Seminario de la insulina y diabetes mellitus - biología PDF

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1. ESTRUCTURA DEL PÁNCREASQué es el páncreas? El páncreas es un órgano, de forma alargada, de unos 15 cm de longitud y de unos 100 gramos de peso, situado en la cavidad abdominal, inmediatamente por detrás del estómago (retroperitoneal) Estructura del páncreas  Cabeza: es la parte más gruesa, está ...

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1. ESTRUCTURA DEL PÁNCREAS Qué es el páncreas? El páncreas es un órgano, de forma alargada, de unos 15 cm de longitud y de unos 100 gramos de peso, situado en la cavidad abdominal, inmediatamente por detrás del estómago (retroperitoneal) Estructura del páncreas  Cabeza: es la parte más gruesa, está situada a la derecha, colocada por detrás del hígado y rodea parcialmente al duodeno  Cuerpo: pasa por detrás del hígado e intestino delgado.  Cola: parte más estrecha y ubicada en la parte izquierda, en contacto con la cara posterior del estómago y con el bazo. Función endocrina Principalmente se lleva a cabo en el cuerpo y la cola del páncreas. Se da la producción de diferentes hormonas. La célula que producen estas hormonas se encuentran en toda la estructura del páncreas, sin embargo, se concentran sobre todo en los islotes de Langerhans. Islotes de Langerhans Son cúmulos de células especializadas que se encargan de producir hormonas. 

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células beta 70%: produce insulina INSULINA: disminuye el nivel sanguíneo de glucosa y favorece la entrada de glucosa en músculos y otros tejidos Células alfa 30%: producen glucagón GLUCAGÓN: aumenta el nivel de glucosa en sangre Células delta 5 – 10%: producen somatostatina SOMATOSTATINA: inhibe la liberación de glucagón e insulina Vasos sanguíneos

Diabetes mellitus (tipo 1) Constituye el 5 – 10% del total y aparece con resultado del déficit absoluto en la secreción de insulina debido a que las células beta son atacadas por células inmunes autorreactivas que terminan por destruirlas. Diabetes mellitus (tipo 2) Constituye el 80 – 90 % y aparece en sujetos que presentan resistencia a la insulina y un déficit relativo de esta. 2. INSULINA Hormona polipeptidica sintetizada por las células beta de los islotes de Langerhans en el páncreas. Consta de 2 cadenas polipeptídicas en A 21 y en B 30 Que se unen por puentes de disulfuro y se sintetiza como preproinsulina: 1 cadena polipeptídica (que posteriormente y en diversas partes de la célula, sufre varios procesamientos para obtener finalmente la insulina activa perdida del péptido señal y el péptido C)

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Estructura Hormona polipeptídica Contiene: Carbono: 254 átomos Hidrógeno: 337 Nitrógeno: 65 Oxigeno: 75 Azufre: 6

Receptor -

Glucoproteína integral de membrana

-

Heterotetrámero de dos subunidades unidas por puentes disulfuro.

o

α : en el extremo de la membrana, se unen con la insulina

o

β : atraviesan la bicapa lipídica y emergen una a cada lado de ésta.

Porción citosólica: está el sitio activo de la Tirosina – quinasa MECANISMO DE ACCIÓN 1° Cuando la insulina se une con la subunidad 2° Tirosina-quinasa es parte de subunidad activación del residuo de la Tirosina- quinasa

α , se activa la subunidad

β .

β , por lo que da como resultado la fosforilación y

3° Tirosina – quinasa activada fosforila al receptor de insulina sustrato (IRS), razón por la que este produce cascadas de respuestas celulares. (Las 4 subunidades derivan de un posreceptor único codificado por un gen localizado en el cromosoma 19. Ambos tipos de subunidades son glicoproteínas cuya parte de carbohidrato juega un importante papel ya que la eliminación de galactosa y ácido siálico reduce su afinidad hacia la insulina.) Síntesis de la insulina Se traduce la insulina mRNA como un único precursor de cadena llamado preproinsulina. El retiro de su péptido de señal durante la inserción en el retículo endoplásmico genera después de eso proinsulina. Proinsulina consiste en tres dominios: •

una cadena de la amino-terminal B

•

una cadena carboxiterminal de A

•

un péptido que conecta en el centro conocido como el péptido de C

En el retículo endoplásmico la proinsulina se expone a varias endopeptidasas específicas que recorten el péptido de C. Esto forma la forma madura de la insulina. La insulina y el péptido libre de C se cargan en las carrocerías de Golgi en los gránulos secretores que acumulan en el citoplasma Secreción de insulina La glucosa entra en las células beta Glucosa pancreáticas a través de GLUT-2. Una vez dentro a través de varias reacciones metabólicas que no se mencionan, se obtiene ATP. Ese ATP hace que los canales de potasio sensibles a ATP se cierren y que el potasio no salga. Al no salir, la célula se despolariza. La despolarización provoca apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, por lo que entra calcio a la célula. El calcio provocará liberación de vesículas que contienen en su interior insulina y el péptido C. Hay que tener en cuenta que otras señales estimulan aún más la liberación de vesículas. Los gránulos secretorios de insulina que se encuentran disponibles en el citoplasma de la célula β son traslocados a la membrana gracias a una serie de reacciones que empiezan con la entrada de la glucosa a la célula a través del transportador Glut 2. la glucosa es fosforilada a glucosa 6- fosfato, reacción que es catalizada por una enzima glucocinasa, este proceso ocurre con el fin de que la glucosa permanezca en el citosol de la célula â y pueda ser utilizada en el metabolismo energético En el citosol la glucosa 6- fosfato es oxidada en dos moléculas de piruvato, produciendo dos moléculas de ATP y de NAD, el conjunto de reacciones involucradas en este proceso es denominado glucólisis, esta consiste en 2 etapas: - en la primera, la célula debe hacer una inversión de energía - en la segunda, se da una recuperación y producción de energía

En la etapa de inversión de energía se hidrolizan dos moléculas de ATP en ADP por cada molécula de glucosa que se metaboliza, la energía liberada por esta hidrólisis hace posible las reacciones endergónicas acopladas La primera reacción de la glucólisis comprende la fosforilación de la glucosa en glucosa 6- fosfato, esta es catalizada por la glucocinasa . Esta es una enzima clave en el proceso de secreción de la insulina y se ha comprobado que una disminución en su actividad está relacionada con la diabetes mellitus insulino resistente post- recepción Cascada Receptores insulínicos, encargados del reconocimiento de la hormona: Estos son proteínas tetrámericas, conformados por dos cadenas α y dos cadenas β unidas entre sí por puentes disulfuro. Los receptores poseen una región extracitoplasmática conformada por las dos cadenas α y el extremo amino terminal de las cadenas β Además, posee otra región intracitoplasmática formada exclusivamente por las cadenas β en la cual hay tres dominios característicos, uno de ellos es el dominio Tirosina cinasa (TK)

Mecanismo de acción de la insulina: La insulina liberada por el páncreas, como respuesta al aumento en los niveles de glucosa en sangre, es transportada en la circulación hacia las células diana en donde es reconocida por la porción extracelular del receptor insulínico, esta interacción produce un cambio conformacional en el dominio TK del receptor promoviendo su auto fosforilación, este proceso activa una cascada de eventos moleculares que lleva a la fosforilación de la proteína IRS-1 (sustrato del receptor de la insulina 1) .Este punto de la cascada es de gran importancia, porque a partir de él se activan las rutas implicadas en la traslocasión del Glut –4, proteína integral de membrana encargada de transportar la glucosa desde la sangre hacia el citosol de las células insulino dependientes La cascada de señalización de la insulina activa también importantes procesos anabólicos, mecanismos de crecimiento y diferenciación celular, en cuyo paso inicial está involucrado la fosforilación del dominio TK

Exocitosis Cuando la célula beta se estimula apropiadamente, la insulina es secretada de la célula produciéndose la fusión de la membrana del gránulo con la membrana plasmática, la que, por exocitosis es liberada hacia el exterior interviniendo en el proceso, microtúbulos y microfilamentos Citoesqueleto: Este se encarga de la direccionalidad del camino de las vesículas, mediante la intervención de las proteínas motoras, las transporta hasta su lugar de fusión apropiado La exocitosis, este es un proceso en el cual una célula dirige el contenido de sus vesículas secretoras hacia el espacio extracelular, mediante la fusión de su membrana con la membrana citoplasmática y expulsión del contenido vesicular al exterior. En este tipo de exocitosis se liberan moléculas que realizan funciones como la digestión o que afectan a la fisiología de otras células que están próximas o localizadas en regiones alejadas en el organismo, a las cuales llegan a través del sistema circulatorio, como es el caso de las hormonas. Células diana

Las células Diana o células blanca son células en la cual una hormona se une a su receptor (Es aquella que dispone de receptores específicos). Pueden estar en el torrente sanguíneo hasta que logren encontrar otra célula con la que pueda mezclarse. •

Las células que reciben la información deben cubrir particularidades específicas que permitan la unión con células Diana.

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El proceso de unificación se produce sin haber una respuesta bioquímica o fisiológica.

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Son ricas en endocrinología, lugar donde las hormonas desprenden sus efectos y son capaces de emitir respuestas ante receptores específicos con los que unirse.

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Un ejemplo es la insulina, hormona secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas, que actúa en las células musculares del organismo

Acción de la insulina sobre adipocitos, fibras musculares o miocitos y fibras cardiacas o miocardiocitos Sólo actúa en este sentido sobre el tejido adiposo, el músculo y el corazón. realiza esta función activando el transportador de glucosa GLUT4, que sólo se encuentra en la membrana plasmática de esas células. INTERRELACIONES METABÓLICAS EN LA DIABETES MELLITUS Tras el consumo de alimentos, los carbohidratos son transformados en glúcidos (principalmente en glucosa) mediante reacciones de hidrólisis catalizadas por las amilasas (salival y pancreática) y la amilo 1,6- glucosidasa. El aumento de glucosa en sangre, estimula la secreción de insulina, esta al unirse a su receptor en los adipocitos y miocitos activa la cascada de señalización (entrada de glucosa a la células, normalizando los niveles en sangre) En una persona que no sufre de diabetes, la glucosa sirve para sintetizar el glucógeno del hígado y del musculo esquelético mediante la glicogénesis, la glicógeno sintetasa (regulada por la insulina) es clave para este proceso. GLUCOGENOLISIS: Proceso activado por el glucagón que se da cuando los niveles de glucosa disminuyen a nivel plasmático, el glucógeno liberado a la sangre se usa para la síntesis hepática de glucosa (restablecer la glicemia) El glucagón, a través del cAMP activa al enzima glicógeno fosforilasa e inhibe al glicógeno sintetasa, lo que promueve la glicógenolisis. En los estados de ayuno temprano la glucosa proveniente de la glicógenolisis hepática ingresa a las células que la requieren como fuente primaria de energía. Una de estas células son los eritrocitos, a ellos ingresa la glucosa a través del transportador Glut 1 y es utilizada para la síntesis de ATP mediante la glicólisis, en este proceso se genera lactato y NAD+. El lactato es liberado a la circulación sanguínea e ingresa a los hepatocitos donde puede ser transformado nuevamente en glucosa por medio de gliconeogénesis. Esta glucosa puede ser almacenada en forma de glicógeno, utilizada en la síntesis de aminoácidos glucogénicos o para la síntesis de lípidos por medio de la lipogénesis. Diabetes mellitus insulino dependiente la insulina es defectuosa a causa de la destrucción de las células β. Debido a que las células α del páncreas son funcionales en estos pacientes, ellos pueden producir el glucagón y por tanto realizar glicógenolisis. Los pacientes no presentan problemas para hacer síntesis de glucosa por medio de la gliconeogénesis. Una baja producción de insulina conlleva a que los transportes GLUT 4, disminuyan en los adipocitos y en el musculo esquelético.

Organismo del paciente diabético responde ante los bajos niveles de glucosa en células dependientes de insulina, mediante la movilización de lípidos y proteínas de reserva para obtener glucosa (Agrava la hiperglicemia) -

Tejido adiposo: moviliza lípidos. Ácidos grasos y glicerol se unen a lipoproteínas plasmáticas y son llevados al hígado.

SINTESIS DE CUERPOS CETONICOS (a-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona, a partir de acetil CoA): resulta de la falta de NADPH, debido a que aumenta el metabolismo de ácidos grasos y disminuye la lipogénesis Una elevada cantidad de cuerpos cetónicos consume las reservas alcalinas y conlleva a una acidosis metabólica Secreción deficiente de la insulina se relaciona con la hipertrigliceridemia (insulina interviene en la captación de triglicéridos) Ausencia de insulina incrementa el catabolismo de proteínas musculares (ausencia de insulina disminuye la entrada de los aa a las células musculares)...