Sistema Immunitario PDF

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Cos'è e come funziona il sistema immunitario....

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RECETTORI DEI LINFOCITI B Il recettore delle cellule B o BCR (B-Cell Receptor) è una proteina recettoriale transmembrana situata sulla superficie esterna delle cellule B. La frazione legante del recettore è composta da un anticorpo ancorato alla membrana che, come tutti gli anticorpi, ha un sito legante l'antigene unico. Quando una cellula B viene attivata dal suo primo incontro con un antigene che si lega al suo recettore (il suo "antigene affine"), la cellula prolifera e si differenzia per generare una popolazione di plasmacellule B che secernono l'anticorpo e cellule B di memoria. Il recettore delle cellule B (BCR) ha due funzioni cruciali nella interazione con l'antigene. Una funzione è di trasduzione del segnale, che comporta modifiche nella oligomerizzazione del recettore. La seconda funzione è di mediare l'internalizzazione per la successiva elaborazione dell'antigene e la presentazione dei peptidi alle cellule T helper. Le funzioni del BCR sono necessarie per la produzione di anticorpi normali. Difetti nella trasduzione del segnale BCR possono portare ad immunodeficienza, disturbi da autoimmunità e malignità delle cellule B. Il recettore delle cellule B si compone di due parti: -

La frazione che lega il ligando: una molecola immunoglobulinica legata alla membrana, di un unico isotipo (IgD, IgM, IgA o IgE). Ad eccezione della presenza di un dominio integrale di membrana, esse sono identiche alle loro forme secrete.

-

La frazione di trasduzione del segnale: Un eterodimero chiamato Ig-α/Ig-β (CD79), tenuto insieme da ponti disolfuro. Ogni membro del dimero attraversa la membrana plasmatica e ha una coda citoplasmatica recante un ITAM (immunoreceptor tyrosinebased activation motif).

Tessuto linfoide e sistema immunitario È il tessuto deputato all’organizzazione del sistema immunitario. E’ un insieme di cellule e molecole che ci difendono da microrganismi patogeni, disfunzioni cellulari e particelle estranee. Strettamente legato alla funzione del midollo, che ha una funzione ematopoietica, vi è il tessuto linfoide. In realtà vi sono degli organi linfoidi definiti primari e sono il MIDOLLO

E IL TIMO, il primo con funzione di produzioni di elementi figurati del sangue, il secondo con funzione di maturazione dei linfociti T, e vi sono poi degli organi linfoidi definiti secondari, che sono la MILZA, LINFONODI E TESSUTO LINFOIDE DIFFUSO (come anello linfatico del Waldeyer, tonsille palatina, linguale e faringea e le placche di Peyer del tubo digerente ad esempio). IL tessuto linfoide è un tessuto nel quale la struttura è data da un connettivo reticolare (come il midollo che è un organo linfoide) da cellule stromali e da una gran quantità di linfociti, macrofagi e plasmacellule, nel timo abbiamo anche cellule di tipo epiteliale. Il sistema immunitario è formato oltre che dagli organi linfoidi, ma è formato da un insieme di cellule e molecole che ci difendono da microrganismi patogeni, disfuzioni cellulari e particelle estranee. Il sistema immunitario ci protegge contro quattro tipi di patogeni principali quali batteri, i virus (il vaiolo è stato sconfitto mediante vaccinazione, anche se esiste un focolaio in etiopia), i funghi e i parassiti. Il sistema immunitario è costituito da organi e tessuti le cui cellule sono altamente specializzate, in grado di comunicare l'una con l'altra e di sintetizzare molecole deputate allo scambio di informazioni; tali cellule espongono in superficie, quindi sulla membrana, gli antigeni per l'interazione con altre cellule aiutando in ultima analisi l'organismo nella difesa da agenti estranei. Ad esempio il macrofago, introita l'antigene e poi l'espone in superficie ( il macrofago funziona quindi da APC ovvero cellula che presenta l'antigene), e segnala alle altre cellule del sistema immunitarie di colpire quel determinato patogeno. I sistemi di difesa dei vertebrati sono suddibisibili in tre linee: • Barriere meccanico-chimiche (l'epidermide per esempio) • Fattori dell'immunità aspecifica (si intende quella naturale, ovvero promossa ma macrofagi, linfociti Natural Killer, sistema del complemento ecc) • Fattori dell'immunità specifica Lo strato esterno della pelle (epidermide) costituisce uno scudo contro l'ingresso di agenti estranei e sostanze chimica, oppure muco e ciglia, che portano verso l'esterno le sostanza

estranee. La saliva è un altro elemento importante per il suo contenuto in lisozima, e il suo contenuto chimiche che distruggono i batteri, tuttavia ce ne sono diversi tipi che possono sopravvivere a questi prodotti chimici. I batteri deglutiti sono a loro volta “digeriti” da acidi incredibilmente forti, inoltre lo stomaco deve produrre uno strato di muco altrimenti i succhi gastrici eroderebbero la mucosa. Il sistema immunitario ha due componenti, come già detto, il sistema immunitario aspecifico (innato) ed il sistema immunitario specifico, detto modulabile ovvero che si modifica a seconda dell'antigene. (ad esempio il corona-virus ha un recettore l’ace sulle cellule epiteliali, il quale aumenta molto la risposta infiammatoria, causando un’infiammazione a livello polmonare eccessiva. Quindi il sistema innato agisce in maniera aspecifica, sempre al massimo possibile, e non richiede processi di attivazioni precisi, mentre quello specifico ha bisogno di chiari e specifici processi di attivazione, oltre che la presentazione dell'antigene. Immunità artificiale passiva L’immunità artificiale passiva viene utilizzata per la sieroterapia. Ci sono due modi: -

Si preparano dei sieri immuni che contengono un solo anticorpo (o antisieri) utilizzando animali di grossa taglia come cavie. Questi sieri vengono utilizzati come terapia e profilassi delle infezioni da germi esotossici (ad. Esempio il siero antitetanico, che contiene anticorpi contro la tossina tetanica).

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Si preparano dei cocktail di anticorpi (gamma-globuline). Sono allestite da pool di sieri umani, provenienti da donatori sani mediante precipitazione frazionata e risolubilizzazione in soluzione tampone ad una concentrazione circa 10 volte superiore a quella originaria (150 mg/ml). Non danno luogo a fenomeni allergici.

Immunità artificiale attiva La vaccinazione consiste nella inoculazione di microrganismi, virus o di materiali di origine microbica (tossine) resi, in vario modo, poco o per nulla dannosi per l’organismo ma idonei a stimolare la produzione attiva di anticorpi in maniera analoga a quella che si verifica nell’infezione naturale, ma senza esporre l’organismo ai pericoli di quest’ultima. Il sistema immunitario aspecifico è composto da proteine plasmatiche (circa una ventina) del sistema del complemento insieme ad anticorpi naturali, soprattuto IgM, poi da macrofagi,

granulociti neutrofili, linfociti NK (natural killer, che esplicano soprattutto una funzione antitumorale, a mezzo di sostanze chiamate poliperforine) e infine citochine. IMMUNITA’ NATURALE PASSIVA ED ATTIVA Questi particolari Linfociti al microscopio non appaiono diversi dagli altri, ma dopo l'infezione persistono nell'Organismo per periodi lunghissimi, a volte anche per tutta la vita. Allorché lo stesso antigene compare di nuovo, in pratica quando l'infezione è contratta una seconda volta, le cellule di memoria riconoscono immediatamente il microrganismo invasore e attivano le altre cellule del sistema immunitario per eliminarlo velocemente, prima che la malattia si sviluppi nuovamente. Questo tipo d’immunità è chiamato 'immunità naturale attiva'. Durante la gravidanza, alcuni tipi di cellule immunitarie possono attraversare la placenta e passare dalla madre al feto. In questo modo, la memoria immunitaria materna servirà a proteggere il neonato nelle prime fasi della vita. Questa protezione del neonato è definita ‘immunità naturale passiva’ ed è molto efficiente; a differenza dell’immunità naturale attiva, è tuttavia transitoria, limitata all’incirca ai primi sei mesi di vita del neonato. Il motivo è la progressiva riduzione delle cellule materne nell'organismo del neonato. Il sistema immunitario specifico (modulabile) è responsabile, come già detto, dall'eliminazione specifica di agenti estranei, ed inoltre presenta quattro peculiarità: il riconoscimento del self e del non-self (tolleranza), specificità (questo è legato al fatto che dopo il riconoscimento dell'antigene vi è la produzione di linfociti o anticorpi specifici contro l'agente estraneo), autolimitazione (non devo eccedere nella risposta), diversità, e la memoria (produzione da parte dei linfociti B di cellule “con memoria” per attivare in caso di ulteriore attacco, la risposta immunitaria secondaria che risulterà più veloce e più efficace della prima). Quindi in totale tra sistema immunitario innato e quello modulabile agiscono linfociti B, linfociti T, macrofagi, granulociti neutrofili, cellule dendritiche e cellule NK. In sintesi esistsono due tipi di risposte immunitarie: • Risposta umorale, i cui responsabili sono i linfociti B con la produzione delle immunoglobuline • Risposta cellulo-mediata, i cui responsabili sono i linfociti T

I linfociti B quindi in generale, una volta attivati dall'interazione con l'antigene presentato dal macrofago si trasforma in plasmacellula e produce una gran quantità di anticorpi, su larga scala; i linfociti T invece si distinguono in T-helper (riconoscono cd4) che coadiuvano i B nella risposta umorale (ed è un processo molto importante) poi ci sono i T-citotossici (riconoscono i cd8) che secernono sostanze che uccidono cellule infettate da virus o cellule estranee e infine ci sono i T-suppressor che inibiscono le risposte degli altri linfociti T e di linfociti B. I linfociti B sono circa 10 milioni diversi, ognuno dei quali ha un diverso anticorpo e la loro grande varietà è causata dalla ricombinazione genica durante lo sviluppo e la formazione delle immunoglobuline; ovviamente vi sono piccoli cloni di ogni tipo di linfociti B. Normalmente i linfociti B non secerno anticorpi, infatti la cellula che secerne gli anticorpi è la plasmacellula, ovvero il linfocita B attivato; dopo il riconoscimento la cellula B si divide rapidamente, ed inoltre come già detto prima, gli antigeni sono presentati dai macrofagi (che funzionano come APC). Gli anticorpi circolano nella linfa, nel sangue e nelle mucose intestinale e respiratoria e di solito permangono nel sangue a lungo. Come già detto alcune cellule B attivate sono cellule con memoria, che si dividono rapidamente, non appena l'antigene è reintrodotto portando alla risposta immunitaria secondaria molto più rapida e forte, infatti in molti casi in cui il patogeno si ripresenti, viene distrutto prima che compaiano i sintomi. La plasmacellula (linfociti B attivati) è una cellula dove il RE presenta ampie cisterne all'interno del quale vi sono vari tipi di anticorpi (IgM, IgA, IgE, IgG, IgD). I linfociti T si occupano della risposta cellulo-mediata, ed hanno, nella loro forma matura, recettori con struttura simile agli anticorpi e sono specifici per un solo antigene; le cellule T infatti, una volta prodotte nel midollo, si dirigono nel timo in cui acquisiscono un recettore, il TCR (T cell receptor) che è molto simile alle immunoglobuline secrete dalle cellule B attivate. Le cellule T si attivano quando il recettore viene a contatto con l'antigene che è esposto da un'altra cellula ospite come per esempio sulla membrana di un macrofago che funziona da APC oppure su una cellula estranea. Quindi una differenza la troviamo nel fatto che mentre le immunoglobuline vengono secrete, e quindi il contatto con l'antigene è “esterno” (anche se il macrofago presenta comunque l'antigene, oppure quest'ultimo può essere riconosciuto direttamente dall'immunoglobulina di membrana delle cellule B, vedere Monesi per chiarimento) invece nel caso delle cellule T tramite il loro TCR sono direttamente queste

ultime a riconoscere peptidi antigenici di membrana legati al macrofago che funzione da cellula presentante l'antigene. Dopo l'attivazione le cellule T si dividono e formano T-helper cells che secernono citochine le quali aiutano la cellule B a dividersi e stimolano i macrofagi, T suppressor che invece modulano l'azione della risposta e T killer le quali uccidono le cellule che mostrano l'antigene; infine ricordiamo le cellule T con memoria che rimangono nell'organismo. Piccola parentesi sulle APC, cellule presentanti l'antigene, che serve da chiarimento: Le cellule APC (cellule che presentano l'antigene, dall'inglese Antigen-Presenting Cell) sono una classe di cellule del sistema immunitario in grado di esporre antigeni sulla propria superficie di membrana attraverso l'MHC di classe II. Teoricamente, qualsiasi cellula è in grado di esporre antigeni sulla propria membrana utilizzando l'MHC di classe I, e dunque stimolare le cellule CD8+. Tuttavia, quando si parla di APC, si intende in particolare quelle in grado di stimolare l'attivazione dei linfociti CD4+ (i Thelper) vergini.Le cellule dendritiche, i macrofagi e i linfociti B sono tutte cellule che esprimono MCH di classe II e possono presentare l'antigene ai linfociti T CD4+. Per questo motivo sono anche dette APC professionali. Il principale ruolo delle cellule dendritiche è quello di catturare l'antigene nei tessuti e muoversi nei tessuti linfoidi secondari dove si stabilizzano nelle aree T e presentano l'antigene processato ai linfociti T naive (vergini). Il ruolo dei macrofagi è simile a quello delle cellule dendritiche. I Toll-likereceptor presenti sulla membrana dei macrofagi sono in grado di legare antigeni e attivare gli stessi ad internalizzare il patogeno per processarlo ed esporlo a tramite MHC di classe II. Questo consentirà ai linfociti Th1 di attivare i macrofagi stessi a fagocitare e distruggere i patogeni stessi. Anche i linfociti B sono in grado di processare gli antigeni. Il legame anticorpoantigene può non scatenare una risposta diretta, ma causare solamente l'internalizzazione del complesso attivato. L'antigene all'interno della cellula viene poi processato ed esposto per i linfociti T helper che legandolo attivano a loro volta i linfociti B a produrre dosi massicce di anticorpi causando l'opsonizzazione del patogeno che presenta quell'antigene. Fondamentali sono le classi di proteine MHC di classe I e di classe II, chiamati sistemi maggiori di istocompatibilità; le molecole MHC di classe I, che sono espresse da tutte le cellule nucleate, provvedono a presentare i peptidi alle cellule T citotossiche. I peptidi antigenici derivano dalla degradazione di proteine intracellulari, generalmente proteine

virali, dunque i peptidi sono legati alle molecole MHC classe I e trasferiti sulla superficie cellulare. Quando una cellula T citotossica riconosce la presenza di un peptide estraneo associato all'MHC di classe I su una cellula self, la uccide perché a cellula è stata probabilmente infettata da un virus. Il riconoscimento di MHC + peptide coinvolge il complesso multimolecolare costituito dal TCR e dal co-recettore CD8 sulla membrana del linfocito e dall'MHC di classe I + peptide sulla cellula bersaglio. La MHC di classe II sono espresse da un numero limitato di tipi cellulari, principalmente da cellule che presentano l'antigene, le quali dopo il processamento espongono peptidi antigenici sulla membrana, legati alle MHC di classe II, in modo da far riconoscere il complesso MHC classse II + peptidi estranei esposto sulla membrana da un clone di linfociti T helper (di tipo T h2) che possiedono il TCR per quel peptide antigenico in modo da attivare i linfociti B (attivazione B dipendente in caso di riconoscimento tramite helper Th2) oppure T citotossici (nel caso siano rilasciati Th1). Esiste sempre quindi una cooperazione tra linfociti B e linfociti T, ovviamente tutto ciò come è stato esposto, avviene anche grazie all'interazione molto attiva del sistema monocito-macrofagico. Abbiamo quindi nello schema da una parte la linea B, e da un'altra la linea T. La linea B quando non ha avuto il contatto con l'antigene possiede cellule “vergini”, successivamente al contatto formerà da una parte cellule con memoria immunitaria dell'antigene con cui hanno avuto l'incontro, e nel caso si tratti di risposta immunitaria primaria si avrà l'attivazione dei linfociti B con la formazione delle plasmacellule che si occuperanno di secernere immunoglobuline, intanto il macrofago avrà esposto l'antigene sulla superficie e gli anticorpi potranno andare in contatto con l'antigene esposto. Stessa cosa avverrà nella linea T, in cui avremo cellule T che diventeranno con memoria, e anche in questo caso le T helper vergini a contatto con l'antigene, tramite una APC, stimoleranno o le T citotossiche o le cellule B nella produzione di anticorpi o entrambe, sotto la modulazione fondamentale delle T suppressor. Questo è il classico anticorpo “a forcella” o a “Y”, poiché come si nota dalla figura, le porzioni carbossiterminali e quelle amminoterminali sono ai lati opposti; vi sono due catene pesanti e due catene leggere, una regione cerniera e due regioni variabili che saranno il sito di legame per l'antigene formando il classico complesso multimolecolare antigene-anticorpo. Le regioni variabili possono essere modificate di volta in volta per formare nuovi anticorpi specifici per determinati antigeni, infatti ci sono alcune immunoglobuline con regioni

ipervariabili. Tutti gli anticorpi hanno uno scheletro comune, formato da due catene leggere e due catene pesanti, caratterizzate da un dominio immunoglobulinico, e come già detto, l'anticorpo si lega ad una piccola porzione specifica dell'antigene, chiamata determinante o epitopo. Alcuni anticorpi agiscono come “labels” per identificare antigeni per i fagociti, altri funzionano come antitossine, cioè bloccano le tossine che causano ad esempio la difterite ed il tetano, alcuni si attaccano ai flagelli batterici rendendoli meno attivi e più facili da fagocitare oppure causano agglutinazione di batteri per farli diffondere meno. Nell'uomo distinguiamo cinque classi di anticorpi (isotipi): IgG (le più comuni), IgM, IgA, IgD e IgE Si trovano all'interno di tutto il nostro corpo, ad esempio IgG si trovano soprattutto in sangue, pluidi tissutali ma possono anche attraversare la placenta, agendo come agglutinanti, oppure possono aumentare l'attività dei macrofagi (vedere sul Monesi, processo di OPSONIZZAZIONE) oltre che funzione come antitossine; anche le IgM si trovano soprattutto nel sangue e nei fluidi tissutali, portando all'agglutinazione dei batteri, oltre che alla forte sollecitazione del sistema del complemento; le IgA invece le troviamo soprattutto nelle secrezioni (saliva, lacrime, nasale, vaginale ecc) e prevengono la formazione di colonie di batteri sulle membrane mucose, infine le IgE, che sono al ivello dei tessuti, funzionano nelle risposte contro i parassiti (implicati come ricordiamo anche i granulociti eosinofili) e attivano i mastociti del connettivo i quali contengono istamina, dunque sono implicati nelle risposte allergiche. I linfociti T possono svolgere la funzione grazie alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) diviso in due classi, ovvero di classe I e di classe II. La reazione antigene-anticorpo per quanto riguarda i linfociti B è abbastanza semplice e diretta, nel caso dei linfociti T le modalità di legame sono più complesse. Le molecole che sono codificate per la presentazione dei peptidi, quindi degli epitopi, ai linfociti T, sono le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità detto MHC I, MHC II oppure HLA I e HLA II. Normalmente tutte le cellule presentano l'MHC I, mentre soltanto le monocitarie presentano l'MHC II. Quindi nel caso dei linfociti T killer (o citotossici) queste riconoscono l'antigene soltanto in maniera combinata al complesso di istocompatibilità di tipo I , infatti quando una cellula T citotossica riconosce la presenza di un peptide estraneo (i peptidi antigenici derivano dalla degradazione di proteine intracellulari generalmente proteine virali, vedere immagine sotto class I MHC pathway), associato all'MHC I la uccide perché la cellula è stata probabilmente infettata da un virus. Nel caso dei T helper agiscono a mezzo della presentazione combinata del sistema MHC II. In particolare le MHC I sono espresse

da tutte le cellule nucleate e sono specia...