Sistem Komplemen PDF

Preview

Summary

Sistem Komplemen Putu Oky Ari Tania, S.Si., M.Si. Imunologi dan Inflamasi Bagian Biomedik Penelitian Biomolekuler, FK UWKS Kompetensi Dasar : Mahasiswa dapat menjelaskan Peran Sistem Komplemen dalam Imunitas Materi Pokok : Konsep Komplemen Indikator : Setelah mengikuti perkuliahan, mahasiswa diharap...

Description

Sistem Komplemen Putu Oky Ari Tania, S.Si., M.Si. Imunologi dan Inflamasi Bagian Biomedik Penelitian Biomolekuler, FK UWKS

Kompetensi Dasar

: Mahasiswa dapat menjelaskan Peran Sistem Komplemen dalam Imunitas

Materi Pokok :

Konsep Komplemen

Indikator

: Setelah mengikuti perkuliahan, mahasiswa diharapkan : 1. Mendefinisikan komplemen 2. Menyebutkan macam macam komponen komplemen. 3. Menyebutkan pembagian aktivasi pada komplemen 4. Membandingkan aktivasi komplemen 5. Menyebutkan reseptor komplemen 6. Menyebutkan fungsi biologis komplemen 7. Memahami regulator komplemen 8. Menjelaskan defisiensi komplemen

Setiap individu memiliki suatu sistem pertahanan yang melibatkan banyak komponen. Sistem pertahanan tersebut dinamakan dengan sistem imun. Secara garis besar, sistem imun memiliki 3 fungsi utama, yaitu sebagai pertahanan (defense mechanism), homeostasis dan perondaan (surveillance). Sistem imun sebagai pertahanan menjalankan fungsinya untuk melindungi tubuh dari serangan bahan asing termasuk mikroba. Sistem imun berperan sebagai homeostatis dalam kaitannya menjaga keseimbangan tubuh antara bahan asing dan reaktivitas sel imun yang berlebihan, dalam upaya mencegah terjadinya penyakit imun. Sistem imun sebagai perondaan terkait fungsi untuk melindungi tubuh dari bahan asing yang terselubung. Imunitas dibagi menjadi 2 berdasarkan kecepatan dan kespesifikan reaksinya, yaitu imunitas innate/ bawaan/ non spesifik dan imunitas adaptif/ acquired/ spesifik, namun pada kenyataannya terdapat interaksi antara kedua imunitas tersebut. Penyebutan istilah

1

innate tersebut terkadang mengacu pada pertahanan melalui sawar/ barrier fisik, kimiawi dan mikrobiologikal, namun lebih sering meliputi pertahanan yang melibatkan komponen sistem imun untuk mengeliminasi bahan asing (Parkin and Cohen, 2001). Pada imunitas innate ini terbagi 2 pula menjadi imunitas humoral atau terlarut yang melibatkan komponen sistem imun terlarut seperti komplemen, sitokin dan protein fase akut; dan selular yang melibatkan sel-sel imun seperti netrofil, monosit, makrofag.

A. Definisi Komplemen

Komplemen merupakan salah satu molekul humoral dari imunitas innate/ non spesifik, walaupun perannya juga terlibat di imunitas spesifik. Komplemen membentuk suatu sistem yang disebut sistem komplemen merupakan salah satu sistem enzim yang diketahui terdapat lebih dari 30 molekul yang terlarut maupun yang terikat sel (Kindt et al., 2007). Komplemen memnbetuk suatu sistem protein di plasma yang mengatifkan suatu reaksi proteolitik yang berantai (cascade) pada permukaan mikroba (antigen), namun tidak terjadi pada permukaan sel host (penyimpangan). Komplemen ini akan melapisi permukaan mikroba tersebut dengan fragmen yang dikenali dan berikatan dengan reseptor fagosit (makrofag). Reaksi berantai ini juga meghasilkan/ melepaskan peptida-peptida (fragmen) kecil yang berperan untuk proses inflamasi (Janeway et al., 2001) Saat ini, komplemen merupakan kelompok protein membran maupun plasma yang memegang peranan pada sistem imun non spesifik maupun spesifik (Atkinson, 2013). Komponen komplemen sebagian besar diproduksi di hepatosit, walaupun C1q, properdin dan C7 diproduksi di sel myeloid, dan faktor D diproduksi di sel adiposit (yang dikenal juga sebagai adipsin) (Sullivan and Grumach, 2014). Molekul komplemen ini bersifat labil atau terdegradasi terhadap suhu panas (> 56°C) yang dibedakan dari komponen serum lainnya yaitu antibodi yang lebih tahan panas (Isenman et al., 2013). Komplemen beraksi sebagai sistem perondaan yang cepat 2

dan efisien, sehingga dapat membedakan pengaruh sel host yang sehat dan sel host yang telah mengalami perubahan serta membedakan bahan asing yang menyusup ke dalam host (Ricklin et al., 2010). Komplemen beredar di darah dalam kondisi yang tidak aktif. Ketika dirasa terjadi ancaman bahan asing oleh sistem imun, komplemen akan aktif dan sistem komplemen secara keseluruhan akan teraktivasi. Sistem komplemen merupakan serangkaian dan kumpulan komponen komplemen di dalamnya. Satu persatu komponennya akan teraktivasi dengan reaksi yang berantai (cascade). Disamping perannya dalam eliminasi mirkroba, komplemen yang teraktivasi juga berperan pada proses yang beragam seperti maturasi sinaps, cleareance kompleks imun (ikatan antigen-antibodi), angiogenesis, mobilisasi sel progenitor atau stem cell hematopoietik (HSCP = Hematopoietik Stem Cell Progenitor), regenerasi jaringan dan metabolism lipid (Ricklin et al., 2010). Reaksi yang ditimbulkan dari aktivasi komplemen berjalan berurutan (casacade) yang pada akhirnya mengaktivkan suatu komplemen terminal/ ujung (C5 – C9) yang mencetuskan/ trigger proses lisisnya membrane sel target (contoh : mikroba), proses ini disebut dengan Membrane Attack Complex (MAC). B. Sistem Komplemen dan Komponennya Seperti yang telah disebutkan diatas bahwa komplemen membentuk suatu sistem. Sistem komplemen sebagai satu kesatuan memiliki peran masing-masing di dalamnya, ada yang berperan sebagai efektor, reseptor dan regulator. Seperti layaknya suatu sistem pemerintahan, didalamnya ada yang berperan sebagai eksekutif, yudikatif dan legislatif. Sistem komplemen merupakan sistem enzimatis, dan menyebabkan aktivasinya berantai. Dikatakan sebagai sistem enzimatis karena salah satu komponen komplemen yang aktif akan berperan sebagai enzim, dan memecah komplemen lain sebagai

3

substrat sehingga menghasilkan produk berupa fragmen peptida kecil (komplemen dengan fungsi biologis tertentu, lihat sub bab Fungsi Komplemen).

Gambar 1. Pemecahan Komplemen menjadi Fragmen kecil dan Besar Keterangan

:

Pollen sebagai antigen, dipermukaannya mengandung Lipopolisakarida (LPS). LPS dapat mecetuskan C3 untuk aktif dan mendekat. Selanjutnya C3 akan membelah membentuk C3a (fragmen kecil) sebagai produk dan C3b (fragmen besar) sebagai substrat untuk C5.

Secara keseluruhan komplemen memiliki 9 komponen besar, yaitu komplemen (Complement = C) no. 1 – 9, selanjutnya disebut C1-C9, namun karena komplemen memiliki peran sebagai efektor, reseptor dan regulator dapat terbagi lagi menjadi sekitar 30 komponen. 1. Komplemen Efektor Efektor secara umum dapat diartikan sebagai molekul yang mengatur aktivitas biologikal dan dapat berperan sebagai sinyal dari suatu reaksi berantai. Komplemen sebagai efektor juga memiliki peran yang sama, diantaranya sebagai sinyal agar reaksi aktivasi komplemen dapat berjalan berurutan (cascade). Sebagian besar

4

komponen komplemen berperan sebagai efektor, baik komplemen yang berperan sebagai enzim, substrat, maupun produk yang dihasilkan dari sistem enzimatis tersebut (lihat Gambar 2.)

Gambar 2. Komplemen sebagai efektor Keterangan : 1. Mikroba yang dikenali sebagai Antigen (Ag) akan dberikatan dengan Antibodi (Ab) 2. Ikatan ini (Ag - Ab) akan merangsang C1 untuk aktif dan mendekat dan berikatan. Ikatan antara C1 dan (Ag-Ab) membuat komponen C1 (C1r dan C1s) untuk lepas 3. C1r dan C1s yang lepas sebagai sinyal untuk C4 untuk datang dan mendekat ke daerah aktivasi komplemen 4. C4 yang datang akan berikatan dengan C1, C1 berperan sebagai enzim. 5. Ikatan C1 dengan C4 akan mengakibatkan C4 membelah menjadi C4a (sebagai produk) dan C4b (sebagai substrat). C4a sebagai produk akan diffuse dan menyebar dan berfungsi sebagai anafilatoksin, sedangkan C4b sebagai substrat untuk C2, dst.. 2. Komplemen Reseptor Komunikasi antara sel dan molekul disekelilingnya diperankan oleh banyak perantara, salah satunya adalah reseptor. Komponen

5

komplemen yang aktif dan menjalankan fungsinya juga memerlukan reseptor untuk berikatan dengan sel yang membantu menjalankan fungsinya, contoh : komplemen C3b yang salah satu fungsinya sebagai opsonin (membantu fagositosis) memerlukan bantuan sel fagosit

(contoh : makrofag) untuk menjalankan fungsinya.

Komunikasi komplemen C3b dengan makrofag akan terjalin jika terdapat reseptor CR1 pada permukaan makrofag tersebut.

Gambar 3. Komplemen sebagai Reseptor Keterangan : 1. Antigen (Ag) sebagai benda asing harus dihancurkan melalui proses fagositosis. Komplemen aktif yang diperankan oleh C3b menempel dipermukaan Ag. Reseptor spesifik untuk C3b yaitu CR1 yang terdapat dipermukaan makrofag juga ikut aktif. 2. Aktifnya reseptor CR1 diikuti dengan mendekatkan diri dan berikatan dengan komplemen C3b, hal ini memudahkan makrofag sebagai sel fagosit untuk mengenali Ag. C3b sebagai opsonin memberikan sinyal ke makrofag untuk membantu proses fagositosis. 3. Ikatan antara reseptor (CR1) dan ligannya (C3b) memfasilitasi makrofag untuk melakukan fagositosis, menyeliputi permukaan Ag dengan kaki semunya. 4. Proses fagositosis berlangsung, terjadi fusi antara lisosom dan fagosom yang mengandung Ag, selanjutnya Ag akan dilisiskan dan dihancurkan.

6

Reseptor komplemen dengan ligan spesifik, serta fungsinya dapat dilihat pada Tabel 1.

Sumber : Leslie, 2001

3. Komplemen Regulator Komplemen merupakan suatu sistem yang berantai, yang aktivasinya terjadi terus menerus selama sistem imun mengenali adanya bahan asing (antigen) di dalam tubuh host. Akhir dari aktivasi komplemen melalui jalurnya masing-masing akan mencetuskan terjadinya pelisisan membran pathogen (lihat sub bab D. Aktivasi). Aktivasi sistem komplemen yang terus menerus ini perlu di atur oleh komponen komplemen yang berperan sebagai regulator/ pengatur. Jika suatu individu tidak memiliki atau defisiensi dari komplemen regulator, maka dapat menimbulkan suatu kondisi patologis, seperti penyakit autoimun. Sebagai contoh C1 INH sebagai komplemen yang berperan dalam inhibitor komplemen C1 sehingga menghambat aktivasi enzimatis dari C1r dan C1s, yang selanjutnya juga akan menghambat aktivasi C2, dst. Peran fungsi komplemen yang berperan sebagai regulator dapat dilihat pada Tabel 2.

7

Tabel 2. Bagian Sistem Komplemen yang berperan sebagai Regulator. No. Peran dan Fungsi 1. Protein Regulator Properdin (meningkatkan fungsi/ up regulating) 2.

3.

4.

Komplemen

Protein Regulator C1 Inhibitor (C1 INH) (menurunkan fungsi / C4- binding protein (C4-bp) down regulating Faktor H Faktor I S protein (Vitronectin) Clusterin Carboxypeptidase N (anaphyatoxin inactivator) Protein Membran CR1 (CD35) Regulator Membrane cofactor protein (MCP; CD46) Decay-accelerating factor (DAF, CD55) CD59 (membrane inhibitor of reative lysis; protectin) Complement Receptor (CR1) ; CD35 Reseptor Membran CR2 (CD21) CR3 (CD11b/ CD18) CR4 (CD11c/ CD18) C3a reseptor C5a reseptor C1q reseptor Complement receptor of the Ig Superfamily (CRIg)

Sumber : Johnston, 2011

C. Nomenclature Komplemen Komplemen diberi simbol dengan huruf “C” yang merupakan singkatan dari “Complement” (bahasa Inggris dari komplemen). Komponen komplemen dinamakan dengan urutan nomor, yaitu dari C1- C9, kecuali C4 aktif sebelum C2 (C1 – C4 – C2 – C3 – C5 – C6 – C7 – C8 – C9). Penamaan komplemen juga dengan simbol huruf, contoh : faktor D (jalur alternatif), atau dengan penamaan trivial, contoh : homologous restriction factor. Fragmen peptida yang terbetuk dari aktivasi komplemen diberi simbol huruf kecil.

8

Umumnya, fragmen peptida kecil dihasilkan dari pembelahan komplemen yang lebih besar. Fragmen kecil tersebut disimbolkan dengan hurruf “a”, sementara fragmen yang lebih besar diberi symbol “b”, contoh : C3a, C5a, kecuali untuk C2a; C2a adalah fragmen yang lebih besar. Fragmen yang lebih besar akan berikatan dengan komplemen target yang berdekatan dengan tempat aktivasi. Sedangkan fragmen yang ebih kecil akan menyebar dan berfungsi sesuai dengan aktivitas biologiknya, contoh C3a, C4a, dan C5a menginisiasi respon inflamasi melalui ikatannya dengan reseptor khusus. Fragmen komplemen akan berikatan dengan satu dan komponen lainnya untuk membentuk kompleks yang memiliki fungsi sebagai enzim. Kompleks komplemen yang berfungsi sebagai enzim ini diberi simbol bar (garis atas), contoh : C4b2a, C3bBb (Kindt et al., 2007). Komponen C1 pada serum berbentuk kompleks makromolekul, tersusun atas C1q, 2 molekul C1r dan 2 moleku C1s yng terikat bersama membentuk kompleks (C1q,r 2s2) yang distabilkan oleh ion Ca2+.

Gambar 4. Struktur C1

D. Aktivasi Komplemen ada dalam keadaan inaktif, untuk menjadi aktif harus ada yang mengaktifkan. Aktivasi komplemen melalui 3 jalur, jalur klasik, alternatif dan lektin. Aktivasi dari ketiga jalur dibedakan berdasarkan aktivatornya. Pada jalur klasik, aktivasi

9

terjadi karena adanya ikatan antara antigen dan antibodi selanjutnya akan berikatan dengan komplemen C1, dst. Jalur alternatif diaktifkan oleh komponen asing, baik berupa patogen maupun non patogen. Dan jalur Lektin diaktifkan molekul karbohidrat (manosa) yang ada dipermukaan antigen tersebut. Reaksi berantai terakhir dari masing-masing ketiga jalur tersebut akan mengawali terjadinya suatu proses pelisisan membran target atau disebut dengan Membrane-Attack Complec (MAC) (Kindt et al., 2007). a. Jalur Klasik Aktivasi komplemen jalur klasik umumnya diawali dnegan pembentukan kompleks antigen-antibodi soluble/ terlarut, atau ikatan antara antibodi terhadap antigen pada target tertentu, seperti sel bakteri (Ag). Pembentukan ikatan Ag-Ab menginduksi perubahan konformasi dari Fc (Fragmen crystallizable) immunoglobulin (biasanya IgM dan IgG) yang selanjutnya memapar komponen komplemen C1, yaitu C1q (Kindt et al., 2007). Jalur Klasik berlanjut dengan menempelnya C1 (C1q) dengan bagian Fc dari imunoglobulin (setelah antibodi berikatan dengan antigen). Beberapa bakteri dari genus Mycoplasma, RNA virus, dan komponen lipid A dari endotoksin bakteri dapat mengaktifkan C1q dan memicu full cascade komplemen. Molekul endogen seperti kristal asam urat, deposit amyloid, DNA, ataupun komponen dari sel yang telah rusak (apoptosis) juga dapat mengaktifkan C1q. C1q disintesis di retina, dan otak (Johnston, 2011). Ikatan antara C1q terhadap Fc dapat membentuk perubahan konformasi pada C1r yang mengubah C1r menjadi enzim protease serin, C1r, yang selanjutnya mengubah C1s menjadi enzim aktif yang serupa, C1s. Komponen C4 teraktivasi ketika C1s menghidrolisis fragmen kecil C4a (berfungsi sebagai anafilatoksin/ mediator inflamasi), dan meninggalkan fragmen yang lebih besar (C4b). Fragmen C4b berikatan dengan permukaan target (sel yang mengalami apoptosis, sel pathogen dll) dan mengaktifkan C2 (sebagai proenzim). C2 berikatan di sisi aktif dari C4b, selanjutnya C2 dipecah oleh C1s, dan fragmen yang lebih kecil C2b lepas dan menyebar, menyisakan C4b2a atau disebut C3 konvertase. C3 konvertase berfungsi untuk mengaktifkan C3. Hidrolisis C3a oleh C3

10

konvertase membentuk C3b. Satu molekul C3 konvertase mampu menghasilkan 200 molekul C3b dan merupakan sinyal yang dahsyat pada tahapan reaksi berantai ini. Beberapa C3b akan berikatan dengan kompleks C4b2a membentuk C4b2a3b atau C5 konvertase. C3b dari kompleks ini mampu mengikat C5 dan mengubah konformasinya, sehingga C4b2a dapat memecah C5 menjadi C5a yang lepas dan menyebar (sebagai anafilatoksin) dan C5b yang berikatan dengan C6-C9 yang berperan dalam MembraneAttack Complex (MAC) dan terjadilah lisis sel target (Kindt et al., 2007). b. Jalur Alternatif Jalur Alternatif dari sistem komplemen ini merupakan jalur pintas atau shortcut. Dikatakan jalur Alternatif atau jalur pintas karena menghasilkan C5b produk yang sama dari yang dihasilkan oleh jalur Klasik. Jalur ini dicetuskan oleh semua bahan-bahan yang dianggap asing oleh host (contoh : baik bakteri gram positif maupun gram negatif). Pada jalur Alternatif, C3 merupakan komplemen yang mengandung ikatan thioester yang tidak stabil dan dapat mengalami hidrolisis spontan menjadi C3a yang lepas dan menyebar (sebagai anafilatoksin) dan C3b. Komplemen C3b dapat berikatan dengan antigen permukaan asing, seperti sel bakteri atau partikel virus atau bahkan sel host itu sendiri. Sebagian besar membran sel mamalia mengandung konsentrasi tinggi sialic acid yang berperan dalam inaktivasi spontan ikatan C3b pada sel host. Jika terjadi kesalahan dalam target aktivasi komplemen, dan sel normal host yang menjadi target, tidak akan terjadi kerusakan yang berkelanjutan. Beberapa antigen permukaan sel asing (dinding sel bakteri, dinding sel kapang/ yeast, atau selubung/ envelope virus tertentu) mengandung sialic acid dalam konsentrasi rendah, sehingga C3b yang berikatan dengan permukaan sel tersebut akan tetap aktif dan meneruskan reaksi berantai dalam waktu yang lama. C3b yang menempel pada permukaan sel diatas dapat juga berikatan dengan protein serum ain yang disebut faktor B. Ikatan antara C3b dengan faktor B akan berperan sebagai substrat untuk enzim suatu protein serum aktif (Faktor D). 11

Faktor D memecah ikatan C3b dan faktor B, melepaskan fragmen kecil faktor Bb. Faktor Bb berikatan dengan C3b sekelillingnya membentuk kompleks C3bBb

yang

memiliki peran sebagai C3 konvertase. Aktivitas C3 konvertase ini menghasilkan C3bBb3b yang berperan sebagai C5 konvertase.

Komplemen non enzimatik C3b

berikatan dengan C5, dan komponen Bb akan menghidrolisis C5 menjadi C5a dan C5b. Selanjutnya sama seperti jalur Klasik, C5a akan lepas dan menyebar menjadi anafilatoksin, sedangkan C5b berikatan dengan C6-C9 membentuk kompleks MAC. c. Jalur Lektin Jalur Lektin dan jalur Klasik hanya berbeda pada awal, yaitu pada tahap pengenalan dan aktivasi oleh bahan asingnya (aktivator). Pada jalur Klasik dibutuhkan antibodi untuk mengaktifkan jalur, sedangkan pada jalur Lektin tanpa keberadaan antibodi pun mampu teraktivasi. Lektin merupakan suatu protein yang mengenali dan berikatan secara spesifik dengan karbohirat yaitu manosa. Beberapa istilah lain digunakan untuk jalur Lektin ini adalah jalur Mannan – Binding Lektin (MBL) (Kindt et al., 2007). Jalur Mannan – Binding Lektin megikat karbohidrat sederhana manosa dan N-acetyl gucosamine yang berada di dinding sel pada kebanyakan pathogen, termasuk yeast, bakteri, virus, dan fungi.

Ikatan dengan manosa menyebabkan perubahan bentuk MBL yang

menginduksi aktivasi autokatalitik pada MASPs, enzim ini dapat memecah C4 dan C2 untuk berlanjut ke aktivasi berikutnya seperti pada jalur Klasik (Male et al., 2006). Jalur Lektin seperti jalur Alternatif, tidak tergantung antibodi untuk aktivasinya, tetapi mekanismenya lebih mirip dengan jalur Klasik karena setelah tahap aktivasi melalui aksi C4 dan C2 untuk memproduksi C5 konvertase. Jalur Lektin ini diaktifkan oleh ikatan manosa dan Lektin (MBL), yaitu yang berasal dari residu manosa di karbohidrat atau glikoprotein pada permukaan mikroorganisme termasuk genus strain Salmonella, Listeria, Neisseria, atau juga pada spesies Cryptococcus neoformans dan Candida albicans (Kindt et al., 2007).

12

Mannan – Binding Lektin adalah protein fase akut yang merupakan produk dari respon inflamasi yang fungsinya mirip dengan C1q pada sistem komplemen. Setelah MBL berikatan dengan permukaan sel atau pathogen, molekul yang dinamakan MBL-Associated Serin Protease (MASP) akan berikatan dengan MBL. Konsekuensi dari asosiasi tersebut akan membentuk kompleks aktif antara MASP-MBL, kompleks ini akan menyebabkan aktivasi C4 dan C2. Molekul MBL-Associated Serin Protease (MASP) ini terdiri atas MASP1 dan MASP2 yang masing-masing memiliki struktur yang mirip dengan C1r dan C1s yang termasuk pada jalur Klasik. Aktivasi C4 dan C2 selanjutnya identik dengan jalur Klasik (Kindt et al., 2007).

Gambar 5. Aktivasi Sistem Komplemen Jalur Klasik, Alternatif dan Lektin (Male et al., 2006).

13

Tabel 3. No. Peran dan Fungsi 1. Jalur Klasik

2. 3. 4.

Komplemen C1q; C1r dan C1s C4 C2 C3 Faktor B Jalur Alternatif Faktor D Mannose- binding Lectin (MBL), ficolin 1, 2, 3 Jalur Lektin MBL- associated Serine Proteasse (MASPs) 1, 2 Membrane Attack C5 – C9 Complex (MAC)

E. Fungsi Komplemen Aktivitas utama dari sistem komplemen adalah untuk mengubah membran dan mengikat antigen melalui pengikatan k...