Diferenciación y funciones de los linfocitos T efectores CD8 PDF

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Toda la información recopilada dentro de éste documento proviene del libro Inmunología Celular y Molecular 8º Edición por Abul K. Abbas, Andrew H. Litch, Shiv Pillai....

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Diferenciación y funciones de los linfocitos T efectores CD8+ Función de matar a las células con virus en citosol esta mediada por linfocitos T citotóxicos CD8+, los linfocitos efectores de la línea T CD8+ Citocinas producidas por linfocitos T CD8+ contribuyen a eliminación de microbios intracelulares. Realizan otra función importante que es a de erradicar tumores . Diferenciación de los linfocitos T CD8+ en linfocitos T citotóxicos La diferenciación de linfocitos T CD8+ en CTL efectores implica adquisición de maquinaria necesaria para matar células dianas. Célula infectada o tumoral que muere por acción de CTL suele llamarse célula diana. Dentro del citoplasma de los CTL hay lisosomas modificados que contienen proteínas(perforina y granzimas) cuya función es matar a otras células CTL también secretan citocinas IFN-& que activa fagocitos Diferenciación de CTL participan factores de transcripción necesarios para expresión de genes T-bet y eomesodermina estructura de estas contribuyen al elevado grado de expresión de la perforina granzimas y citocinas. Naturaleza del antígeno y células presentadoras de antígenos para la activación de los linfocitos T CD8+ Los presentan las células dendríticas. La vía de la clase l del MHC de presentación del antígeno a linfocitos T CD8+ exige que antígenos proteínicos estén presentes en citosol de células de este modo proteínas se degradan en los proteasomas y entran en retículo endoplásmico a través de transporte TAP Las células dendírticas correspondientes especializadas en la presentación cruzada en los tejidos humanos expresan cantidades altas del CD141 y BDCA-3

Función de los linfocitos T cooperadores Linfocitos T cooperadores proporcionan segundas señales a linfocitos TCD8. Son activados por el antígeno presentado en las moléculas de la clase ll del MHC y los coestimuladores B7. Los linfocitos T cooperadores CD4+ son necesarios para la respuesta del linfocito T CD8 frente a infecciones víricas latentes, trasplantes de órganos y tumores, desencadena reacciones inmunitarias innatas débiles. La falta de función cooperadora del linfocito T CD4+ es la explicación de efectos en sujetos infectados por VIH. Los linfocitos T cooperadores promueven activación del linfocito T CD8+ por estos mecanismos: -Secretan citocinas estimulando la diferenciación de linfocitos T CD8+ -Expresan el ligando de CD40 que puede unirse al CD40 en las células dendríticas. Dicha interacción activa a las APC y sean eficientes estimulando

diferenciación de linfocitos T CD8+ induciendo expresión de coestimuladores. A esto se le llama concesión de licencia a las APC.

Función de las citocinas Contribuyen a diferenciación de linfocitos T CD8+ y mantenimiento de linfocitos efectores y e memoria. Citocinas con función correspondiente: -La IL-2 promueve proliferación y diferenciación de linfocitos T CD8+ en CTL y linfocitos memoria. Linfocitos CD8 expresan células B y del receptor para la IL-2 expresando cantidades elevadas de cadena a. -IL-12 y los IFN del tipo 1 estimulan diferenciación de linfocitos T CD8 vírgenes en CTL efectores. Producen células dendríticas durante respuesta inmunitaria innata a infecciones víricas. -Citocinas participan en diferenciación de linfocitos T CD4 en linfocitos TH1. Linfocitos Th1 y CTL depende de factores de transcripción (T-bet y eomesodermina) - IL-15 importante para supervivencia de linfocitos CD8+ de memoria. Es producida por células dendríticas. -IL-21 producida por linfocitos T CD4+ activados, intervienen en inducción de linfocito T CD8+ memoria e impide agotamiento de linfocito T CD8+

Inhibición de las respuestas del linfocito T CD8+: idea de agotamiento del linfocito T En algunas infecciones víricas crónicas, pueden iniciarse respuesta de linfocitos T CD8 pero se extinguen de forma gradual, fenómeno que se denomina agotamiento. Agotamiento se utiliza para señalar respuesta efectora que se desarrolla pero se clausura de una forma activa. Linfocitos T CD8+ muestran cambios funcionales y fenotípicos como producción de IFN-& se expresan múltiples receptores inhibidores (PD-1 Fenómeno de agotamiento de linfocito T mediado por PD-1 contribuye a cronicidad de infecciones vítricas en seres humanos producidas por VIH y virus de hepatitis C y capacidad de algunos tumores de evadir respuesta inmunitaria. Anticuerpos que bloquean PD-1 son eficaces en inmunoterapia. Funciones efectoras de linfocitos T citotóxicos CD8 CTL CD8 eliminan microbios intracelulares principalmente matando células infectadas. Linfocitos T cd8+ secretan iFN-& Contribuyendo a activación clásica del macrófago en defensa de anfitrión y reacciones de hipersensibilidad Mecanismo por los que CTL diferenciados matan a células que albergan microbios:

Mecanismo de la citotoxicidad mediada por los CTL Muerte por los CTL implica reconocimiento de células diana y Producción de proteínas induciendo muerte. CTL matan dianas que expresan antígeno asociado a clase 1 del MHC que desencadeno proliferación y diferenciación de linfocitos CD8+ vírgenes. CTL no resultan dañados durante proceso de lisis de dianas. Esta especificidad de CTL asegura que células normales no resulten dañadas por CTL que reaccionas contra células infectadas. Se produce una sinapsis, en lugar de contacto entre CTL y objetivo que expresa antígeno. Proceso de inducción de muerte de dianas mediado por CTL consiste en reconocimiento de antígeno. Realización de golpe mortal, matando células diana y libera CTL. Reconocimiento del antígeno y activación de los CTL Células diana expresan moléculas de clase 1 de MHC unidas a péptido y también a molécula de adhesión intracelular 1. Sinapsis inmunitaria formada se caracteriza por anillo de aposición entre membranas de CTL y de células diana mediando por unión del LFA-1 a la ICAM-1 y un hueco o espacio dentro del anillo. Puede observarse diferentes en membrana de CTL mediante inmunofluorescencia. Interacción da lugar a inicio de señales bioquímicas que activan CTL. Citocinas y coestimuladores proporcionados por células dendríticas necesarios para activar función efectora de CTL. Por lo que una vez que linfocitos T CD8 específicos frente a antígeno se ha diferenciado en CTL completamente funcionales, matan cualquier célula nucleada que presente este antígeno. CTL CD8 expresan receptores que también expresan linfocitos NK contribuyendo pees a regulación y activación de los CTL. Estos receptores pertenecen a familia de receptores inmunoglobulinicos del linfocito citolítico natural. KIR transducen señales inhibidoras que pueden servir para evitar que CTL maten a células normales. CTL matan a células normales, y expresan receptor NKG2D que reconoce moléculas similares a clase 1 del l MHC NKG2D produce señales que actúan junto con reconocimiento del antígeno por el TCR y potencian actividad lítica.

Inducción de muerte de células diana por CTL Receptor para antígeno de CTL reconozca a su antígeno, CTL libera proteínas del granulo conduciendo a muerte apoptósica de célula diana. La muerte de célula diana se produce durante 2-6 horas siguientes al reconocimiento de antígeno. CTL da un golpe mortal a célula diana. Principal mecanismo de la muerte de célula diana mediana por CTL es liberación de proteínas citotóxicas almacenadas en gránulos citoplásmicos en célula diana, desencadenando apoptosis de células diana. CTL reconoce célula diana y se activa lo que origina una reorganización de su citoesqueleto. Centro organizador de microtúbulo de CTL desplaza a zona del citoplasma. Los granulos citoplásmicos del CTL se transportan a lo largo de los microtúbulos y se concentran en región de sinapsis, membrana de granulo se fusiona con membrana plasmática, Principales proteínas citotóxicas en gránulos del CTL son la granzimas y la perfoirna. Granzimas A.B y C son serina-proteasas Granzima B escinde proteínas después de residuos aspartato y es la única que es necesaria para citotoxicidad de CTL en vivo. Perforina molécula homologa a proteína del complemento C9la serglicina sirve para ensamblar un complejo que contiene granzimas y perforina. Principal función de perofirna es facilitar liberación de granzimas en citosol de la célula diana. Complejos de grnazima B, perforina y serglicina se depositan en CTL sobre célula diana e inserccion de perforina en la merba de celula desencadena proceso de reparación de mebrana, interiorizando perforina y granzimas en los endosomas. Perforina facilita liberación de granzimasen citosol de célula diana. Granzimas escinden sustratos, caspasas iniciando muerte apopotosica de célula. Granulisina, altera permeabilidad de célula diana importancia en inducción de muerte por CTL no es importante. CTL también usan mecanismo para matar interacciones de moléculas situadas en CTL. Este expresa una proteína de membrana llamada ligando de fas(FasL) que se une a receptor Fas. Esta interacción da lugar a activación de las caspasas. Tras dar el golpe mortal el XTL se separa de célula diana. Propios CTL no resultan dañados durante inducción de muerte células diana.

Gránulos de CTL contienen enzima proteolítica llamada catepsina b, que se deposita en superficie de CTL tras la exocitosis de granulo, donde degrada moléculas errantes de perforina que se acercan a la membrana de CTL.

Producción de citocinas por los linfocitos T efectores CD8+ Linfocitos T CD8+ producen citocina activadora del macrófago IFN-Y Secreción de IFN-Y en respuesta a péptidos especificos es análisis sensible de la frecuencia de linfocitos T CD8 especificos frente al antigeno en población de linfocitos. Producción de citocina es similitud entre linfocitos T CD8+ y linfocitos TH1 Funciones de los CTL CD8 en la defensa del anfitrión En infecciones por microbios, la actividad mortal de CTL es importante para erradicar reservorio de infección. Importante en dos tipos de situaciones cuando células no pueden destruir a microbios que las infectan: *virus viven y se replican en células que carecen de maquinaria de fagosomas/lisosomas para destruir microbios.

*Microbios se escapan de las vesículas y viven del citosol, donde mecanismos microbicidas son ineficaces debido a que estos mecanismos se limitan en gran medida a las vesículas. Tales infecciones se eliminan destruyendo células infectadas y en respuestas inmunitarias adaptativas los CTL CD8+ son principal mecanismo para matar células infectadas. Caspasas que se activan en células diana por las granzimas y el FasL escinden sustratos y activan enzimas que degradan ADN, pero no distinguen entre protienas del anfitrión y las microbianas. La expansión masiva de linfocitos T CD8 proporciona una gran reserva de CTL para combatir infecciones. Defectos en desarrollo y actividad de CTL dan lugar a proclividad a infecciones víricas y algunas bacterianas y a reactivación de infecciones latentes por virus. CTL con cruciales para defensa de anfitrión contra ciertas bacterias intracelulares (mycobacterium tuberculosis) La destrucción de las células infectadas por CTL son causa de lesión tisular en algunas enfermedades CTL son mediadores importantes de la inmunidad tumoral y del rechazo de trasplante de órganos...