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RSIDAD MILITAR NUEVA GRANADA SEMINARIO DE RADICALES LIBRESFACULTAD DE MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUDPROGRAMA DE MEDICINABIOMÉDICA IPRIMER SEMESTREAna María García Gaza, Juan Diego Gallego Tachack, Camila Hernández Rondón, Jack Sebastián Hernández Hicks, Caroll Nataly Perez Rincón.INTRODUCCIÓNLos ra...

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FACULTAD DE MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD PROGRAMA DE MEDICINA BIOMÉDICA I PRIMER SEMESTRE Ana María García Gaza, Juan Diego Gallego Tachack, Camila Hernández Rondón, Jack Sebastián Hernández Hicks, Caroll Nataly Perez Rincón. INTRODUCCIÓN Los radicales libres se han convertido en un tema de interés para la comunidad científica; pues al ser átomos o moléculas que contiene un electrón desapareado en su orbital exterior, pueden, además de actuar como mediadores o transductores, generar diferentes alteraciones al organismo si estas se acumulan durante un tiempo prolongado (estrés oxidativo). Teniendo en cuenta esto, se puede mencionar, grosso modo, diferentes características como su alta reactividad, su falta de receptores específicos, lo cual genera cierta reacción en cadena y, por supuesto, una agresión indiscriminada. Cabe aclarar que existen diferentes tipos de radicales libres, no obstante, para practicidad de este documento, se abordarán las especies reactivas de oxígeno (ERO) y las especies reactivas de nitrógeno (ERN), cuyo origen puede estar dado en la mitocondria, los lisosomas, los peroxisomas y la membrana nuclear, citoplásmica y del retículo endoplásmico; o, por otro lado, se puede originar por factores externos como la contaminación ambiental, las radiaciones ionizantes, el tabaco, los medicamentos e incluso los aditivos químicos que se encuentran en los alimentos procesados. Ahora, para finalizar esta breve contextualización, es necesario comprender que, para evitar dicho estrés oxidativo, el organismo neutraliza a estos radicales libres mediante mecanismos antioxidantes, que incluyen a enzimas como el superóxido dismutasa, la catalasa y el glutatión peroxidasa. Es por esto que a lo largo de este documento se abordarán los principales factores de los radicales libres, un breve recorrido por su historia, su clasificación y finalmente su relación con (patología).

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MARCO TEÓRICO APROXIMACIÓN HISTÓRICA. 1. Antecedentes Históricos. 1900 - Moisés Gomberg. Realiza el descubrimiento de los radicales libres, esto al observar la descomposición del hexa- feniletano a causa de moléculas altamente reactivas denominadas radicales de trifenilmetil. 1956 - Denham Harman. Postula la teoría de los radicales libres, la cual establece que los radicales producidos mediante el proceso de respiración aerobia, son factor fundamental en el envejecimiento de los seres vivos. Adicionalmente propone la producción de radicales de oxígeno in vitro. 1969 - McCord & Fridovich. Realiza el descubrimiento de la enzima superóxido dismutasa o SOD, fundamental en la acción de contrarrestar los efectos tóxicos de los radicales de peróxido, este descubrimiento implicó el reconocimiento de los radicales como moléculas de origen fisiológico. 1985 - Helmut Sies. Establece por primera vez el término de “estrés oxidativo” en referencia al desequilibrio de la proporción de las especies oxidantes que se encuentran en mayor cantidad en relación al estimado de enzimas antioxidantes en el organismo. 1987 - Louis Ignarro et al. Publicación respecto a la relevancia que posee el radical óxido nítrico en el organismo, elemental debido a su propiedad de señalización, siendo una molécula requerida en el sistema de relajación del músculo liso. Adicionalmente expone su papel en la inhibición de la adhesión plataria. 2. Abordaje de la investigación actual. En cuanto a las investigaciones actuales se ha identificado un cierto orden de ideas con respecto al estudio de los radicales libres, que toman como partida los antecedentes históricos fundamentales o puntos de quiebre que cambiaron la visión de las especies reactivas de oxígeno. Abordajes orientados fundamentalmente a los efectos fisiológicos y fisiopatológicos de los radicales libre en macromoléculas orgánicas, adicionalmente se han incrementado los estudios de células T con interacción de radicales libres.

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FACTORES DE FORMACIÓN 1.Factores endógenos en la formación de radicales libres Es posible la producción de una gran cantidad de radicales libres en el organismo humano debido a que cuenta con mecanismos intrínsecos de formación, que pueden o no poseer participación enzimática, aunque siempre son mecanismos mediados por iones metálicos de transición. Esta producción de radicales libres se efectúa de forma masiva especialmente en la mitocondria y células fagocíticas, mediante mecanismos como: 1. Transferencia electrónica. 2. Pérdida de protones. 3. Ruptura homolítica de enlaces covalentes. 2.Factores exógenos en la formación de radicales libres. La producción de radicales libres en los sistemas vivos ocurre en menor medida por factores de producción exógena, estas reacciones ocurren debido a la constante interacción del organismo con el medio externo al intercambiar material y energía. Adicional a ello, las situaciones de relación con contaminantes o ciertas emisiones de energía, influyen específicamente en la formación de especies reactivas de oxígeno (ERO). Estas especies anteriormente nombradas pueden generar daños irreversibles, tal como; daños a la membrana plasmática y alteraciones en el ADN, debido a exposición con fuentes de radiación ionizante, consumo de tabaco, aditivos en alimentos procesados, contaminación ambiental, entre otros FUNCIÓN DE LOS RADICALES LIBRES Los radicales libres tiene un papel vital en varias de las reacciones que realiza el cuerpo humano cuando no ocurre el estrés oxidativo, como por ejemplo su actuación como mediadores fisiológicos en la regulación del tono vascular, la percepción de la presión y concentración de oxígeno, transducción de señales, actuar contra infecciones bacterianas, síntesis de prostaglandinas, colesterol y hormonas esteroideas. Por otro lado, también presenta cualidades de neurotransmisor, permitiéndole controlar actividades como la vasodilatación y antiagregante plaquetario. Un ejemplo es el anión superóxido, estudiado por primera vez en 1977 por Mittal y Murard, los cuales por medio de diversos estudios demostraron que este a través de sus derivados, el radical hidroxilo y peróxido de hidrógeno cumple funciones como la estimulación de la enzima guanilato ciclasa, la cual lleva a la formación del segundo mensajero guanosina monofosfato cíclico; así mismo tenía la capacidad de incrementar la producción del factor de crecimiento de interleucina- 2 el cual tiene un papel importante para el contexto inmunológico de la célula T. Otro ejemplo es el óxido nítrico cuya existencia se dio a conocer en 1980 por Furchgott y Zawadzki quienes lo denominaron Factor Relajante Derivado del Endotelio, posteriormente en 1987 Kadowitz reconoció su función en el control de la relajación del músculo liso, la

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inhibición de la adhesión plaquetaria y del mensaje neuronal; desempeña también un rol importante en el sistema inmunológico, pues es producido por los macrófagos. DAÑO OCASIONADO POR RADICALES LIBRES Los radicales libres, así como cumplen una función vital en el cuerpo humano, también generan ciertos daños. En el caso del ADN, cuyos aminoácidos presentan residuos, el oxígeno se adiciona formando el radical peróxido en las bases nitrogenadas, lo cual causa cambios en la estructura y conformación llevando a algunas proteínas la pérdida de su función biológica, ocasionando así la desnaturalización de la proteína de forma irreversible. Lo cual tiene diversas consecuencias en el cuerpo humano, en el caso de las enzimas afecta su función catalizadora, en los carbohidratos genera su despolimerización, un ejemplo de este último es a artritis reumatoide, la cual es la consecuencia de la despolimerización del ácido hialurónico que mantiene la cualidad viscosa del líquido sinovial, dicha cualidad se pierde en presencia de un agente oxidante debido a la desestabilización del tejido conectivo. Por otro lado, la membrana celular se ve afectada, pues cuando el daño llega a los lípidos, esta pierde su flexibilidad, funciones secretoras y la pérdida de sus gradientes de concentración. Dejando de lado el nivel biomolecular, la presencia de radicales libres puede ocasionar patologías relacionadas a sistemas como lo es el circulatorio, nervioso, digestivo, respiratorio e incluso endocrino, así como también procesos reumáticos, diabetes y cáncer. ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO Y NITROGENO Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno son moléculas que se generan a partir del metabolismo celular fisiológico. Sin embargo, cuando existe un desequilibrio entre la producción de radicales libres y los mecanismos antioxidantes se genera estrés oxidante. En este caso para entender mejor la relación de las ERO y ERN, hay que encaminar el concepto de estrés oxidante hacia el desequilibrio entre la generación de ERO y ERN, también como los mecanismos antioxidantes en un sistema biológico, donde los primeros sobrepasan la capacidad de las defensas antioxidantes de dicho sistema. Por tanto, en el caso del sistema nervioso (SN), las ERO y las ERN juegan un papel fundamental en el mantenimiento del estado fisiológico, debido a que regulan vidas de señalización en procesos de supervivencia, desarrollo, plasticidad, muerte e inflamación. Sin embargo, el SN es demasiado vulnerable al estrés oxidante, debido al elevado consumo de oxígeno que se requiere para mantener su alta tasa metabólica, con la consecuente producción de grandes cantidades de ERO. De esta manera, el estrés oxidante es fundamental en diversos procesos de muerte neuronal, tales como la necrosis y la apoptosis. En la necrosis, la muerte es el resultado de la perdida de la integridad de las membranas, debido a la lipoperoxidación, el daño oxidante al DNA y a las proteínas estructurales. Por otro lado, la apoptosis no solo se caracteriza por la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial y la liberación de citocromo C, sino también por la peroxidación proteica que resulta en la disfunción de la ATP sintasa, disfunción de los complejos de la cadena transportadora de electrones y la disminución de la concentración de mecanismos antioxidantes.

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PRINCIPALES SITIOS DE PRODUCCIÓN DE ERO EN LA CADENA RESPIRATORIA

Tomado de Rolando et al, 2016

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REACCIÓN DE TRANSFERENCIA La reacción de transferencia de cadena es una técnica de polimerización donde moléculas de un monómero insaturado se adicionan al sitio activo de una cadena polimérica creciente. Cabe señalar que estas solo se unen una a la vez, debido a que si se adicionan más de lo requerido por un tiempo determinado podría llevar a un colapso en la cadena. Cuando ocurre transferencia de cadena se pueden presentar diferentes escenarios que afectan tanto a la velocidad de reacción como al peso molecular del polímero. Los siguientes escenarios son:

Tomado de Editorial CUCEI, grupo 17, 2017.

SISTEMA Y ENZIMAS ANTIOXIDANTES Los antioxidantes son considerados como cualquier sustancia que tiene la capacidad de retrasar o inhibir la acción oxidante de los radicales libres. Estos compuestos pueden ser de tipo Enzimático o No Enzimáticos dependiendo de su origen de producción y acción en el cuerpo. De tal manera, los antioxidantes pueden actuar de diversas maneras: a) Disminuyendo la concentración de oxidantes en el cuerpo. b) Evitando la iniciación de la reacción en cadena deteniendo la reactividad química de los primeros radicales libres formados. c) Uniéndose a iones metálicos para evitar la formación de especies reactivas. d) Transformando los peróxidos en productos menos reactivos. e) Deteniendo la propagación y el aumento de radicales libres.

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ANTIOXIDANTES ENZIMÁTICOS Son moléculas que el mismo organismo produce y que contrarrestan los efectos de los radicales libres en cierto grado. Estos ayudan a la prevención de que se generen nuevas ERO, transformando las estos radicales en moléculas menos dañinas, antes de que reaccionen, evitando así su producción a partir de otras moléculas. Un claro ejemplo de ellos es el glutatión, que se encuentra en el interior de la célula (citosol). Dentro de en este grupo de antioxidantes se destacan las siguientes enzimas: Superóxido Dismutasa: Las superoxido dismutasas (SOD), son una familia de enzímas que catalizan la transformación de los radicales libres anión superóxido, en peróxido de hidrógeno y oxígeno, estas enzimas se localizan tanto intracelular como extracelularmente. Se ha identificado que la SOD tiene actividad en diferentes seres vivos desde bacterias hasta en humanos, actuando como defensa ante la toxicidad del oxígeno, constituyen una familia de metaloenzimas que actúan a través de cuatro grupos de metal; Fe-SOD, Mn-SOD, CuZnSOD y Ni-SOD. Catalasa: La catalasa es una enzima antioxidante, que se localiza en la mayoría de los tejidos que utilizan oxígeno, específicamente en las mitocondrias y los peroxisomas este tipo de enzimas utilizan manganeso o hierro para degradar o reducir el peróxido de hidrógeno a agua y oxígeno molecular (Radi et al 1991). También reaccionan con donantes de hidrógeno como el ácido fórmico, etanol, metanol y fenoles con actividad peroxidasa. Glutatión peroxidasa (GPX): El glutatión peroxidasa es una enzima intracelular que rompe los peróxidos de hidrógeno en agua, y los peróxidos lipídicos los convierte en sus alcoholes, este proceso se lleva a cabo en la mitocondria y algunas veces en el citosol. Su actividad depende en su mayoría de un cofactor de un micronutriente, que es el selenio, esta enzima principalmente inhibe la peroxidación de los lípidos protegiendo así las células del estrés oxidativo. ANTIOXIDANTES NO ENZIMÁTICOS

Vitamina E:

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Es un lípido isoprenoide y que se puede encontrar de 8 maneras diferentes en el cuerpo humano, la forma más activa en la que se encuentra esta vitamina es α-tocoferol cuyo hidroxilo fenólico en el anillo de cromano es el encargado de la reducción antioxidante. Es el más importante que se localiza unido a la membrana celular. Las propiedades redox de su anillo cromano que está en su estructura química, ataca a los radicales orgánicos peroxilos convirtiéndola en un antioxidante efectivo ante este tipo de radicales. Se ha demostrado que la vitamina E es el principal antioxidante liposoluble que protege a las lipoproteínas contra el estrés oxidativo.

Vitamina C: Es una vitamina soluble en agua, presenta en su estructura química una configuración de lactona, donde los grupos hidroxilos asociados al doble enlace actúan como un poderoso antioxidante en el cuerpo humano. Esta vitamina trabaja en conjunto con los antioxidantes enzimáticos, también coopera en conjunto con la vitamina E, regenerando el α-tocoferol a partir de los radicales α-tocoferol en membranas y lipoproteínas.

Glutatión. Es un tripéptido endógeno y es el tiol más abundante en la mayoría de los tejidos. Es una importante defensa contra el daño oxidativo. Se sintetiza en el hígado y es transportado a los tejidos. Cuando se ingiere, es degradado en el intestino delgado, por lo que los niveles celulares no están influenciados por la dieta. Tiene la capacidad de reducir la vitamina C, y junto con esta, reducen la vitamina E. Mitiga la acción de los radicales al donar un átomo de H+ formando disulfito de glutatión; el glutatión reducido (GSSG) es convertido nuevamente en glutatión por el glutatión reductasa, cuando el NADPH (Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) dona el H+. El glutatión se forma por la gamma-glutamil sintetasa y uno de sus sustratos es la cisteína, por lo que los derivados de esta se pueden usar para aumentar la producción de glutatión.

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Carotenos: Son pigmentos orgánicos que se producen naturalmente en las plantas, las algas, algunos tipos de hongos y algunas bacterias. Los carotenoides más comunes son el beta-caroteno, el alfa-caroteno y la beta-criptoxantina. Se consideran antioxidantes porque tienen la habilidad de mitigar el O2 y los radicales lipídicos. Además, se ha confirmado que pueden proteger contra el daño inducido por la radiación UV, y que ayudan a prevenir la degradación del colágeno. Su efectividad en la foto protección sistémica depende de la duración del tratamiento médico. Para que sea efectivo, se ha demostrado que debe ser usado, por lo menos, durante 10 semanas dependiendo de la terapia que se desee realizar.

Conociendo los beneficios que traen los alimentos antioxidantes, los cuales poseen cierto tipo de vitaminas, las cuales impiden el aumento de radicales libres. Sin embargo, no es la única

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forma de tratar los radicales libres, debido a que también encontramos los compuestos fenólicos. Este gran grupo de compuestos presentes en verduras y frutas, ejercen una potente acción antioxidante necesaria para el funcionamiento de las células vegetales, siendo este un gran tratamiento contra los radicales libres.

Tomado de Atenea, 2016.

Por tanto, la contribución de cada compuesto en particular depende no sólo de su concentración y de su calidad antioxidante, sino que también de su interacción con otros componentes.

ALTERACIONES BIOMOLECULARES POR ESTRÉS OXIDATIVO

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Si bien es cierto que algunos radicales libres son elementos fundamentales en el metabolismo celular, también constituyen un riesgo, especialmente para las biomoléculas que son componentes estructurales y funcionales de las células, como los ácidos nucleicos, las proteínas, polisacáridos y lípidos. Los daños ocurren a partir del “Estrés Oxidativo” que es un aumento excesivo de radicales en las regiones del cuerpo, en donde las especies reactivas de oxígeno son capaces de adicionarse a los enlaces covalentes de dichas moléculas, alterando su estructura y convirtiéndolas en otros radicales, por lo que a este proceso se le denomina una reacción en cascada. En el caso de las bases nitrogenadas y las pentosas que constituyen el ADN, las especies reactivas de oxígeno actúan formando el radical peroxilo, lo que resulta en daños estructurales de las cadenas polinucleotídicas, ocasionado diversas mutaciones. A su vez, todos los aminoácidos presentes en las proteínas tienen residuos susceptibles a ser atacados por los radicales libres, sobre todo por el hidroxilo radical. Dentro de los aminoácidos fisiológicos, la tirosina, la fenilalanina, el triptófano, la histidina, la metionina y la cisteína son los más propensos a sufrir estos procesos oxidantes, esto puede generar un cambio conformacional de la proteína y como consecuencia la pérdida o modificación de su función biológica. Además, el daño oxidante tiende a ser irreversible y puede conducir a la desnaturalización de las proteínas, de manera que, si se tratara de una enzima, podría impedir su actividad catalizadora. En el caso de los polisacáridos, cuya función es estructural, los radicales generan el proceso de despolimerización, lo cual se ha demostrado que conduce a la desestabilidad de tejido conectivo por la elevada presencia de glicosaminoglicanos como el ácido Hialurónico que lo componen En los lípidos, especialmente aquellos que contienen ácidos grasos poliinsaturados, son altamente susceptibles a desarrollar procesos de oxidación no controlados; lo cual desestabiliza la estructura de la membrana celular perdiendo su flexibilidad al igual que sus funciones biológicas en el paso de gradientes iónicos moleculares.

ENFERMEDADES POR ESTRÉS OXIDATIVO

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Los cambios estructurales de las biomoléculas son la principal causa de los procesos degenerativos en el se...