Linfocitos Ty B. Subpoblaciones linfocitarias y función PDF

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Michelle Forero Dra. Ligia De La TorreLinfocitos T y B. Subpoblaciones linfocitarias y función.CONTENIDO -Definición, población y subpoblaciones de linfocitos T y B. -Mecanismos de activación -Papel en la respuesta inmune¿Qué son los linfocitos?Son un tipo de leucocito o glóbulo blanco de pequeño ta...

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Michelle Forero Dra. Ligia De La Torre Linfocitos T y B. Subpoblaciones linfocitarias y función. CONTENIDO -Definición, población y subpoblaciones de linfocitos T y B. -Mecanismos de activación -Papel en la respuesta inmune ¿Qué son los linfocitos? Son un tipo de leucocito o glóbulo blanco de pequeño tamaño y núcleo redondeado que normalmente está presente en la sangre y en los tejidos linfáticos; la función está estrechamente relacionada con los mecanismos de defensa inmunitarios. Los linfocitos vienen de una célula madre pluripotencial, mediante la IL7 (interleuquina 7) esta célula se va a convertir en un linfocito y a grandes rasgos estos se van a diferenciar en linfocitos B y T. Los linfocitos T por su parte pueden clasificarse en dos subpoblaciones según la proteína que se encuentre en su membrana (CD4 o CD8). Los linfocitos T CD4 pueden ser de dos clases; la primera son T Helper, quienes ayudan a coordinar la respuesta inmunitaria al estimular a otros fagocitos, los segundos son T reguladores, quienes disminuyen la actividad inflamatoria. Los linfocitos T CD8 son llamados citotóxicos, quienes combaten la infección. Los Linfocitos T γδ, también conocidos como centinela o doble negativos, no presentan ninguna de las dos proteínas en su membrana. Inmunidad adaptativa Humoral y celular Los linfocitos B en forma de plasmocitos actúan en la respuesta humoral mientras que los linfocitos T van a actuar principalmente en la respuesta celular. Inmunidad Humoral: Los linfocitos B reconocen péptidos y se convierten en plasmocitos, los cuales secretan anticuerpos para marcar antígenos extracelulares. Adicionalmente estos linfocitos podrían llegar a presentar antígenos, es decir que pueden actuar como células presentadoras de antígenos (CPA). Inmunidad celular: Los linfocitos T reconocen fragmentos de proteínas (péptidos-epítopes) presentes en superficies de proteínas específicas y pueden destruir los patógenos y activar otras células inmunes. Los Linfocitos (CD4+) son activados por CPA por medio de MCHII, luego estos linfocitos T mediante la secreción de citoquinas van a activar más fagocitos (macrófagos); después de ser estimulado el LT, devuelve mensajes al LB para producción de antígenos.

Por otro lado los linfocitos T citotóxicos (CD8+) mediante la presentación antigénica por MHCI son capaces de reconocer células infectadas por antígenos intracelulares (virus), ; estos LTCD8+ tienen dos mecanismos para atacar a las células infectadas, el primero es la secreción de granzimas y perforinas. Las perforinas forman un poro en la membrana de la célula diana,; este poro permite que las granzimas entren en las células infectadas o malignas. Las granzimas son serín-proteasas que procesan las proteínas en el interior celular, bloqueando la producción de proteínas virales y, finalmente, provocando la apoptosis de la célula diana. El segundo mecanismo de acción es la vía fas-fasL donde las células T CD8+ activadas expresan FasL en su superficie, lo que permite la unión a su receptor Fas, que se expresa en la superficie de las células diana. Esta unión provoca que la molécula Fas de la superficie trimerice, iniciando así una cascada de señalización. Las moléculas implicadas en esta cascada promueven la activación de caspasas, lo que trae consigo la apoptosis de la célula.

Maduración de los Linfocitos T Los LT que salen del timo pero que no han sido activados aún por antígenos externos se denominan “LT vírgenes”, estos sólo reconocen antígenos propios. Estos linfocitos circulan alrededor del cuerpo y a través de los órganos linfoides secundarios, incluyendo los ganglios linfáticos y el bazo. Las células dendríticas (CD) que se encuentran en la periferia capturan al antígeno. Presentan unas moléculas de adherencia a los tejidos, cuando capturan al antígeno pierden esas moléculas. Migran y van madurando, pero su maduración final se hace en el ganglio linfático cuando le presentan los antígenos a los linfocitos. En el área folicular se encuentran los LB y en el área parafolicular los LT. La zona donde los LT vírgenes se reúnen con las CD, se llama zona T. La presentación de antígenos extraños a los linfocitos T la realizan las CPA mediante el MCH (Complejo Mayor de Histocompatibilidad). Cada receptor de los LT reconoce la combinación de una molécula MHC y un péptido único. Las moléculas MHC presentan péptidos en la superficie de la CPA. El TCR no reconocerá un péptido si éste no está unido a una molécula de MHC particular. Esto se denomina restricción MHC MHC I: Se encuentran prácticamente en todas las células nucleadas del organismo. Su función es la de presentar fragmentos de proteínas producidas en el interior de las células, a los linfocitos T . Las células sanas son ignoradas, pero las células que presentan fragmentos de proteínas que resultan extrañas para el organismo son atacadas por el sistema inmune. Debido a que los MHC-I presentan péptidos derivados de proteínas citosólicas, la vía de presentación de MHC-I con frecuencia se denomina vía citosólica o vía endógena. Las moléculas MHC-I fijan péptidos generados principalmente a partir de la degradación de proteínas citosólicas llevada a cabo por los proteosomas. El complejo MHCI-péptido luego se inserta en la membrana plasmática de la célula. El péptido se encuentra unido a la porción extracelular de la molécula de MHC-I. Por lo tanto la

MC H-I

función de las moléculas MHC-I es la de presentar fragmentos de proteínas intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8), quienes secretan sustancias citotóxicas que llevan a la lisis del patógeno. MHC II: normalmente se encuentra en células presentadoras de antígenos, tales como las células dendríticas, fagocitos mononucleares, algunas células endoteliales, células epiteliales del timo, y linfocitos B.

MCH -II

Los antígenos presentados por el MHC-II derivan de proteínas extracelulares (no son citosólicas como en el caso del MHC-I), por este motivo la vía de presentación de antígenos dependiente de MHC-II se denomina endocítica o exógena. La carga de las moléculas MHC-II se produce por fagocitosis, las proteínas extracelulares son endocitadas , digeridas en los lisosomas, y los fragmentos epitópicos resultantes del péptido son finalmente cargados en las moléculas MHC-II, estas lo presentan a los LTh CD4, quienes libran citoquinas con el fin de modular la respuesta inmune, activarán más fagocitos.

Breve repaso “Clasificación LT” Los LT CD8+ efectores se llaman LT citotóxicos (LTc). Estos linfocitos viajan a través del cuerpo y matan células que presentan el complejo MHC-I-péptido que estas células reconocen. Los LT CD8+ pueden ser específicos para un antígeno viral y matar la célula infectada por el virus que presente éste antígeno. Estos Linfocitos secretan moléculas para matar la célula infectada: granzimas y perforinas. T también matan células, como células tumorales que presentan péptidos de proteínas mutantes. (Aquellas células tumorales que por mecanismo de protección no expresen MCH-I, serán reconocidas y lisadas por las NK. Los LTCD4+ efectores se llaman también LT helper o ayudadores. Estos LTh ayudan otras células del sistema immune en la ejecución de sus funciones. Estos linfocitos reciben presentación antigénica de MCH-II y necesitan una coestimulación por medio del complejo CD40-CD40L. Cada subtipos de LTCD4+ tienen funciones específicas. Los LTh1 activan macrófagos para aumentar su habilidad de matar microbios intracelulares. Esto lo hacen liberando INF-γ a los macrófagos quienes habían secretado IL-12. Los LTh2 activan a los eosinófilos que matan parásitos y activan macrófagos para promover la reparación tisular y fibrosis. Los LTh foliculares (LTf) liberan IL-4 para activar a los LB, quienes generan respuestas efectivas de anticuerpos contra el antígeno. Los LTh17 promueven respuestas inflamatorias, incluyendo reclutamiento de Neutrófilos, para matar microbios y estimulan células epiteliales a que expresen moléculas antimicrobianas en tejidos de barrera. Un subtipo adicional de LTCD4+ llamados LT reguladores (LT-reg), previene la activación auto-reactiva de los LT.

Conclusiones LT   

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Los LT son células de memoria, que reconocen fragmentos de proteínas (péptidos) presentados por las CPA. Se originan en la médula. En el timo adquieren CD3+/TCR y se diferencian en CD4+ (T helper) y CD8+ (T citotóxicos). Se activan por la presentación antigénica y necesitan 2 señales. (Señal 1: se caracteriza por la unión del complejo MHC-péptido con el TCR. Señal 2: Co-estimulación, causada por la unión de proteínas B7 en la CD con CD28 en el LT. Sin co-estimulación, el LT virgen no se activa) En la periferia se diferencian en Th1, Th2, Th17, Th9… Producen diferentes citoquinas que activan macrófagos, NK, otros LT y LB. Los LTh1 participan en inmunidad celular y lo LTh2 estimulan la activación de la inmunidad humoral. Estos LT de memoria pueden ser reactivados mucho más rápido en futuras exposiciones al mismo patógeno.

LINFOCITOS B Reconocen péptidos(epítopes) y se diferencian en plasmocitos que producen anticuerpos. Los Acs son proteínas especializadas que pueden unirse a diferentes antígenos y reconocen muchos tipos de moléculas y ayudan a eliminar los patógenos, de diferentes maneras.

Ellos se sintetizan en el bazo fetal, y en la médula ósea del adulto (la 'B' proviene del latín bursa fabricii, el órgano en el cual se desarrolla este tipo de linfocitos en las aves). Durante su desarrollo, los linfocitos T y B adquieren receptores específicos de antígenos; el de los linfocitos B se conoce como receptor de los linfocitos B (BCR). Los linfocitos B son fundamentales para ejecutar la Inmunidad humoral y adaptativa, por lo que defectos en su funcionamiento suele resultar en inmunodeficiencias o enfermedades autoinmunes. La activación de los linfocitos B es una combinación de su proliferación y diferenciación terminal en células plasmáticas. El reconocimiento de los linfocitos B no es el único elemento necesario para su activación. Aquellos que aún no han sido expuestos al antígeno, pueden ser activados de manera dependiente o independiente de los linfocitos T.

Repaso Anticuerpos Todos los anticuerpos tiene los mismos componentes estructurales básicos El sitio de reconocimiento del antígeno es altamente variable entre los diferentes clones de LB y se une al Ag. La región constante del Ac es diferente en cada uno de los diferentes isotipos: IgM, IgA, IgG, IgD, IgE. La región Fc del anticuerpo está compuesta por parte de la región constante de cada cadena pesasa de la Ig en una unidad dimérica. Se une a los receptores de la Fc que se encuentran en células inmunes y a las moléculas de complemento.

Hay 5 tipos mayores de regiones constantes de cadenas pesadas las cuales determinan el isotipo del anticuerpo. Los Acs poseen diferentes funciones que varían de acuerdo al isotipo.

Activación dependiente de los linfocitos T:

Cuando un linfocito B fagocita un patógeno, adhiere parte de las proteínas del organismo a la proteína del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II. Este complejo es transportado a la superficie de la membrana celular, donde puede llegar a ser reconocido por los linfocitos T, los cuales son compatibles con estructuras similares sobre la membrana de los linfocitos B. Si las estructuras sobre los linfocitos B y T son compatibles, el linfocito T activará al linfocito B, el cual producirá anticuerpos en contra de los segmentos que el patógeno lleva sobre su superficie. La mayoría de los antígenos son T-dependientes, es decir, requieren cooperadores para la producción máxima de anticuerpos. Con un antígeno T-dependiente, la primera señal proviene del entrecruzamiento del antígeno y el receptor del linfocito B (BCR), y la segunda señal viene de una coestimulación que provee un linfocito T. Los antígenos Tdependientes contienen proteínas sobre las MHC-II de los linfocitos B que son presentadas a linfocitos T llamados T H2. Cuando un linfocito B procesa y presenta el mismo antígeno a la célula T H, ésta secreta citocinas que activan al linfocito B. Estas citocinas producen la proliferación y diferenciación en células plasmáticas. El cambio al isotipo IgG, IgA, e IgE y la generación de células de memoria ocurren en respuesta a antígenos T-dependientes (esto lo veremos más adelante).

Activación independiente de los linfocitos T: Muchos antígenos son T-independientes, es decir, puede emitir ambas señales a los linfocitos B. Los ratones sin timo (ratones atímicos que no producen linfocitos T), pueden responder en contra de antígenos, llamados Tindependientes. Muchas de las bacterias tienen epítopes repetitivos de carbohidratos que estimulan a los linfocitos B, por medio de los llamados receptores reconocedores de patrones (PRR), para que respondan sintetizando IgM en ausencia de cooperación de un linfocito T. Hay dos tipos de activación T-independientes:  Tipo 1, o activación policlonal independiente de los linfocitos T  Tipo 2, en la que los macrófagos presentan antígenos a los linfocitos B Maduración de los Linfocitos B Los centros germinales son sitios en los cuales los LB que se dividen realizan maduración de afinidad y cambio de isotipo. Maduración de afinidad: BCR son mutados en el centro germinal ( hipermutación somática) y los LB con la mayor afinidad son seleccionados para convertirse en LB de memoria y Células Plasmáticas de larga duración. Cambio de Isotipo: La cadena pesada del BCR es cambiada. Así, pueden ser producidos diferentes tipos de Acs, creando una respuesta inmune más robusta.

Unión el BCR con el Antígeno • El reconocimiento se inicia por la unión del Ag a una molécula de Ig membrana (IgM o IgD) especifica, que es el receptor de los Linfocitos

de B.

•Membrana Los receptores para el Ag son moléculas de IgM e IgD, pero no pueden enviar señales al interior de la célula, es por esto que junto a ellas se encuentran otro tipo de Ig llamadas Igα e Igβ. Este complejo se denomina “Complejo receptor del Linfocito B”.

Esta imagen nos muestra un linfocito B, donde a grandes rasgos ocurre una cascada de fosforilación, activación de factores de transcripción lo que induce a la expresión de nuevos genes. En la membrana se une el Ag de manera cruzada el cual necesita dos moléculas de IgM denominada cross linking, por medio de la subunidad intracelular de las IgM se fosforilan proteínas, esto activa una serie de eventos de fosforilación de tirosinas, estimulando una serie de actividad bioquímica, se activan enzimas que llevan a la transquipción de factores nucleares, para que allí se comande la producción de los Ac. -

La carencia de C3 impide la producción de lgG. La unión del C3d al receptor CD21 de LB incrementa hasta en 1000 veces la respuesta de producción de Acs.

Fases de la respuesta inmune humoral 1-Activación: - Las células que se encuentran en GO del ciclo celular, pasan a G1. - Supervivencia de las células por expresión de genes antiapoptóticos. - Expresión de las moléculas de clase Il del "Complejo principal de histocompatibilidad" (MHCII) y coestimuladores, para activar a los LTh. - Aumento de receptores para citoquinas. 2-Proliferación: “Expansión clonal”. Este es un aumento del número de células por mitosis, luego cada una tendrá un destino distinto. 3-Diferenciación: El linfocito B empieza a expresar IgM (pentamérica) que es la primera que se produce, es inespecífica y dura poco; después esta debe cambiar su isotipo con ayuda de la IL4 para producir otro isotipo de Ig por ejemplo la G, esta nueva Ig tendrá más afinidad y es considerada de memoria.

Conclusiones LB •Los Linfocitos B son células que participan principalmente en la inmunidad humoral. •Pasan por un estadio de maduración en la medula ósea, controlado por factores de crecimiento y proliferación, donde sufren un reordenamiento de sus genes y la expresión de diferentes moléculas en su membrana los que son utilizados para distinguir sus estadios. •Estas células en presencia de un Ag protéico necesitan la ayuda de los Linfocitos CD4 + (LTh) para su activación. Una vez activados se produce una expansión clonal y luego se diferencian a células de memoria o a células productoras de Ac. •También pueden ser activados directamente por Ag polisacáridos, glucopeptídicos, ácidos nucléicos; en este caso los Ac producidos serán de menor afinidad y las células de memoria no sobreviven mucho tiempo.

Corto Resumen...