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ejemplos y practica de curva dosis respuesta con analisis...

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Farmacología Médica Práctica #4: Curva dosis respuesta gradual BXXXXX 14XXXX LA1-P4 A cargo de la docente: Angélica Chávez Ortiz. A 28 de septiembre 2017

-Farmacología Médica

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Farmacología Médica PRÁCTICA #4 Propósito Comprender y comprobar mediante un análisis computarizado los efectos a la aplicación de un agonista puro y un agonista parcial en una fibra muscular, así como la apreciación estos resultados en la curva dosis respuesta gradual.

Marco teórico Se entiende por agonista a todo aquel fármaco que es capaz de unirse a un receptor y generar con ello una respuesta celular (1). El efecto del agonista sobre el receptor es directamente dependiente de la concentración del agonista administrado y se sabe que algunos de estos fármacos producen una respuesta similar a la del ligando. Hay tres tipos diferentes de agonistas (2):  Agonistas completos: Son aquellos fármacos que producen una respuesta biológica máxima  Agonistas parciales: Poseen una eficacia mayor a 0 pero siempre será menor al agonista completo, es decir, no produce una Emax. Y puede tener una afinidad aumentada o igual hacia el receptor de manera que puede actuar como antagonista del agonista completo.  Agonista inverso: Puede forzar al receptor a pasar de un estado activo a un estado inactivo.

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-Farmacología Médica

Figura 1.1: Representación gráfica de los efectos de los diferentes tipos de agonistas.

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Funciones de la adrenalina como neurotransmisor: La principal función del SNC es la producción de respuestas mediante estímulos recibidos del medio, así como la regulación y control del funcionamiento corporal adecuado (3). Esto es posible gracias a la producción de neurotransmisores y hormonas, que ayudan a la producción de la respuesta por medio del impulso nervioso a una neurona, y la posterior transmisión de este impulso a otra por medio de una sinapsis. La mayor parte de las sinapsis son del tipo químico (es decir, utilizan un neurotransmisor), en las cuales la sustancia liberada se une a los receptores de la neurona postsináptica. La adrenalina es un neurotransmisor perteneciente al grupo de las catecolaminas, cuyo precursor es la tirosina y pertenece al grupo de las llamadas aminas biógenas (4). Las catecolaminas tienen dos tipos de receptores específicos: los receptores alfa y los receptores beta. Los receptores alfa dan lugar a la excitación de las fibras nerviosas, mientras que los receptores beta dan lugar a la inhibición de estas mismas fibras, exceptuando en el corazón, donde los beta estimulan, y en el sistema digestivo en donde los receptores alfa inhiben (4). Así mismo, los receptores alfa y beta tienen subtipos: alfa-1, alfa-2 y beta-1, beta-2. Se sabe también, que los receptores alfa se encuentran principalmente en el musculo liso vascular regulando así, la vasoconstricción.

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-Farmacología Médica 

Los receptores alfa-1 aumentan la movilización del calcio intracelular.



Los receptores alfa-2 regulan los canales del calcio voltaje-dependiente en las células musculares lisas y en las neuronas, aunque en algunas células

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actúan disminuyendo el AMP-ciclico (5).

La epinefrina es un fármaco que tiene diversas funciones y entre las principales se encuentran: • Efecto cronotrópico: mejoran la función cardiaca al aumentar la frecuencia cardiaca. • Efecto ionotrópico: mejoran la función cardiaca al aumentar la contractilidad miocárdica. Farmacocinética de la Adrenalina: Intravenosa

Intratraquea l

Inhalada

Intramuscular

Inicio de acción Duración del efecto

Inmediato

5-15 segundos 15-25 Min.

1-5 min

Variable.

1-3 h

1-4 h

Eliminación

metabolismo hepático, en terminaciones nerviosas, eliminación renal y gastrointestinal.

10 min

Cuadro 1.1: Farmacocinética de la adrenalina (epinefrina) por diferentes vías (6). En su presentación farmacológica, la adrenalina (epinefrina) actúa como agonista adrenérgico de acción directa dosis-dependiente y tiene una acción mayor a nivel de las uniones neuromusculares.

Entre sus principales usos, se encuentran:  Parada cardiaca.  Hipotensión/Shock.  Bradicardia sintomática que no responde a atropina o estimulación.

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-Farmacología Médica Por otro lado, tenemos al Carbacol que es un fármaco perteneciente al grupo de los fármacos colinomiméticos de acción directa, cuyo efecto simula a los de la

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acetilcolina. El carbacol, son ésteres de del ácido carbámico, más resistentes a la hidrólisis por colinesterasas lo que les permite adquirir un efecto más prolongado que el de la acetilcolina. El carbacol actúa sobre los receptores muscarinicos y nicotínicos, posee poca afinidad por la acetilcolinesterasa, lo que permite darle una duración a la acción terapéutica de aproximadamente 1 hora (7).

Absorción

Los ésteres de colina se absorben y se distribuyen deficientemente en el

Metabolismo

SNC por su carácter hidrofílico. Se hidrolizan en el aparato digestivo por lo que no es efectiva la administración oral. La

Excreción

vía

Intramuscular

y

subcutánea

producen efectos locales. Se excretan principalmente a nivel renal. La acidificación de la orina acelera la

excreción de las aminas. Cuadro 1.2: Farmacocinética del carbacol (7). Entre los principales usos de este medicamento se encuentra su aplicación en el glaucoma, cuyo efecto es la disminución de la presión intraocular por la producción de miosis, efecto ocasionado por imitación de la acetilcolina en los receptores. Activa la liberación de acetilcolina debido a la estimulación nicotínica que produce. El carbacol no es un agonista puro, es un agonista parcial de la acetilcolina.

Curva dosis-respuesta: Una respuesta gradual, es aquella que se puede adoptar diferentes valores en la gráfica, es decir que a diferentes dosis se observan efectos que varían de forma

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-Farmacología Médica continua. Por ende, una curva dosis-respuesta muestra el efecto del fármaco en el organismo, es decir, la potencia del efecto en el mismo.

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La curva dosis respuesta gradual emplea una escala logarítmica en la que la concentración es 0 cuando la línea pasa por el origen y avanza en dirección horizontal manteniéndose mínima cuando la dosis es baja, para aumentar posteriormente al incrementar la dosis y mostrar el efecto en una línea creciente. Esta muestra una Emax (efecto máximo) y una C E50 (la concentración del fármaco que produce una respuesta al 50%). De una manera similar, funciona la curva dosis-respuesta cuantal, sin embargo, sus diferencias radican en los principios que manejan: La magnitud o potencia de respuesta de un individuo ante una dosis administrada

Caracteriza la distribución de las respuestas de una población a diferentes dosis.

(Curva dosis-efecto)

(Curva dosis-respuesta)

Gradual

Cuantal

Materiales y métodos: Sistema computarizado (Simulador) Oracle Vm VirtualBox:



Sección de montaje para la aplicación del fármaco.



Sección de fármacos para la elección del fármaco y su concentración.



Representación de la curva dosis respuesta gradual en una sección de resultados.



Opción de calibraje, velocidad y borrado.

1. Primero se activó el simulador Oracle Vm VirtualBox en la PC. 2. Al entrar al sistema virtual se registraron los datos para la identificación del alumno.

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-Farmacología Médica 3. Se explicó dando una breve introducción, que el experimento en el monitor representaba una fibra muscular sumergida en una solución polarizante y que el contenedor de dicha solución se encontraba conectado a un circuito en el que se

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encontraba solución Hartman, que se encargaba de limpiar la fibra muscular de manera que solo se observe el efecto de una sola sustancia. También se indicó que el número de receptores que se activan es apreciable en el trazo superior del sistema digital, mientras que la gráfica dosis respuesta se representan los resultados. 4. Se procedió a hacer una prueba de muestra en la que se nos indicó el modo de empleo para el programa: 5. Se indicó que, para dar inicio a la práctica, es importante el calibraje del programa, de manera que este quede en modo automático, así como se indicó el lavado de la cámara en la sección de montaje, donde se abrió la llave que liberaba la solución Hartman y mediante un punto latente debajo del recipiente que contenía la fibra muscular se indicaba el tiempo de espera, entendiendo así, que la fibra estaba lista para una nueva dosis cuando el punto latente desaparecía. 6. Se agregó primeramente una dosis de 1x10-3 de acetilcolina, que es la solución con mayor concentración de acetilcolina. Debido a que la prueba es bastante sensible a las fallas, se nos pidió tomar la jeringa del simulador con firmeza y aplicar la solución justo en la fibra muscular para minimizar el margen de error. Se indicó también que cuando la gráfica mostrara una línea horizontal baja, se lavaría nuevamente la fibra para la aplicación de otra dosis. 7. Se obtuvo una representación gráfica al seleccionar la opción de gráfica en la sección de resultados en la esquina inferior izquierda del simulador. 8. Gradamos la imagen y lavamos la fibra. 9. Posteriormente se agregó una dosis de concentración mínima de acetilcolina (1x10 9

) permitiendo así la obtención de los resultados en un trazo y gráficas

correspondientes (para la obtención de los resultados de representación gráfica es necesario activar la opción de gráfica localizada entre el dibujo de un disco de guardado y un cuaderno). 10.Se obtuvieron finalmente dos resultados en un mismo trazo: una dosis máxima de acetilcolina y una dosis mínima del mismo. 11. Para aplicar una nueva dosis se limpió la fibra con solución Hartman nuevamente. Se borraron los resultados de la gráfica obtenidos, se obtuvo una nueva paggina en

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-Farmacología Médica la sección correspondiente y se calibró nuevamente en automático, lo que permitió la aparición de una nueva gráfica y trazo al administrar la dosis siguiente: 12.En la tercera administración agregamos carbacol en su dosis máxima (1x10-3)

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13.En la segunda administración de esta segunda observación se agregó una dosis mínima (1x10-9) de carbacol cuando la línea estaba avanzando de forma horizontal. 14.Para hacer la tercera observación, se siguió el procedimiento de lavado de la fibra muscular, el borrado de la gráfica, la utilización de una nueva página y el calibrado automático. 15.En la tercera observación se agregó una concentración alta de acetilcolina (1x10 -3) y cuando la meseta comenzó a caer agregamos (sin lavar) la dosis más baja de carbacol. 16.Cuando la dosis se reguló lavamos la fibra nuevamente y en esa misma página utilizamos la concentración más alta de carbacol (1x10 -3) y cuando la gráfica comenzó a decaer nuevamente, administramos la concentración más baja de acetilcolina (1x10-9). 17.Luego lavamos nuevamente la fibra muscular, eliminamos los resultados de la gráfica y al agregar una nueva página, calibramos en automático. 18.Para este trazo de la cuarta observación, agregamos la dosis más alta de acetilcolina (1x10-3) y cuando la gráfica comenzó a decaer, agregamos la dosis más alta de carbacol (1x10-3). 19.Al lavar la fibra cuando el trazo cayó en horizontal, agregamos la dosis más alta de carbacol (1x10-3) y cuando comenzó a decaer agregamos la dosis más alta de acetilcolina (1x10-3). La diferencia aquí fue los tiempos de aplicación (primero fue acetilcolina enel primer trazo, en el segundo primero fue el carbacol). 20.Todos estos resultados fueron guardados en capturas.

Resultados: Observación 1:

Figura 1.2: Administración de Acetilcolina de mayor concentración (1x10-3) a menor concentración (1x10-9).

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-Farmacología Médica Observación 2:

-Valor CreativoFigura 1.3: Administración de Carbacol de mayor concentración (1x10-3) a menor concentración (1x109).

Observación 3:

Figura 1.4: Administración de la concentración más alta de acetilcolina (1x10-3) con la menor concentración (1x109 ) de carbacol, así como de la concentración más alta de carbacol (1x10-3)y la concentración más baja de acetilcolina (1x10-9).

Observación 4:

Figura 1.5: Administración de la concentración más alta de acetilcolina (1x10-3) con la más alta concentración (1x10-3) de carbacol, así como de la concentración más alta de carbacol (1x10-3) con concentración más alta de acetilcolina (1x10-3).

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Sustancia/dosi Duración Meseta -Valor Creativos Observación 1

Acetilcolina: 1x10-9 y 1x10-3

Carbacol: 1x10-3

Observación 2

Presente en la primera dosis

Corta en la segunda

Ausente en la segunda.

Corta en ambas dosis

Ausente en ambas dosis

Prolongada en el primer trazo.

Prolongada en la primera dosis por efecto de la acetilcolina

Carbacol: 1x10-9 Acetilcolina: 1x10-3

Observación 3

Prolongada en la primera dosis.

Carbacol: 1x10-9 Y

Breve en el segundo trazo.

Carbacol: 1x10-3

Ausente en la segunda dosis.

Acetilcolina: 1x10-9 Acetilcolina: 1x10-3

Observación 4

Carbacol:1x10-3 Y

Prolongada en ambos trazos por la acción de la alta concentración de la acetilcolina.

Presente en primer y segundo trazo por acción de la alta concentración de la acetilcolina.

Carbacol: 1x10-3 Acetilcolina: 1x10-3 Cuadro 1.3: Resultados obtenidos en la práctica.

Análisis Nota: Cada observación cuenta con dos trazos, entre uno y otro se limpió la fibra y se mostraron resultados diferentes.

1) En la primera observación se aprecia el efecto entre la dosis máxima y la dosis

mínima a la aplicación de la acetilcolina. En la primera dosis de 1x10 -3 se aprecia una meseta que indica que los receptores se encuentran activos captando esa

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-Farmacología Médica sustancia. Se puede apreciar como se obtiene una elevación progresiva por una activación rápida de los receptores, se produce un pico y posteriormente una meseta en la que los receptores permanecen captando la sustancia, para

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finalmente metabolizarla poco a poco y eliminarla cuando el trazo vuelve a su línea basal. En el segundo trazo de la misma observación se utilizó una concentración mínima de acetilcolina a 1x10 -9, valores ante los cuales se obtuvo una respuesta considerablemente menor a la anterior, pero apreciable. En la curva dosis-respuesta gradual se muestra una línea creciente en rojo, que representa el efecto de la acetilcolina en la fibra muscular. La línea que crece hacia la derecha representa la dosis tóxica y la creciente y más pequeña en la izquierda representa la CE50, de manera que se entiende que a mayor concentración mayor respuesta. La acetilcolina muestra una respuesta tan grande en la primera dosis debido a que es un agonista puro, es decir, tiene la capacidad de producir una respuesta máxima, acuñado a eso, se encuentra el hecho de que la concentración de acetilcolina en la solución era muy grande, lo que nos permitió apreciar la representación gráfica de la unión a los receptores y su efecto prolongado creador de la meseta. 2) En la segunda observación se administró una solución de concentración elevada de carbacol (1x10-3) y posteriormente una solución a concentración baja de carbacol (1x10 -9), lo que se obtuvo de esto fue una ausencia de meseta debido a una corta duración del efecto del carbacol sobre los receptores. Mostrando así, en la curva dosis-respuesta gradual, un efecto menor al obtenido con la gráfica anterior de la acetilcolina y una dosis tóxica menos prolongada. Esto ocurre debido a que el carbacol no es un agonista puro, sino un agonista parcial, de manera que no es capaz de llegar a la Emax, sino que produce un efecto mayor a 0 pero menor al del agonista puro. 3) Para la tercera observación, primero se administró una concentración alta de acetilcolina (1x10-3) y una concentración baja de carbacol (1x10-9) cuando la meseta estaba descendiendo. A pesar del efecto mostrado anteriormente, la meseta logró terminarse en conjunto con la acción del carbacol y la acetilcolina, sin embargo, a pesar de eso se aprecia como es mucho más rápida la forma en la que desciende la activación de los receptores con el carbacol que con la acetilcolina. En la segunda dosis se administró una dosis máxima de carbacol (1x10-3) y posteriormente una dosis mínima de acetilcolina

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-Farmacología Médica (1x10-9), demostrando con ello que la meseta, es decir, la activación de los receptores era mucho más afín a la acetilcolina y que por esto se daba su aparición. Como el carbacol compite con la acetilcolina por los receptores teniendo un efecto

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farmacológico dependiente de la concentración del agonista sobre el receptor, se obtuvo en la segunda dosis, un efecto más parecido al del carbacol, apreciado en la segunda observación (sin meseta y en picada) porque a pesar de que puede producir un efecto similar al del ligando endógeno, no es capaz de mantener la respuesta de este y debido a que la concentración del carbacol era más alta y provocaba competitividad (sí, el receptor es más afín al ligando endógeno, pero la concentración del agonista parcial es mayor a la del agonista puro, en este caso quien se queda con el receptor es el carbacol), la acetilcolina tampoco podía ejercer su efecto como en la primera dosis, en donde la acetilcolina ocupaba mayor cantidad de receptores por tiempo de administración (antes que el carbacol) y concentración (1x10-3), produciendo así su efecto de ligando endógeno con su Emax en esta primera dosis. Realizando la comparación de estas dos gráficas en la misma observación se comprueba la teoría descrita en la bibliografía en la que se menciona que el corbacol es un antagonista parcial de la acetilcolina. En la curva dosis-respuesta gradual se obtuvo una representación de un efecto mayor a la acción del carbacol y sin embargo la acción de la acetilcolina a pesar de ser menor, no se perdió, sino que fue ligeramente menor a la del agonista parcial a pesar de emplear dosis máximas del agonista parcial y dosis mínimas del agonista puro. 4) En la cuarta y última observación, se pudo apreciar a la administración de la concentración más alta de acetilcolina con posterior administración de la concentración más alta de carbacol en la primera dosis. En esta primera dosis se observa el mismo efecto prolongado en la acción de la acetilcolina sobre los receptores muscarinicos y nicotínicos, pero acompañado, esta vez, de la dosis máxima de carbacol, que produce (al descender la meseta y aplicar la sustancia) un importante aumento en la activación de los receptores, produciendo así una meseta mucho más pequeña que la de la acetilcolina, pero con efectos importantes en la representación. En la segunda dosis se administró una concentración máxima de carbacol y una concentración máxima de acetilcolina. Se presentó un trazo creciente en picada y al descender, después de la aplicación de la acetilcolina, se obtuvo inmediatamente una meseta. Con ello se demostró que la acet...