SISTEMA NERVOSO AUTONOMO E FARMACI PDF

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FARMACI CHE AGISCONO SUL SNA, SISTEMA PARASIMPATICO E I FARMACI ANTAGONISTI, SISTEMA SIMAPTICO E RELATIVI FARMACI...

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Farmacologia seconda lezione (22/03/2017) Il sistema nervoso autonomo e i farmaci che agiscono sull’SNA Il sistema nervoso è costituito dal sistema nervoso centrale e dal sistema nervoso autonomo il quale comprende il sistema nervoso simpatico e parasimpatico. L’SNA è ovviamente sotto il controllo del sistema nervoso centrale dove ci sono delle fibre afferenti ed efferenti che trasportano l’informazione direttamente dal cervello al sistema autonomo e viceversa. Questi due sistemi agiscono in maniera opposta perché ciò che fa il sistema parasimpatico viene contrastato dal sistema simpatico. Il sistema simpatico viene attivato in tutte quelle situazioni di stress, paura o trauma, determinando un aumento di frequenza cardiaca, aumento della forza di contrazione, aumento della glicemia e broncodilatazione. Il sistema parasimpatico fa l’opposto. Il neurotrasmettitore del sistema simpatico è la noradrenalina, quello del sistema parasimpatico è l’acetilcolina. Noradrenalina e acetilcolina sono rilasciate nello spazio sinaptico per la presenza delle terminazioni presinaptiche che contengono il neurotrasmettitore e lo rilasciano in seguito allo stimolo nello spazio sinaptico, agisce poi questo neurotrasmettitore sui recettori dei neuroni postsinaptici e si ha la risposta. A livello dei gangli si ha l’acetilcolina sia per quanto riguarda il sistema simpatico che quello parasimpatico; a livello invece dei diversi organi, quando si parla di sistema simpatico avremo la noradrenalina, quando si parla di sistema parasimpatico avremo l’acetilcolina. A livello dell’apparato respiratorio si avrà sia l’innervazione simpatica che parasimpatica; il simpatico causerà broncodilatazione, dilatando la muscolatura liscia dell’apparato respiratorio, il parasimpatico causerà broncocostrizione. Anche per quanto riguarda il cuore si avrà una doppia innervazione: il sistema parasimpatico causa una diminuzione dell’attività cardiaca perché diminuisce la forza di contrazione, la frequenza cardiaca e la gittata cardiaca; il sistema simpatico, invece, aumenta l’attività cardiaca, poiché essendo attivato in una situazione di pericolo si verifica un grande rilascio di noradrenalina. A livello delle ghiandole, il sistema parasimpatico causa il rilascio delle secrezioni delle ghiandole salivari, lacrimali, sudoripare; mentre il sistema simpatico causa diminuzione delle secrezioni. Il sistema parasimpatico e i relativi farmaci agonisti Come abbiamo già detto, il sistema parasimpatico contrasta il sistema simpatico. Gli effetti di questo sistema sono: riduzione della frequenza cardiaca, riduzione della pressione arteriosa, aumento delle secrezioni ghiandolari, broncocostrizione, vasodilatazione nel distretto cutaneo e miosi (restringimento della pupilla). Il neurotrasmettitore è l’acetilcolina che viene rilasciata nello spazio sinaptico e si va a legare ai suoi recettori, i quali si dividono in nicotinici e muscarinici. I recettori nicotinici sono recettori accoppiati a canale ionico e ne esistono due tipi N1 ed N2; i recettori muscarinici sono recettori accoppiati alle proteine G, ossia sono recettori metabotropici e ne esistono cinque tipi, M1, M2, M3, M4, ed M5. Ogni recettore ha una localizzazione diversa ed è quindi fondamentale conoscere la loro localizzazione perché è in base ad essa sapremo l’effetto dei farmaci che si vanno a legare ai recettori. I recettori N1 sono presenti a livello del sistema autonomo dove ci sono i gangli, i recettori N2 sono a livello delle giunzioni neuromuscolari. I recettori M1 sono presenti a livello delle cellule parietali dello stomaco; a livello della muscolatura liscia(es. apparato respiratorio) ci saranno recettori M2 ed M3; i recettori M4 ed M5 sono a livello del cervello. L’acetilcolina una volta legata a questi recettori presenti a livello della membrana

postsinaptica esercita il suo effetto e poi si stacca. Essa viene degradata ad opera di un enzima acetilcolinesterasi, che scinde l’acetilcolina in acido acetico e colina, la quale viene ricaptata a livello presinaptico per poter formare con l’acetil-coA di nuovo l’acetilcolina ed essere poi rilasciata quando arriva un nuovo stimolo. Alcuni farmaci vengono usati per inibire l’acetilcolinesterasi, facendo in modo che l’acetilcolina non venga degradata e rimanga in circolo. I farmaci agonisti agiscono in maniera diretta e altri in maniera indiretta. I farmaci che agiscono su questo sistema in maniera diretta attivano il recettore legandosi direttamente e si dividono in alcaloidi naturali (pilocarpina, muscarina, arecolina) ed esteri sintetici della colina (carbacolo,betanecolo,metacolina ). La pilocarpina (naturale) serve per trattare il glaucoma, diminuendo la pressione endoculare e causando un’eccessiva secrezione e stimolazione delle ghiandole salivari e sudoripare. Il carbacolo e il betanecolo sono anch’essi usati per trattare il glaucoma; essi agiscono però anche sul tratto gastrointestinale poiché come l’acetilcolina stimolano la motilità intestinale e quindi sono usati quando bisogna aumentare la motilità intestinale o stimolare la contrazione della vescica. Le applicazioni terapeutiche di questi agonisti muscarinici diretti sono: atonia intestinale (disturbi gastroenterici), atonia vescicale (ritenzione urinaria acuta o cronica), glaucoma. Ovviamente anche questi farmaci possono presentare degli effetti collaterali come la stimolazione del SNC, tachicardia, broncospasmo, eccessiva sudorazione o lacrimazione, miosi e disturbi della vista, eccessiva perdita di urina o eccessiva motilità intestinale. I farmaci che agiscono in maniera indiretta, invece, vanno ad aumentare la concentrazione di acetilcolina nello spazio sinaptico, inibendo l’acetilcolinesterasi. I farmaci che agiscono in maniera indiretta si dividono in quelli che hanno azione reversibile (fisostigmina, neostigmina,edrofonio) e quelli che hanno azione irreversibile (insetticidi, gas nervini, DFP). Nel caso di intossicazione irreversibile esiste una sorta di “antidoto” che è un riattivatore dell’acetilcolinesterasi, ossia la pralidossina. I farmaci che hanno azione diretta reversibile sono usati per il trattamento del glaucoma, della miastenia gravis, delle malattie degenerative (Alzheimer o Parkinson). La fisostigmina viene usata quando si ha intossicazione da farmaci antidepressivi o anche nell’atropina che è un antagonista dei recettori muscarinici andando a contrastarne l’azione. Gli effetti collaterali di questi farmaci sono gli stessi di quelli che agiscono in maniera diretta. L’insieme di tutti questi effetti collaterali costituiscono una sindrome chiamata Sindrome Colinergica Generalizzata e si interviene andando ad antagonizzare questi effetti, usando un antagonista del parasimpatico. I farmaci antagonisti: Conoscendo l’azione degli agonisti non è difficile capire le azioni degli antagonisti, che agiranno in maniera opposta. Essi causeranno infatti: tachicardia, broncodilatazione, dilatazione della pupilla, riduzione la secrezione delle ghiandole, riduzione la mobilità intestinale, riduzione della contrazione della vescica. Gli antagonisti vengono divisi in base ai recettori: gli antagonisti dei recettori muscarinici sono l’atropina e la scopolamina; esse agiscono su tutti e cinque i recettori muscarinici e quindi si avrà un effetto su tutti i recettori anche su quelli che non servono, causando così degli effetti collaterali; specifici per il recettore M1 sono pirenzepina e telenzepina. Al livello degli N1, nei gangli, si usa la nicotina; a livello degli N2, come bloccanti neuromuscolari agiscono la metocurina, succinilcolina, tubocurarina ecc. Fondamentale è l’uso dell’atropina che, essendo un antagonista dei recettori muscarinici, riattiva l’attività del cuore; essa va anche a causare broncodilatazione, ma essendo che agisce su tutti e

cinque i recettori oltre a broncodilatare porta tutti gli altri effetti collaterale, quindi non è usato come broncodilatatore. L’atropina può essere usata anche in campo oculistico, anche se in questo caso si utilizzano farmaci più specifici, che causano la midriasi, ossia la dilatazione della pupilla. La scopolamina, invece, viene usata per il mal di moto(auto, nave ecc.). Essa arrivando al sistema nervoso centrale causa una depressione, manifestando affaticamento e sonnolenza. Tutti questi farmaci sono dunque usati in campo oculistico, per problemi gastrointestinali, per riattivare il cuore in caso di infarto, per la sindrome colinergica, nelle intossicazione da funghi. I composti che hanno un’azione più selettiva, verso recettori più specifici sono: la pirenzepina e la telenzepina che sono antagonisti dei recettori M1; la tripitamina e la gallamina sono antagonisti dei recettori M2. Questi antagonisti vengono usati per trattare il Parkinson, una patologia che è dovuta al fatto che i neuroni dopaminergici vengano persi causando tremori. Quindi il trattamento del Parkinson è fatto con farmaci che vanno ad aumentare la concentrazione di dopamina. Si è però notato che da una parte c’è la perdita di dopamina e dall’altra c’è un aumento di acetilcolina, per cui se la perdita di dopamina è trattata con farmaci agonisti, questo eccesso di acetilcolina sarà trattato con gli antagonisti dei recettori muscarinici. Per quanto riguarda invece gli antagonisti dei recettori nicotinici, è importante conoscere gli antagonisti che agiscono sui recettori N2 che sono presenti a livello delle giunzioni neuromuscolari (Le giunzioni neuromuscolari: le sinapsi possono essere costituite non solo da neurone e neurone, ma anche da neurone e muscolo scheletrico. Quindi quando arriva l’impulso nervoso, l’acetilcolina viene rilasciata e si lega con i recettori presenti sul muscolo scheletrico, stimolando la contrazione). Questi farmaci sono usati come miorilassanti e servono per rilassare la muscolatura scheletrica e per fare le intubazioni tracheali. Questi farmaci si distinguono in depolarizzanti e non depolarizzanti. I non depolarizzanti (gallamina, pancuronio) sono detti competitivi, poiché competono con l’acetilcolina per legarsi al recettore N2, impediscono all’acetilcolina di legarsi e bloccano la contrazione. I depolarizzanti comprendono la succinilcolina, che per il meccanismo di azione che ha potrebbe sembrare un agonista poiché si lega ad un sito diverso sul recettore e depolarizza la membrana; essa, a differenza dell’acetilcolina, rimane sempre legata al recettore e continua a depolarizzare, portando una contrazione continua e causando una paralisi flaccida, poiché il muscolo non ha il tempo di recuperare e attendere un nuovo stimolo. La tubocuranina serve per immobilizzare la muscolatura; i primi a bloccarsi sono gli occhi, la mascella e la laringe, poi si bloccano arti, tronco e diaframma con arresto respiratorio; ma poi c’è il recupero al contrario, ossia prima il diaframma e infine i primi che si erano bloccati(occhi..). Questi farmaci vengono somministrati per via endovenosa e sono usati nella preanestesia, come le benzodiazepine. Vengono impiegati per laringoscopie e broncoscopie, quando serve un rilassamento della muscolatura. Questi farmaci non possono essere somministrati con altri farmaci che causano una paralisi della muscolatura scheletrica, come gli inibitori colinsterasi (neostigminafisiostingmina), anestetici idrocarburi alogenati (alotano), antibiotici aminoglicosidi (streptomicina), bloccanti canali del calcio. Gli effetti collaterali di tutti questi farmaci sono: ipercaliemia cioè aumenta la concentrazione di potassio, bradicardia, fascicolazioni, aumento della pressione intragastrica, reazioni allergiche, ipertermia maligna. Sistema simpatico e relativi farmaci agonisti e antagonisti Il sistema simpatico, detto anche adrenergico, viene attivato nei momenti di stress o paura e causa

aumento della pressione arteriosa, aumento dell’attività del cuore e della frequenza cardiaca, riduzione della motilità del tratto gastrointestinale, ritenzione urinaria, midriasi, broncodilatazione. Il neurotrasmettitore del sistema simpatico è la noradrenalina. Noradrenalina, dopamina e adrenalina sono catecolamine rilasciate dalle ghiandole surrenali; esse si formano dalla fenilalanina attraverso una serie si reazioni. Come avviene con l’acetilcolina, anche la noradrenalina, attraverso uno stimolo nervoso viene rilasciata dal neurone presinaptico nello spazio sinaptico e una volta legata ai recettori presenti nella membrana postsinaptica, esercita il suo effetto e poi viene degradata o viene ricaptata. I recettori sui quali agisce la noradrenalina sono recettori accoppiati a proteine G, quindi non ci sono recettori canale. Questi recettori si suddividono in α e β. A loro volta i recettori α si distinguono in α1 e α2 e i recettori β si distinguono in β1, β2 e β3. È fondamentale conoscere la localizzazione di questi recettori per capire i farmaci che vengono utilizzati. I recettori α1 sono presenti sulla muscolatura liscia dei vasi; i recettori α2 non sono postsinaptici ma sono presenti a livello presinaptico e controllano il rilascio del neurotrasmettitore. I recettori β1 sono presenti sul cuore e a livello del rene, sul sistema renina angiotensina che riguarda il rilascio dell’aldosterone. I recettori β2 sono in parte sui vasi, poi a livello della muscolatura liscia dell’apparato respiratorio e della muscolatura scheletrica, a livello del fegato dove avviene la lisi del glicogeno con liberazione di glucosio del sangue con aumento della glicemia. I recettori β3 si trovano a livello del tessuto adiposo. L’indicazione terapeutica per questi farmaci è broncodilatatori, decongestionanti nasali, farmaci per trattare la pressione arteriosa quindi antiipertensivi e antiaritmici. Tra i farmaci agonisti si effettua una distinzione tra quelli ad azione diretta che agiscono sui recettori e quelli ad azione indiretta che inibiscono la degradazione o la ricaptazione della noradrenalina. Noradrenalina, adrenalina e dopamina agiscono sia sui recettori α che β. I farmaci agonisti che agiscono solo sui recettori α1 sono la fenilefrina, la metossamina e la nefrazolina, usati come decongestionanti nasali. Come detto sopra, i recettori α1 sono presenti a livello dei vasi; quindi un agonista che agisce su recettori α1 causerà una contrazione dei vasi sanguigni con conseguente aumento della pressione, che sarà un effetto collaterale. Il farmaco agonista che agisce sui recettori α2 è la clonidina, usato come farmaco antiipertensivo e l’effetto collaterale di questo farmaco quindi sarà l’ipotensione ortostatica. Il farmaco agonista che agisce sui β1 è la dobutamina, usata per riattivare il cuore e aumentare la frequenza cardiaca. L’effetto collaterale di questo farmaco, qualora venisse usato in modo eccessivo, può essere l’aumento eccessivo di frequenza cardiaca e può portare fibrillazione. I farmaci agonisti che agiscono sui β2 sono usati per portare broncodilatazione e sono: salbutamolo, fenoterolo, terbutalina solfato, orciprenalina, bambuterolo. Essendo che i β2 sono anche a livello del fegato, questi farmaci potrebbero causare un aumento di glucosio, stimolando la lisi del glicogeno. Inolre alcuni di questi farmaci sono usati per rilassare la muscolatura liscia dell’utero, usati quando si vuole inibire il parto prematuro, per asma e problemi all’apparato respiratorio. Gli effetti collaterali sono: aumento della glicemia, tremore(perché i β2 sono anche sulla muscolatura scheletrica). L’isoproterenolo, invece, agisce su β1e β2 che avrà sia l’effetto sul cuore e sia causerà broncodilatazione. Gli antagonisti, invece, faranno l’opposto e sono detti α-bloccanti e β-bloccanti. Gli α-bloccanti bloccano i recettori α, quindi bloccando gli α1 dilatano i vasi e quindi sono usati come antiipertensivi. I farmaci αbloccanti non selettivi bloccano α1 e α2 ad esempio la fentolamina e la fenossibenzemina; gli α1bloccanti selettivi, a livello dei vasi, sono la terazosina, prazosina, fentolamina, silodosina. Gli effetti

collaterali daranno ipotensione ortostatica, tachicardia riflessa, poiché agiscono a livello periferico dei vasi. Inoltre gli α antagonisti sono anche usati per abbassare la pressione in caso del tumore feocromocitoma che causa aumento di pressione e che viene trattato con questi farmaci; si usano per trattare l’ipertrofia prostatica benigna. I farmaci α-bloccanti selettivi agiscono sugli α1 e sono prazosina,tarazosina e I β-bloccanti bloccano i recettori β, quindi bloccando i β1 sono usati come antiaritmici e antiipertensivi. I β-bloccanti selettivi agiscono sui β1 del cuore; i β-bloccanti non selettivi agiscono su β1e β2 quindi agiscono sia sul cuore che sull’apparato respiratorio. I βbloccanti si dividono in selettivi e non selettivi: quelli selettivi agiscono solo sul cuore e sono ad esempio l’esmololo, mepindololo. Questi farmaci agiscono su β1 e diminuiscono l’ attività cardiaca e la pressione. I non selettivi agiscono su β1 e β2 e sono ad esempio timololo, propranololo, pindololo. Un antagonista non selettivo sui recettori β2 dell’apparato respiratorio causa broncocostrizione, quindi non va usato nei paziente con patologie respiratorie. Nel fegato, gli antagonisti ridurranno la lisi di glicogeno, quindi se il paziente è diabetico causerà diminuzione della glicemia, di conseguenza non si può usare poiché questo farmaco può causare ipoglicemia mascherando l’ipoglicemia dovuta al trattamento farmacologico. Questi farmaci si usano per trattare l’ ipertensione, come antiaritmici, glaucoma. Gli effetti collaterali posso essere: ipotensione, diminuzione dell’attività cardiaca, bradicardia, broncospasmo, disturbi gastrointestinali, ipoglicemia nei diabetici....