Desarrollo y maduración de los linfocitos T PDF

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Desarrollo y maduración de linfocitos T, primer parcial...

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Desarrollo y maduración de los linfocitos T.

Los linfocitos T son células muy importantes, son quizás las células más importantes en la respuesta inmunológica y entre esas células t las más importantes de todas son las diferentes sub poblaciones de linfocitos T ayudadores, sin los linfocitos T ayudadores la respuesta inmunológica que se produce va a estar solamente dependiente de la inmunidad innata y de los linfocitos B, Pero como vimos cuando hablen d ellos linfocitos B estos también requieren de los linfocitos T para poder tener cambio de clases, para poder tener la conjunción e células plasmáticas de larga vida y para poder hacer el fenómeno de maduración de afinidad, y porque es importante el fenómeno de maduración de la afinidad?, porque se va a mejorar la afinidad de la molécula del anticuerpo por el antígeno, y ese mejoramiento va a ser supremamente importante en el proceso de eliminación el antígeno, entonces si no está el linfocito t por el lado del linfocito B se va a producir toda esa mano de efectos que ya di incluso en algunos casos se puede producir también defectos en la producción de diferentes clases de anticuerpos, solamente ese linfocito B va a tener la posibilidad de producir IgM porque como lo vimos para poder discernir la desaminase inducida por activación se requiere que el linfocito B folicular sea estimulado por el linfocito T y si estamos hablando ya de la respuesta inmune frente a microorganismos intracelulares, en ese aspecto es también supremamente importante la activación del linfocito T. Ej: si una persona tiene una tuberculosis por ejemplo y esa tuberculosis es recalcitrante, es una tuberculosis recidivante es posible que vaya a tener efectos por la inmunidad adquirida por linfocitos T, por eso un paciente con SIDA presenta tuberculosis, porque esos linfocitos T no están funcionando o tienen muy baja concentración, por eso esos pacientes que tienen sida también tienen otras enfermedades por microorganismos intracelulares como por ejemplo la leishmaniosis, en Europa en España en pacientes con sida lo que más frecuentemente se reporta es la leinsmaniasis en esos pacientes con sida, todos esos factores demuestran que los linfocitos T son muy importantes, son las únicas células que son capaces de orquestar la respuesta inmune para que esta sea adecuada y regulada En el desarrollo de los linfocitos T pasa lo mismo que en el desarrollo de los linfocitos B, lo primero es que tenemos una célula pluripotencial en medula osea, y esta va a convertirse por medio de distintos factores de maduración dentro de los cuales está la IL-7, linfopoyetina estromal tímica mas otros factores adicionales se va a convertir en un progenitor linfoide común, ese progenitor linfoide común por la acción de diferentes factores de transcripción como es el caso del factor temprano de las células B (EBF), factor de elongación E2A y PAX-5 se va a convertir a un progenitor linfoide temprano mientras cuando está presente el NOTCH-1 y el GATA-3 y además también la IL-7 este progenitor

linfoide común se va a convertir en progenitor tímico temprana y ese progenitor tímico temprano entonces va a migrar al timo y en el timo va a generar los diferentes linajes de linfocitos T, pero también tiene la posibilidad de generar otro tipo de linfocitos que se denominan los linfocitos de la inmunidad innata y las células NK Este progenitor tímico temprano puede dar lugar a diferentes linajes de células T que más tarde vamos a ver, también va a dar lugar a células linfoides de la inmunidad innata y también se sabe que puede dar lugar a las células NK, dentro de ese proceso de maduración van a generar 1) El receptor del antígeno del linfocito T, que es una molécula heterodimerica que está formada por dos cadenas, alfa y beta que es el TCR que más frecuentemente de manifiesta en todas las células T y a ese TCR que genera las cadenas alfa y beta se le llama TCR-2 2) También e puede generar otro tipo de TCR formado por las cadenas gamma y delta, donde entonces son dos cadenas a las cuales se les denomina TCR 1 este TCR es un complejo molecular que además de eso se asocia con las cadenas CD-3 y con las cadenas Z Entonces dentro del proceso de maduración la célula va a pasar por diferentes estadios que se caracteriza por los productos que se generan dentro del desarrollo de ese receptor del antígeno del linfocito T, entonces inicialmente la célula T entra, a través de la unión cortico medular, y al entrar por la unión cortico medular esas células comienzan a poblar el timo, arrancando desde la corteza, es decir, pasan por la región sub capsular y a partir hay comienzan entonces a poblar la corteza del timo, en la corteza del timo, ese progenitor tímico temprano va a empezar a generar primero, una expansión clonal de esas células es decir va a haber una multiplicación de esas células, va a haber una proliferación, y esas células debido a la expresión del NOTCH-1 y de GATA-3 empiezan a sintetizar factores de transcripción que van a dar lugar a dos enzimas, que son la RAG-1 Y la RAG-2, son dos enzimas que solamente se expresan en los LINFOCITOS T como el los LINFOCITOS B, de esas dos moléculas RAG-1 y RAG-2, la más activa enzimáticamente es la RAG-1. La RAG-1 va a empezar a hacer cortes en el ADN, en los cromosomas donde están localizados los genes que codifican para la cadena beta β de TCR o para la cadena gamma γ del TCR, y por qué hace esos cortes? Para generar ya sea la cadena β o la γ, inicialmente la célula T comienza a recombinar la cadena γ , más o menos entre el día 3 a 4 que ha entrado esas células al timo comienza a recombinar la cadena γ, si esa recombinación de la cadena γ es exitosa entonces la célula sigue en el proceso de maduración, pero si esa recombinación de la cadena γ no es exitosa, empieza a recombinar la cadena beta y en ese proceso de recombinación de la cadena β o de la gama genera un ARNm que codifica para la cadena β o γ, no para las dos, y por qué no para las dos? Porque en ese proceso ocurre un fenómeno que se conoce con el nombre de exclusión alélica, y esa exclusión alélica

lleva a que la célula solamente tenga la posibilidad de expresar un ARNm, un ARNm en el cual se ha producido la recombinación de los genes de la cadena γ o β. De modo que ahí esa célula va teniendo cierto grado de especificidad o de selección, la presencia de ese ARNm permite decir que esa célula a pasado de ser un progenitor tímico temprano a ser una célula pro-T, esa célula pro-T se caracteriza también porque expresa receptores de membrana como es el caso de C-KIT, CD-44, Y CD-25, ese CD-25 es una nueva adquisición que ha hecho esa nueva célula pro-T, que permite diferenciarlo del progenitor tímico temprano. El progenitor tímico temprano se genera a nivel de la medula osea, para poder que ese progenitor tímico temprano migre hacia el timo requiere que ese progenitor tímico temprano exprese un receptor para quimioquinas que es el CCR-9, de modo que se requiere adicionalmente que el timo produzca la quimioquina que atraigan a esas células hacia el timo, que es la CCL-25, entonces gracias a estas dos moléculas esa célula se va para el timo y eso ocurre predominantemente durante la vida fetal, aunque también en la vida posnatal, durante los primeros 10 años de vida , también puede estar ocurriendo, y en la vida fetal eso empieza aproximadamente en la semana 8 o 9 de gestación, a partir de ahí empiezan a generarse células a nivel del timo. Entonces la célula adquiere ese ARNm que codifica para la cadena β o γ, para poder que pase al siguiente estadio entonces se requiere que ese ARNm se convierta en un péptido o una proteína, osea se produzca la secuencia proteica o peptídica de la cadena β o γ y esa secuencia se tiene que unir a otra molécula que se le conoce como la molécula pre-T, es una molécula que es semejante a la de la cadena alfa pero que se diferencia porque la secuencia de aminoácidos de esa cadena pre-T es constante, no varía para los diferentes tipos de célula, entonces esas dos moléculas se unen y se expresan en la membrana celular. Esa expresión de esas dos cadenas en la membrana celular hace que la célula se convierta en una célula pre-T, que se le conoce también con el nombre de célula pre-T grande, esta célula pre-T grande se caracteriza porque al expresar estas dos moléculas en su membrana recibe unas señales de proliferación, y entonces la célula pre-T grande empieza a multiplicarse, pero además de eso recibe otra señal adicional en la cual se vuelven a activar las RAG, la RAG-1, y la RAG-2, y también se va a activar a la TDT (dinucleotidil terminal transferasa) y al activarse esas enzimas va a ocurrir que empieza a hacerse el re arreglo ya sea de la cadena delta δ si se está expresando la cadena γ o de la cadena α si se está expresando la cadena β, entonces empieza a re arreglarse los genes que codifican para la cadena α o para la cadena delta δ. Entonces luego que se ha producido el re arreglo de esas cadenas se genera el ARNm y posteriormente se va a generar el péptido osea la cadena α o δ, la cual ya se va a unir entonces también con la cadena beta (si estamos hablando entonces también de la cadena alfa), o con la cadena gamma (si estamos hablando de la cadena delta). Hay entonces la expresión del receptor del antígeno del linfocito T, tal cual como sale a sangre

periférica, es decir, desde el estadio pre-T ya hay expresión del TCR tal cual como lo conocemos en sangre periférica. Esa célula pre-T, además de expresar el receptor del antígeno, también se caracteriza porque deja de expresar el CD44, sigue expresando el CKIT y sigue expresando el CD25. Adicionalmente, esta célula empieza a activar otra serie de genes, como es el caso de los genes que codifican para el CD4, y para el CD8. Esa célula entonces comienza a expresar el CD4 y el CD8 y se convierte en una célula que conocemos con el nombre de doblemente positiva porque expresa el CD4 y el CD8; todo esto está ocurriendo a nivel de la corteza, y a medida de que eso va ocurriendo, la célula va migrando hacia la unión cortico-medular. Al llegar a la unión cortico-medular, esta célula entonces sufre, o es sometida a un proceso de selección que se le conoce con el nombre de selección positiva, la célula empieza a interactuar con las células epiteliales de la corteza tímica, y empieza a interactuar con células que están presentes allí, a estas células que interactúan con estos linfocitos T se les conoce con el nombre de células nodrizas, las cuales comienzan a mostrarle a la célula T, moléculas de clase I y de Clase II del CMH. Entonces por el contacto que tienen estas células T doblemente positivas, con esas células epiteliales y esas células dendríticas, la célula comienza a generar interacciones con esas moléculas del CMH, puede generar interacciones de alta afinidad; cuando se generan estas interacciones de alta afinidad, se generan señales apoptóticas en esa célula T, llevándola a la muerte; puede ocurrir que esa célula T no reconozca nada, y esta también morirá; aquellas que reconozcan con baja afinidad, esas moléculas del CMH, son las que van a sobrevivir. Aquellas que reconocen moléculas de clase II del CMH, van a perder el CD8 y van a conservar el CD4; y aquellas que reconocen moléculas de clase I del CMH, van a perder el CD4 y van a conservar el CD8. En este momento, la célula pasa de ser doblemente positiva, a ser una célula que solamente expresa el CD8 o CD4, a estas células se les conoce con el nombre de linfocito T inmaduro, el cual puede ser CD4 o CD8, además de esto, comienza a expresar el TCR en un mayor concentración en su membrana, asociados con el CD3 y asociados con la cadena Z. Esa célula T inmadura, al expresar el CD4 o el CD8, entonces va a atravesar la unión cortico-medular y se va a localizar en la médula, allí en la médula, por la acción del gen AIRE (Gen regulador de la autoinmunidad) se van a expresar unidos a moléculas del CMH auto antígenos en macrófagos que están a nivel de la medula, o también en las células epiteliales de la medula del timo. Esta célula T va a comenzar a interactuar con esas diferentes células y va a sufrir una segunda onda de selección que se le conoce con el nombre de selección negativa; en esa selección negativa entonces va a ocurrir algo parecido a lo que ocurrió en la selección positiva, la célula empieza a tener contacto con esas células que expresan el antígeno unido a las moléculas del CMH, y si hay reconocimiento de alta avidez entre esas células, entonces esta célula muere al igual que lo hace si no reconoce nada, y solo van a quedar esas células que van a tener una

interrelación de baja afinidad y esas son las células que van a seguir madurando y van a salir a sangre periférica convertidas en células T maduras vírgenes. En el proceso de migración de la corteza hacia la medula en el timo, ya no es el CCR9, pues este se pierde cuando la célula llega al timo; el CCR9 es pasado a otro receptor de quimioquinas que es el CCR7, el cual va a ser estimulado por la CCL21 y la CCL19, son entonces las que van a permitir que esa célula comience a migrar de la corteza hacia la medula; es más, ese CCR7 permanece en la célula T cuando sale del timo, y es la que lo va a atraer hacia órganos linfoides secundarios, debido también por la expresión de esas quimioquinas. De 100 células que entran al timo, solamente 5 células pasan a sangre periférica, las otras mueren o desaparecen en el camino, y de esta manera es como maduran las células T. Las otras mueren o desaparecen en el camino, y desaparecen porque no son capaces de hacer un Re arreglo productivo de la cadena beta o de la cadena gamma o porque no pueden hacer un Re arreglo productivo de la cadena alfa o de la cadena delta, o porque reconocen con alta avidez a nivel de la unión cortico medular o a nivel de la médula, o porque no reconocen nada entonces esas células mueren, desaparecen y eso es lo que se ha denominado como la generación de tolerancia central la cual aparentemente garantiza que las células que salen a sangre periférica no tienen la capacidad de reconocer auto antígenos, entonces de pronto dentro de las teorías de la autoinmunidad dice que es posible que durante el proceso de maduración de los LT algunos de ellos esos LT escape a los procesos de selección positiva y negativa lo que puede llevar a que esas células se implanten a nivel de sangre periférica y puedan generar la autoinmunidad. A partir de ese proceso de maduración a nivel del timo entonces se puede generar básicamente tres tipos principales o varios tipos de células T, pero principalmente tres tipos que son los siguientes: Los linfocitos T ayudadores que se caracterizan por tener del CD4, haber perdido el CD8, la gran mayoría de los LT ayudadores son TCRαβ, los linfocitos T citotóxicos que se caracterizan por ser predominantemente CD8, o son CD8 la gran mayoría, y por expresar también TCRαβ, por generarse también un tipo especial de células T, que son las células T gama-delta, estas la gran mayoría son CD4 negativas, CD8 negativas, es decir, doblemente negativas y estas células son las que se conocen con el nombre de LT de la inmunidad innata, también se pueden generar otro tipo de células T gama-delta que son las doblemente positivas, pueden haber otro tipo de células que expresan el CD4 y el CD8 y también van a haber otro tipo de células T gama-delta que expresan el CD4 o expresan el CD8. Adicionalmente a estos tres tipos principales de células T hay que agregarle los Linfocitos T reguladores naturales son los que se generan por interacción de los LT CD4 a nivel de la médula con los corpúsculos de Hassal que hacen que esa célula T conserve el CD25 y además de eso exprese otra molécula en su citoplasma y en su membrana que es FOXP-3 que son los dos marcadores principales que permiten identificar a los LT reguladores.

A semejanza de lo que ocurre con los LB, en el LT hay una serie de secuencias génicas que codifican para diferentes cadenas peptídicas que codifican para el receptor del antígeno del LT, en el cromosoma 7 están todos los genes que codifican para la cadena beta como también en esta cadena están todos los genes que codifican para la cadena gama y en el cromosoma 14 están los genes que codifican para la cadena alfa y cadena delta, pero hay una particularidad y es que en el cromosoma 14 entre los genes que codifican para la cadena alfa están los genes que codifican para la cadena delta y esta es una movida muy importante porque en el proceso de re arreglo de la cadena alfa todos los genes que codifican para la cadena delta se pueden perder, de modo que si se re arregla la cadena alfa no hay posibilidad alguna de que se re arregle la cadena delta, lo mismo ocurre si se re arregla la cadena delta todos los genes que están 5' y 3' de los genes que codifican para la cadena delta se van a perder. Entonces si la célula re arregla la cadena gama va a re arreglar la cadena delta y este re arreglo va a excluir el re arreglo de la cadena alfa, pero si la célula re arregla la cadena beta pues entonces también va a ocurrir lo mismo o sea la cadena alfa va a ser re arreglada pero la cadena delta va a desaparecer. ¿Que se encuentra allá en esos genes? En la cadena beta se encuentra tres grupos de genes que codifican para la porción variable de la cadena beta o sea el TCR es muy semejante a una molécula de Ac, porque tiene una región constante y una región variable, obviamente la región variable es la que va a ser muy importante porque esa región variable va a reconocer la Ag y la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad, es decir, no reconoce el Ag solo sino que reconoce el Ag asociado a la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad ¿Cuál molécula del complejo mayor de histocompatibilidad? La propia, la de cada uno de ustedes, lo que quiere decir que un linfocito mío por más experto que sea, por más experiencia que tenga, por ser de memoria o todo lo que quiera si yo lo trasplanto a cualquiera de ustedes no va a servir para nada, porque seguramente vamos a tener diferentes moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Esto hace que la respuesta del LT sea muy individual, sea propia de cada individuo, entonces este es un factor adicional que tiene el reconocimiento del Ag por parte del LT, que es un reconocimiento altamente restringido por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y eso explica que una persona puede tener una alta susceptibilidad a un determinado microorganismo mientras que otra no porque es posible que el proceso de reconocimiento de ese Ag asociado a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad varié en su afinidad, en la afinidad del TCR por ese complejo molecular. Entonces la porción variable de la cadena beta del TCR esta codificada por 3 segmentos génicos diferentes que son los segmentos génicos V, los segmentos génicos D, y los segmentos génicos J.

Para la cadena β hay aproximadamente 50 segmentos génicos V, y hay entre dos y tres segmentos génicos D, Miren lo que pasa que entre los segmentos génicos D y J, hay una formación de varios grupos de segmentos génicos D y J ejemplo: Dβ1 asociado con los Jβ1 y el segmento génico Cβ1 lo mismo ocurre con Dβ2 asociado con Jβ2 y Cβ2 ósea que hay menor cantidad de segmentos génicos D con respecto a la cadena pesada de la molécula de anticuerpo, pero hay mayor cantidad de segmentos génicos J, la cuestión es que en el proceso de re arreglo un segmento génico D inicialmente se une a un segmento génico J pero de su propio grupo ejemplo D β1 se puede unir a cualquiera de estos segmentos Jβ1 y lo mismo ocurre con Dβ2, que se asociara con cualquiera de los segmentos Jβ2 pero no puede ocurrir lo contrario es decir Dβ2 no se puede unir con Jβ1,o Dβ1 no se puede unir con los Jβ2 ya que tienen que unirse con los propios de su grupo. Entonces al unirse un D β1 con un Jβ1 va a generar un segmento DJ, el cual posteriormente se va a pegar a cualquier segmento V y de esta manera hay gran variabilidad en la porción variable del TCR. La cadena Beta(β) es similar a la cadena Delta(δ) ya que los genes que codifican para la cadena delta (δ) también tienen segmentos génicos V, J y D ósea que son similares a la cadena pesada de la molécula de anticuerpo, pero hay una gran diferencia es que los segmentos génicos Vδ que tiene esta cadena son menos que los segmentos génicos Vβ que están presente...