiera de las células acopla-

rencian ambos tipos de sinapsis es que la transmisión en sinapsis eléctricas es generalmente bidireccional, mientras que en las si-

das. La maquinaria molecular necesaria para el reemplazo y andamiaje de canales íntimos constituye la «matriz citoplásmica

napsis químicas sería principalmente unidireccional 2, desde la

semidensa», que sería equivalente a la densidad postsináptica

neurona presináptica hacía la neurona postsináptica.

(PSD) observada en sinapsis químicas y cuya composición mole-

La transmisión eléctrica y química no son dos formas de comunicación independientes. La función y desarrollo cerebral de-

cular está poco estudiada. No obstante, se han podido identificar moléculas que interactúan con la Cx36 y que presentan función

pende de la interacción entre ambas. Además, estas dos formas de

de andamiaje, como la proteína de zonula occludens 1 (ZO1), equi-

comunicación interneuronal se ven igualmente acompañadas de

valente a la PSD-95 (del inglés, postsynaptic density-95) en si-

mecanismos alternativos como la transmisión por volumen, que

napsis químicas glutamatérgicas, y otras implicadas en plastici-

implica la liberación difusa de neurotransmisores al espacio extracelular en localizaciones no sinápticas logrando influir sobre

dad dependiente de actividad sináptica como la cinasa reguladora CaMKII (del inglés, Ca 2+/calmodulin-dependent protein kinase

múltiples dianas lejanas respecto al punto de liberación, y sobre

II), que tendría un papel equivalente al que se verá más adelante

receptores localizados en distintos puntos de la sinapsis.

en sinapsis glutamatérgicas. En el sistema nervioso se producen acoplamientos a través de estas uniones entre neuronas, astrocitos, oligodendrocitos, célu-

Sinapsiseléctricas

las de microglía y ependimales. Generalmente los acoplamientos entre neuronas suelen realizarse entre células del mismo tipo,

Las sinapsis eléctricas están ampliamente presentes en diver-

como por ejemplo entre interneuronas gabaérgicas corticales in-

sas áreas cerebrales de mamíferos permitiendo una comunicación eléctrica y metabólica directa y bidireccional entre células adya-

munorreactivas a parvalbúmina3 . No obstante, en algunos casos es posible observar acoplamientos entre distintos tipos de neuro-

centes. La comunicación se consigue gracias a la conexión cito-

nas y acoplamientos heterocelulares entre neuronas y astrocitos.

plasmática de células adyacentes a través de las llamadas uniones íntimas (del inglés, gap junctions) que consisten en canales pro-

Gracias a su naturaleza bidireccional, las sinapsis eléctricas per-

teínicos intercelulares formados por conexinas (Cx). Las conexi-

miten sincronizar la actividad de grandes grupos de neuronas interconectadas. Dado que las corrientes eléctricas pueden fluir al

nas son una familia de proteínas compuesta por unas 20 isofor-

mismo tiempo a través de las neuronas acopladas, varias células

mas diferentes en mamíferos, de las cuales alrededor de la mitad se expresan en el SNC con variaciones en función del tipo celular y la fase del desarrollo. En el cerebro adulto la mayor parte de uniones íntimas están compuestas por la conexina 36 (Cx36; también conocida como GJD2; del inglés, gap junction delta-2 protein) y la Cx45 (también conocida como GJC1; del inglés, gap jun-

Cerrado

Conexón

Abierto

Monómero de conexinas Membranas plasmáticas

ction gamma-1 protein) y se localizan en diversas regiones incluyendo el hipocampo, tálamo, locus cerúleo y corteza cerebral. Las uniones íntimas se forman por el acoplamiento de dos hemicanales o conexones, uno por cada célula adyacente, entre las que existe un pequeño espacio intersináptico de 2-3 nm, sensiblemente inferior al observado entre las membranas presinápticas y postsinápticas en la sinapsis química (20-40 nm). Los canales

Espacio intercelular 2-4 nm

1 La comunicación metabólica remite al intercambio entre neuronas en unión íntima de pequeños metabolitos y mensajeros intracelulares, como el inositol trifosfato (IP3) o el adenosín monofosfato cíclico (AMPc) (v. más adelante en el apartado 'Sinapsis eléctricas'. 2 Véase más adelante que la comunicación en la sinapsis química también puede implicar bidireccionalidad a través, por ejemplo, de la acción de mensajeros retrógrados que liberados desde la neurona postsináptica pueden modificar la función de la neurona presináptica

Canal hidrofílico

Fig.9-1 | Anatomía de la sinapsis eléctrica. En la imagen se representa cómo los canales formados por las conexinas permiten la comunicación directa y bidireccional entra las células acopladas, a través de poros de un diámetro aproximado de 1,6 a 2 nm. En la parte superior se representan dos conexones (uno abierto y otro cerrado) conformados por seis monómeros de conexinas. El conexón forma una hemicanal, de manera que al juntarse dos conexones por la oposición de las membranas de neuronas adyacentes se configura la unión estrecha entre dichas células. En la parte inferior derecha se representan tres neuronas acopladas a través de sinapsis eléctricas.

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pueden comportarse de forma coordinada como una sola neurona de gran tamaño. Una propiedad importante observada en redes neocorticales de interneuronas acopladas a través de sinapsis

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Fosforilación

eléctricas es que las células que forman la red pueden comportarse de forma independiente cuando su acoplamiento o la estimulación es débil. Sin embargo, cuando estas interneuronas son des-

Sinapsisquímicas

polarizadas por estímulos mayores pasarían a comportarse de forma sincrónica. Diferentes ritmos de actividad sincrónica me-

Anatomíadelasinapsisquímica

diados por acoplamientos electrotónicos han sido observados en áreas neocorticales, el hipocampo y regiones troncoencefálicas como el núcleo de la oliva inferior y el locus cerúleo. Estos patro-

A través del microscopio electrónico es posible diferenciar los diferentes componentes ultraestructurales de una sinapsis quí-

nes de actividad consisten en oscilaciones rápidas (4-12 Hz para

mica. Una sinapsis entre dos neuronas adyacentes se compone de

el ritmo theta y 20-70 Hz para el ritmo gamma) y ultrarrápidas

un elemento presináptico (o emisor) y un elemento postsináptico

(100-600 Hz), como en el caso de los llamados «rizos» (del inglés, ripples), observados durante el sueño de ondas lentas. Nu-

(o receptor). Los componentes presinápticos y postsinápticos están separados por un espacio o hendidura sináptica de unos 20

merosos estudios han relacionado las diferentes formas de sin-

nm de ancho que refleja la independencia citoplasmática de las

cronización neuronal en las que se ven implicadas sinapsis eléc-

neuronas interconectadas.

tricas con una gran variedad de procesos sensoriales, motores y cognitivos incluyendo la atención, el aprendizaje y la memoria.

El elemento presináptico generalmente es un terminal axónico y se reconoce por la presencia de nubes de las vesículas si-

Además, alteraciones de estas sinapsis se han asociado con des-

nápticas, pequeñas organelas membranosas donde se almace-

órdenes neurológicos incluyendo isquemia cerebral, epilepsia, tu-

nan los neurotransmisores. La morfología de las vesículas si-

mores cerebrales y las enfermedades neurodegenerativas de Alz-

nápticas es variada y se pueden clasificar en base a tamaño, for-

heimer y Parkinson.

ma y apariencia interna. Por ejemplo, comúnmente se distingue entre vesículas pequeñas de centro claro, con un diámetro medio aproximado de 50 nm, y vesículas de centro electrodenso que son

Regulaciónduranteeldesarrollo

de mayor tamaño (70 a 200 nm de diámetro) y generalmente menos numerosas:

La comunicación basada en sinapsis eléctricas está regulada durante el desarrollo, siendo más prominente en las fases tem-

Las vesículas de centro claro suelen almacenar neurotrans-

pranas del desarrollo que en las tardías, donde quedaría restrin-

misores clásicos y pueden presentar una forma redondeada u

gida a algunos tipos de células.

ovalada, como ocurre en el caso de vesículas que generalmen-

El aumento de este tipo de acoplamientos durante las fases tempranas del desarrollo permite la formación de redes neurona-

te contienen neurotransmisores con función inhibitoria como el GABA.

les con patrones de actividad coordinada que estarían influen-

Las vesículas de centro electrodenso suelen contener trans-

ciando diversos fenómenos de desarrollo celular, como la dife-

misores neuropeptídicos y participar en acciones lentas, difu-

renciación y migración neuronal, la formación de circuitos neurales específicos y de sinapsis químicas. Asimismo, como se ha

sas y de tipo neuromodulador, que se describirán más adelante.

demostrado in vitro en neuronas corticales e hipocampales, la activación de receptores específicos en sinapsis químicas como los

Es posible encontrar vesículas de centro claro y electrodensas

metabotrópicos glutamatérigcos (mGlu) o los ionotrópicos gabaérgi-

coexistiendo en un mismo terminal presináptico, reflejando así

cos (GABA A) puede modular al alza o a la baja respectivamente la expresión de Cx36 en fases tempranas del desarrollo, favorecien-

que una misma neurona puede producir diferentes tipos de neurotransmisores. Por otro lado, en el compartimento presináptico

do la formación o eliminación de uniones íntimas. En fases tardías

se pueden apreciar elementos estructurales de la célula como fi-

del desarrollo, la activación de receptores glutamatéricos NMDA

lamentos de citoesqueléto y otras organelas como mitocondrias,

reduce la expresión de CX36, mostrando que la aparición de transmisión química induce la desaparición de acoplamientos de

túbulos de retículo endoplásmico y endosomas, que están implicadas en la regulación de procesos locales de tipo energético, el

sinapsis eléctricas. Por otro lado, la función de las sinapsis eléc-

almacenamiento de Ca 2+ y la endocitosis o reciclaje de vesículas

tricas, su fuerza, puede verse modulada por la acción de transmi-

sinápticas, respectivamente. En la cara citoplasmática (o interna)

sores químicos (neuromoduladores) como la dopamina, noradrenalina, serotonina, histamina y óxido nítrico, induciendo a través

de la membrana presináptica se puede apreciar un material electrodenso que constituye la denominada zona activa de la sinapsis.

de receptores de membrana la activación de cinasas y fosfatasas

Esta región presináptica está formada por la acumulación de mo-

que actuarían fosforilando o defosforilando la Cx36.

léculas implicadas en el proceso de fusión y exocitosis de las vesículas sinápticas que conduce a la liberación de los neurotransmi-

3 La parvalbúmina es una proteína ligadora de calcio presente en subpoblaciones concretas de interneuronas gabaérgicas. Mediante las técnicas inmunohistoquímicas (v. capítulo 'Métodos y técnicas de investigación en Psicobiología') se pueden marcar selectivamente las interneuronas reactivas a esta proteína que presentan características morfológicas y funcionales diferentes a otras subpoblaciones de interneuronas gabaérgicas reactivas a neuropéptidos como la somastatina, a receptores ionotrópicos de serotonina (5HT3a) o a otras proteínas ligadoras de calcio distintas a como la calbindina o calretinina.

sores al espacio sináptico. El componente postsináptico puede ser tanto una porción de soma, un tallo dendrítico, una espina dendrítica o incluso un segmento axónico, y se identifica basándose en un agregado denso de material en la cara intracelular de la membrana plasmática. Este material, prácticamente opaco al paso de electrones en el microscopio electrónico, se conoce como densidad postsináptica

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