Linfocitos B y T PDF

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EXAMEN MEDIO TERMINO INMUNOLOGIA CAPITULO ANTICUERPOS Y ANTIGENOS Anticuerpos: circulantes que se producen en los vertebrados en respuesta a la a estructuras conocidas como Son diversos y Mediadores de la inmunidad Humoral (contra toda clase de microbios) o Sintetizados por las de los linfocitos B R...

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EXAMEN MEDIO TERMINO INMUNOLOGIA 2.

CAPITULO 5.- ANTICUERPOS Y ANTIGENOS Anticuerpos: Proteínas circulantes que se producen en los vertebrados en respuesta a la exposición a estructuras extrañas conocidas como antígenos. - Son increíblemente diversos y específicos - Mediadores de la inmunidad Humoral (contra toda clase de microbios) o Sintetizados por las células de los linfocitos B - Reconocen el espectro mas amplio de estructuras antigénicas. - Mayor capacidad para discriminar entre diferentes antígenos y se unen con mayor fuerza. Enfermedad asociada: Difteria Antígenos: sustancias que generan o son reconocidas por anticuerpos.

Receptores para el linfocito T (TCR) Composición: Compuesto de tres CRD en el dominio Va tres CDR en el domino VB Se puede unir: Complejos péptido - MHC Solo 2 o 3 aa de un péptido unido a una molécula de MHC Unión lenta, desprendimiento lento

Moléculas que se utilizan para que el sistema inmunitario adaptativo se una a los antígenos: 1. 2. 3.

Anticuerpos = Inmunoglobulinas MHC (moléculas de histocompatibilidad) Receptores del linfocito T

Para la eliminación del antígeno se requiere: 1.

Interacción del anticuerpo con otros componentes del sistema inmunitario o células como fagocitos o eosinófilos.

Funciones efectoras del anticuerpo: 1. 2. 3. 4. 5.

Neutralización de microbios o productos microbianos tóxicos Activación del sistema de complemento Opsonización de microrganismos patógenos para potenciar opsonización Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Activación del mastocito mediada por anticuerpos (parásitos)

No llevan a cabo ningún proceso de exclusión alélica 3. Moléculas de MHC Es un grupo de genes altamente polimórficos Composición: Hendidura ligadora del péptido MHC CLASE 1: Compuestos de dominios alfa 1 y alfa 2 MHC CLASE 2: alfa 1 y beta 1 Se une a: péptidos Unión lenta, desprendimiento muy lento

Molécula que se unen al antígeno 1.

Inmunoglobulinas (Ig) Composición: Compuesto de tres CDR en el dominio Vh y de tres CDR en el dominio VL Se puede unir a: macromoléculas (proteínas, lípidos, polisacáridos) y sustancias químicas pequeñas Unión rápida, desprendimiento variable

Clase 1

Clase 2

Inmunoglobulinas se refiere a porción que confiere inmunidad de la fracción de globulinas gama. Tienen una estructura nuclear simétrica común de dos o mas dominios de Ig plegados de forma independiente de unos 110 aa, que contiene secuencias conservadas y enlaces disulfuro intracatenarias. La mayoría de las funciones efectoras de los anticuerpos están mediadas por las regiones C de las cadenas pesadas.

Proteínas de la superfamilia de la Ig En el sistema inmunitario: IgG: Inmunoglobulina G TCR: Receptor de linfocitos T MHC clase I CD4 y CD28: Correceptor de los linfocitos T ICAM-1: molécula de adhesión: Características estructurales de las regiones constantes del anticuerpo: Las moléculas del anticuerpo pueden dividirse en distintas clases y subclases en función de diferencias en las estructuras de las regiones C de su cadena pesada, mediadas por receptores para el Fc como fagocitos, Nk y mastocitos y proteínas plasmáticas (proteínas del complejo) Isotipos: Clases de moléculas de anticuerpo. - IgA, IgD, IgE, IgG, IgM (único pentámero, los demás monómeros) - IgG1,2,3,4 Ig IgA

Funciones Inmunidad de mucosas Presente en secreciones corporales, saliva, lagrimas Semivida: 3 días IgD Receptor para el antígeno del linfocito B virgen Presente en la membrana de los L.B de la que se desconoce su función IgE Defensa contra parásitos y procesos alergicos Hipersensibilidad inmediata Inducida por alérgenos y parásitos Semivida: 2 días IgG Opsonización, activación del complemento Citotoxicidad células dependientes de anticuerpos Inmunidad neonatal Inhibición por retroalimentación del L.B Inmunoglobulina más abundante en el cuerpo, que cruza la barrera placentaria y activa el complemento. Semivida: 21- 18 dias Ig respuesta secundaria IgM Receptor para el antígeno de linfocitos B Virgen Activación del complemento Ig característica de una respuesta primaria Semivida: 4 d FUNCIONES: 1. Neutralizar 2. Opsonizacion 3. Activación del complemento 4. Activar células NK Anticuerpos monoclonales: (Tumores) Anticuerpos de una sola especificidad Secreta células fusionadas que crecen llamados hibridomas; y cada uno de estos produce solo una Ig y el producto de estos son los anticuerpos monoclonales.

- Especifico frente a un solo epítopo del antígeno. Síntesis, ensamblaje y expresión Síntesis: Ribosomas unidas a la membrana del retículo endoplasmático rugoso. Ensamblaje y plegamiento: regulado por proteínas del RE llamadas chaperonas. Las cadenas pesadas y ligeras se estabilizan mediante enlaces di sulfúricos en el RE. Tras este las chaperonas se transportan se aparato de Golgi y terminan en la membrana plasmática y luego en el exterior de la célula. Cambios de las estructuras del anticuerpo durante respuesta humorales: Anticuerpo y maduración de la afinidad, da origen a mutaciones somáticas en su región variable. Cambio de forma de la membrana a secretada da origen a un cambio de función del receptor del Linfocito B a función efectora. Cambio de isotipo del anticuerpo da origen de una Ig a otra diferente (Switch isotipico) Características de los antígenos: Un antígeno es: cualquier sustancia que pueda unirse “específicamente” a una molécula de anticuerpo o receptor de linfocito T. - Pueden reconocer casi cualquier tipo de molécula biológica. - Solo algunos antígenos son capaces de activar a los linfocitos - Inmunógenos: Moléculas que estimulan las respuestas inmunitarias. Especificidad

Diversidad

Maduración de la afinidad

Muy específicos de los antígenos y distinguir entre pequeñas diferencias en la estructura química. Capaz de producir una enorme cantidad de anticuerpos con estructuras diferentes. Capacidad específica para unirse a una gran cantidad de anticuerpos. Debido a una recombinación aleatoria de secuencias de ADN. (Regiones V) Capacidad de neutralizar toxinas y microbios infecciones depende de la unión fuerte de los anticuerpos. Avidez y afinidad alta*

CAPITULO 6: MOLECULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y PRESENTACION DEL ANTIGENO A LOS LINFOCITOS T Las principales funciones de los linfocitos T son:  Erradicar las infecciones producidas por los microbios intracelulares y activar otras células (macrófagos y linfocitos B) Para ejercer estas funciones necesitan superar varios desafíos:  Hay pocos linfocitos T vírgenes específicos (para regular usan las APC: células presentadoras de antígenos) Células presentadoras de antígenos son: 1. Células dendríticas: Se unen a células de linfocito T virgen y dan como respuesta linfocitos T EFECTORES. Respuesta: Expansión clonal y diferenciación en Linfocitos T efectores  Requieren interacción entre linfocitos T y macrófagos, dendríticas, linfocitos B y cualquiera célula del anfitrión infectada. 2. Macrófagos: Este se une al Linfocito T efector y da como respuesta microbio muerto. Respuesta: Activación del linfocito T efector: activación de macrófagos (Inmunidad celular) 3. Linfocito B: unido a linfocito T efector da origen a producción de anticuerpos (Inmunidad humoral) Para esto tienen al Complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y este tiene la tarea de: presentar los antígenos asociados a la célula del anfitrión a los linfocitos T (CD4 cooperadores) y linfocitos CD8 (citotóxicos) y estas se expresan en la superficie. 1. CD4: Linfocito T cooperador- MHC clase 2 2. CD8: Linfocitos T citotóxico – M Propiedades y funciones de la célula presentadora de antígenos: Los linfocitos T no son presentadoras de antígenos* Propiedad de los antígenos reconocidos por los linfocitos T Linfocitos T reconocen solo péptidos cortos Respuesta inmunitaria: mediada por antígenos proteínicos extraños Receptor: TCR Linfocitos B: reconocen péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, glúcidos, lípidos, etc. Respuesta inmunitaria: humoral induce a las proteínas y antígenos no proteínicos. RECEPTOR: BCR EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIBAD (MHC) Enfermedad asociada: síndrome del linfocito desnudo MHC Humano (HLA) – Localizado Cromosoma 6 HLA: antígenos leucocitos humanos  Conjunto de genes encontrados en mamíferos

 Para discriminar lo propio de lo NO propio (Rechazo de trasplantes)  Participa en la respuesta humoral y en la inmunidad mediada por células.  Respuesta humoral  Cada molécula de MHC tiene un solo sitio de union  Solo puede unirse a un antígeno a la vez  No hay mecanismos de recombinación para generar diversidad, se genera en línea terminal.  Citocina que incrementa la expresión del MHC: IFN- GAMMA (IFM-y aumenta la transcripción de genes) Interferones son citocinas producidas al principio de la respuesta inmunitaria innata a muchos virus.  Contiene genes de respuesta inmunitaria (Ir) Ir: genes que codifican las moléculas del MHC Actúa como molécula presentadora de antígenos. GENES DEL MHC Contiene genes polimórficos: debido a diferentes secuencias de ADN y no se inducen por recombinación génica. Solo le interesa el sitio 2 y 9 entre la cadena (dentro no) Tipo

Clase II

Co-estimuladoras

Función

C. dendríticas

IFN-y Constitutiva

TLR IFN-y CD40 – CD40L

Macrófagos

IFN-y Baja o negativa Constitutiva IL-4

TLR IFN-y CD40 – CD40L Linfocitos T CD40- CD40L

IFN- y

BAJA, puede ser inducible

Inicio de respuesta de L.T frente antígenos proteínicos Fase efectora (lisis) Respuesta humoral Presentación a los CD4 Zona de exposición del antígeno

Linfocitos B

Células endoteliales vasculares

 CD4 se acomoda entre B2 y A2  Compuesta por 2 cadenas polipetidicas  Mayor parte del poliformismo esta en B2  30 aa

3. Clase 3: NO SON PROTEINAS de membrana y no están relacionadas estructuralmente con 1 Y a. C4a, C4b, Factor B, TNF- Alpha, beta HSP (proteínas de choque térmico)

Haplotipo: grupo de alelos del MHC presente en cada cromosoma. Se hereda en bloques, conjunto de genes cercanos. HLA-DP1-DQ2-DR7-B44-Cw7-A1 Se expresan de forma codominante en cada individuo. CODOMINANTE: Significa que el individuo expresa todos los alelos del MHC heredados de ambos padres Finalidad: Elevar al máximo el número de moléculas de MHC disponibles para unirse a péptidos y presentarlos a los linfocitos T 1.

Clase 1: son glicoproteínas expresadas en todas las células nucleadas (excepto eritrocitos) LINFOCITOS CITOTOXICOS INTRACELULARES a. Genes HLA -A b. GENES HLA – B c. GENES HLA – C Péptidos del citosol activa célula Tc  Cadenas alfa y microglobulina B2 (no codificada)  El péptido se pega: Dominio A1 y A2  CD8 se une a A3  Compuestas por 1 cadena polopetidica codificada y otra no codificada  10aa 2.

Clase 2: glicoproteínas presentes en macrófagos, células B y DC. LINFOCITOS COOPERADORES EXTRACELULARES Aumenta la señalización de los receptores tipo toll a. HLA – DP b. HLA – DQ c. HLA – DR Péptidos de vesículas activa célula Th  Cadenas Alfa y Beta  El péptido se pega entre: Dominio A1 y B1

PROPIEDADES GENERALES DE LAS MOLECULAS DE MHC Cada molécula de MHC consta de una hendidura extracelular de union al péptido, seguida de dominios de tipo Ig Y DOMINIOS transmembranales y citiplasmaticos.

MHC No clásicas

VIA DE LA CLASE I DEL MHC: Presentación de proteínas citosólicas: “En todas las células” 1.

El virus u otros microbios intracelulares entra al citoplasma Se inyectan a través de mecanismos secretores bacterianos y otros son fagocitados y transportados desde las vesículas al citosol

2.

Digestión de proteínas en las proteasomas Mecanismo para la generación de péptidos a partidos de antígenos proteínicos citosólicos y nucleares.  Proteólisis realizada por proteasomas Proteína participante: Ubiculitinada (UB)

Funciones:  Regulación y desarrollo de la respuesta inmune  Selección y maduración de L.T y B  Procesamiento y presentación antigénica Importancia:  Relacionadas con el rechazo a trasplantes de tejidos y órganos.  Resistencia o susceptibilidad a enfermedades infecciosas  Predisposición autoinmunidad  Pruebas legales de paternidad  Tolerancia feto materna HLA asociadas a enfermedad Diabetes Mellitus HLA- DQ8 HLA -DQ2 Artritis reumatoide HLA-DR4 HLA-DR1 Uveítis HLA -B27 Espondilitis Tiroiditis HLA-B35 Enfermedades musculares HLA-B8 Abortos espontáneos Defectos HLA-G PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS PROTEINICOS Las vías de procesamiento del antígeno convierten los antígenos proteínicos en el citosol (extracelular) en péptidos y lo cargan en el MHC y lo presentan al linfocito T Clase 1: Antígenos proteicos presentes en el citosol (intracelular) generan péptidos que reconocen Linfocitos T CD8  Péptidos degradados en las proteasomas Proteasomas: Gran complejo enzimático multiproteinicos con un abanico amplio de actividad proteolítica que se encuentra en el citoplasma Función: Degrada proteínas dañadas o mal plegadas  antígenos citosólicos Clase 2: Antígenos interiorizados en las vesículas de la APC desde el ambiente extracelular suelen generar péptidos que se y reconocen linfocitos T CD4  Péptidos degradados en los endolisomas  Antígenos vesiculares

3.

Transporte de péptidos desde el citosol al RE Los péptidos generados en el proteasoma pasan el RE por acción de un transportador donde se encontrara con MHC clase 1 para unirse al péptido. Proteína: TAP (transportador asociado al procesamiento del antígeno) Función: Llevar los péptidos al RE  Asociada a proteína TAPASINA Función: transportar a TAP al complejo con la moléculas de MHC que esperan llegadas de péptidos.

4.

Ensamblaje de los complejos peptido Clase I del MHC al RE Los péptidos trasladados al RE se unen a moléculas de clase 1, al TAP y a la Tapasina. Proteínas: “chaperonas”: Complejo mayor de carga: Calnexina, calreticulina Tapasina Estos hacen que el péptido se una al MHC (cuando se une pierde afinidad por la TAPASINA) Esto hace que el péptido sea capaz de salir del RE

5.

Una vez que salen del RE pasan al Aparato de Golgi El aparato de Golgi secreta vesículas exociticas Se expresan en la superficie celular Una vez expresadas pueden ser reconocidas por Linfocitos T CD8

6. 7.

VIA DE LA CLASE II DEL MHC PARA PROCESAMIENTO Y PRESENTACION PROTEINAS “VESICULARES” Fig 6-17

EL DE

1. Generación de proteínas vesiculares La mayoría de los péptidos asociados a la clase II derivan de antígenos proteínicos que se capturan en el ambiente extracelular y se interiorizan en los endosomas gracias a APC especializadas. Las células presentadoras de antigeno (APC) usan receptores para unirse a microbios e interiorizarlos (endocitosis) de manera efectiva.  Se canalizan en vesículas intracelulares “endosomas” Los endosomas se comunican con los lisosomas (vesículas mas densas rodeadas de membrana que contiene enzimas) 2.

Digestión proteolítica de proteínas en las vesículas La proteínas son degradas en péptidos capaces de unirse a la Hendidura de union al péptido de Clase II  Debido a las proteasas que tienen PH acido (captesinas)

3.

Biosíntesis y transporte de moléculas de la clase II de MHC a los endosomas Las moléculas se sintetizas en el RE y se transportan a los endosomas con una proteína llamada cadena invariante, esta ocupada la hendidura de union al péptido de las Moléculas de clase II. Chaperonas: Calnexina La cadena invariante se pega al HLA – MB (taba el sitio de union) y al CLIP (los 3 van juntos)

La cadena invariante: bloquea acceso a la hendidura de union, esta debe eliminarse (escisión) para que se unan los péptidos a la molécula de clase II. Cuando se rompe la cadena deja un fragmento llamado CLIP*, el cual no deja pegarse péptidos, la eliminación de CLIP se hace mediante la molécula HLA- DM 4. Expresión de complejos péptido clase II del HMC en la superficie celular. Una vez que los péptidos están unidos al MHC clase II se llevan a la superficie de la APC donde son reconocidas por linfocitos T – CD4.

PRESENTACION DE ANTIGENOS NO PROTEINICOS A SUBGRUPOS DE LINFOCITOS T Pequeñas población de células T que pueden reconocer antígenos que no son proteínas sin la presentación de la clase I o II. Es la excepción a la regla que los linfocitos T pueden ver solo péptidos* Población definidas: NK y linfocitos T gama – delta. NK: reconocen lípidos y glucolípidos mostrados por la molécula “no clásica” – CD1 CD1: captan lípidos celulares los llevan a la superficie celular. Son captados por endocitosis en los endosomas o lisosomas. Linfocitos T gama delta son una pequeña población de linfocitos T que expresan proteínas receptoras para el antígeno y son similares, pero no idénticas a las CD4 y CD8. Reconocen lípidos y algunas proteínas.

CAPITULO 7 – RECEPTORES INMUNITARIOS Y TRANSDUCCION DE SEÑALES Inicio de la señal para el receptor de Linfocitos T La union del TCR (expuesto en la primera página) al liando MHC agrupa los correceptores junto con el receptor para el antígeno y fosforila las tirosinas de las ITAM Miembros de la familia de receptores inmunitarios:

CTLA- 4 también es llamada CD152* FORMACIÓN SINAPSIS INMUNOLOGICA Cuando el complejo TCR reconoce los péptidos asociados al MHC en una APC, se movilizan varias proteínas de superficie y moléculas intracelulares transmisoras de señales hasta la zona del contacto entre: LINFOCITO T Y APC (CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO) Las moléculas de los linfocitos T que se movilizan rápidamente por el centro de sinapsis son: 1. Complejo TCR: TCR, CD3 y cadena

Estos receptores activan células inmunitarias y suelen tener cadenas de polipéptidos separadas para el reconocimiento y cadenas asociadas a ITAM. ITAM: Tienen estructuras tirosinicas de activación de los receptores BCR: Receptores de linfocitos B TCR: Receptores de linfocitos T FceRI: Receptor de afinidad alta para la IgE FcyRIIB: Receptor inhibidor de los linfocitos B Y CELULAS MIELOCITICAS. PAREJAS DE LIGANDO- RECEPTOR IMPLICADOS EN LA ACTIVACION DE LINFOCITOS T

Linfocitos T: receptores APC: ligandos

Progenitor

Linfoide

común:

Linfocito

T,

2.

Correceptores CD4 O CD8 (Linfocitos T) a. CD21: Linfocitos B 3. Receptores para co-estimuladoras: CD28 4. Enzimas PCK-0 La distancia entre T y APC es 15 nm Integrinas: estabilizan la región periférica y funciona como estabilizar de la union T y APC.  La sinapsis forma una contacto estable entre linfocito T especifico frente a un anticuerpo y una PAC y se convierte en un lugar de ensamblaje de la maquinaria transductora de señales del Linfocito T lo que facilita la producción prolongada y eficaz de señales en el linfocito T.  La sinapsis puede asegurar el reparto especifico de contenido del granulo secretor y de las citocinas  Esta sinapsis da un lugar importante para el recambio de moléculas transmisoras de señales por monoubicuitinacion y transporte de endosomas tardíos o lisosomas. CAPITULO 8: DESARROLLO DEL LINFOCITO Y REORDENAMIENTO DEL GEN DEL RECEPTOR PARA EL ANTIGENO La diversidad se genera duran el desarrollo de los linfocitos B y T maduros a partir de células precursoras que no expresan receptores para el antígeno y no pueden reconocer y responder a los antígenos.

precursores del ILC y da origen a: ILC y PRO- T PRO T: Alfa beta T y a Gama Delta T

Desarrollo del linfocito = Maduración del linfocito (Abbas) La maduración empieza con señales procedentes de receptores de la superficie celular. Funciones:  Promueven proliferación de los progenitores  Inician el reordenamiento de los genes dl receptor específico para el antígeno. GENERALIDADES DEL DESARROLLO DEL LINFOCITO Estos son en linfocito B y T por igual 1. Compromiso de células progenitoras 2. Proliferación de células progenitoras inmaduras (p...