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FARMACI ANTIPERTENSIVIL'ipertensione è un fattore di rischio per patologie di diversi organi (cuore, cervello, fegato, rene), la pressione arteriosa ottimale va da 130 a 80 mmHg. Essa è la risultante dell'iterazione tra vari fattori quali: Tono vascolare, Gittata cardiaca, Resistenza al flusso, Volu...

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FARMACI ANTIPERTENSIVI L'ipertensione è un fattore di rischio per patologie di diversi organi (cuore, cervello, fegato, rene), la pressione arteriosa ottimale va da 130 a 80 mmHg. Essa è la risultante dell'iterazione tra vari fattori quali: Tono vascolare, Gittata cardiaca, Resistenza al flusso, Volume sanguigno, controllati dal sistema nervoso, da ormoni, dall'endotelio. Tono vascolare è modulato dalle Endoteline, Noradrenalina, Angiotensina II, Mineralcorticoidi (vasocostrizione), Ach, Bradichinina, Prostaglandine, NO (vadsodilatazione). A livello del SNC (bulbo) partono riflessi barorecettoriali, stimolati dai barorecettori carotidei ed aortici che inviano segnali eccitatori a seguito di un rialzo pressorio stimolando fibre GABAergiche le quali indurrano una riduzione del tono simpatico. Farmaci di I scelta: ⁃ Diuretici ⁃ Beta-bloccanti ⁃ ACE-inibitori ⁃ Ca-antagonisti ⁃ Antagonisti recettori Angiotensina II

Farmaci di II scelta: ⁃ Diuretici e Beta-bloccanti ⁃ Diuretici ed ACE-inibitori ⁃ Ca-antagonisti ed ACE-inibitori ⁃ Ca-antagonisti e b-bloccanti ⁃ Ca-antagonisti e diuretici ⁃ Vi sono farmaci che agiscono A livello centrale: come la Clonidina (alfa 2 agonista) Reserpina A livello periferico: come i Alfa1-antagonisti, Beta-bloccanti, Alfa e Beta antagonisti, Ca-antagonisti, Diuretici, Vasodilatatori. Gli ACE-inibitori hanno sia effetti centrali che periferici infatti a livello ipotalamico l'Angiotensina determina la liberazione di Noradrenalina ed inibizione della sua ricaptazione avendo un effetto simpaticomimetico indiretto. Diuretici Sono farmaci che aumentano il volume urinario (diuresi) e l'escrezione urinaria di Na (natriuresi): ⁃ Osmotici ⁃ Inibitori dell'anidrasi carbonica ⁃ Diuretici dell'ansa ⁃ Diuretici tiazitici ⁃ Risparmiatori di K

⁃

Antagonisti dell'Aldosterone

Sono usati come farmaci perchè hanno effetti a basse dosi, riducono la mortalità, poche reazioni avverse, riducono volume ematico. Essi in base all'escrezione di Na sono ad alta, media, debole intensità. A forte intensità sono usati per le emergenze ipotensive, quelli a bassa intensità per determinare abbassamento di pochi mmHg di pressione. Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide) regolano l'equilibrio acido-base a livello dei tubuli inibendo l'enzima anidrasi carbonica che determina aum escrezione renale di bicarbonato, Na, K, acqua utilizzato quindi soltanto nei casi di acidosi plasmatica e glaucoma. Diuretici dell’ansa (Furosemide) Agiscono a livello dell’ansa inibendo il cotrasporto di NA/K/Cl, aumenta di conseguenza l’escrezione di Mg e Ca. inducono una diuresi piu intensa, caratteristica di questi farmaci è l’induzione della sintesi di prostaglandine a livello renale. Possiedono una buona biodisponibilità (50-70%) e un forte legame con proteine plasmatiche e un basso volume di distribuzione, la somministrazione per via endovenosa porta al picco di concentrazione in 10 mnt con un emivita di 2-3h inoltre presentano un’attività dosedipendente. Vengono utilizzati in caso di iperkaliemia, insufficienza renale acuta, edema polmonare e ipercalcemia acuta. La somministrazione di K e Mg antagonizza la perdita indotta da tali diuretici. Gli antiinfiammatori inducendo una riduzione delle ciclossigenasi e quindi di prostaglandine contrastano con questi diuretici. Diuretici tiazitici: tra i diuretici antipertensivi più utili inibendo il cotrasportatore NA/Cl a livello del tubulo contorto distale determinando perdita di Na ed acqua ed in concomitanza anche di K, riducendo il volume extracellulare che dim pressione arteriosa dovuta anche ad i loro effetti vasodilatatori ma tutto questo meccanismo attiva la produzione riflessa di Angiotensina II la quale può essere controllata somministrando anche ACE-inibitori. Spesso sono associati con Beta-bloccanti risultando un'ottima combinazione. Essi sono rapidamente assorbiti dal tratto gastro-intestinale con elevata affinità renale. Tra le reazioni avverse abbiamo: dim escrezione renale di Ca, diabete, ipovolemia, iperlipidemia, ipopotassiemia ed ipomagnesia che a lungo possono causare tossicità digitalica. Diuretici osmotici (sorbitolo, mannitolo) Trasportano acqua all'interno dei tubuli perché aumenta la concentrazione all'interno di essi provocando una diuresi acquosa piuttosto che escrezione di Na. Il loro dosaggio eccessivo causa disidratazione. Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone) A livello del tubulo collettore alcuni diuretici risparmiatori di potassio antagonizzano l’aldosterone direttamente altri indirettamente per inibizione del trasporto di sodio Il riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio vengono modulate dall’aldosterone, antagonisti di questo mineralcorticoide riducono tali effetti risparmiando potassio. Sono molto utili in caso di elevata sintesi di aldosterone sia primaria che secondari. Possono determinare iperkaliemia.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Svolge un ruolo prominente nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa e nello scompenso cardiaco. I fattori di regolazione sono alcuni enzimi, renina, ACE, prorenina, angiotensinogeno, angiotensina I-II. Principalmente il fegato produce Angiotensinogeno il quale viene trasformato in Angiotensina I dalla glicoproteina Renina prodotta dall'apparato juxta-glomerulare renale. la renina ha origine dalla preprorenina trasformata in proreina, gli enzimi che attivano la prorenina hanno azioni simili alla tripsina e sono localizzati nelle cellule endoteliali e nei neutrofili. L’angiotensina I prodotta dall’angiotensinogeno viene trasformata in AII dall’ACE. Si ipotizza una via biosintetica alternativa all’ACE per la sintesi di AII per cui gli ACE-inibitori hanno bassa attività. Un ulteriore funzione dell’ACE è quella di degradare la bradichinina (vasodilatatrice) a metaboliti inattivi. L’AII agisce legandosi a specifici recettori localizzati a livello delle fibrocellule lisce nella quale stimola l’increzione di aldosterone con conseguente aumento della volemia e ipertensione arteriosa, attiva inoltre la tirosina idrossilasi promuovendo la liberazione e riducendo la captazione di catecolamine La liberazione di Renina è mediata da: ⁃

Barocettori vasali che rilevano ipotensione

⁃ ⁃ ⁃

Deplezione cronica di Na Beta-agonisti Glucagone, Prostaglandine, Diuretici

Mentre è inibita da: ⁃ Beta-bloccanti ⁃ Vasopressina ed Angiotensina (vasocostrittori) ⁃ Alfa-stimolanti (Noradrenalina) A questo punto l'Angiotensina I viene trasformata in Angiotensina II dall'enzima ACE (angiotensinconverting enzyme) anch'essa una glicoproteina molto diffusa a livello polmonare, cerebrale e vasale. L'azione dell'Angiotensina II: ⁃ degrada la Bradichinina che ha potente azione vasodilatatrice ⁃ si lega a recettori vasali mediando vasocostrizione ⁃ si lega a recettori surrenalici mediando la liberazione di Aldosterone il quale aumenta la ritenzione idrosalina con conseguente aum volemia e di pressione ⁃ induce la sintesi di Endotelina (azione vasocostrittrice) ⁃ aum liberazione Adrenalina e dim della sua ricaptazione (effetto inotropo positivo) ⁃ Esistono 4 famiglie di recettori per l'Angiotensina II: ⁃ AT1 con formazione di IP3 il quale aum la concentrazione di Ca che determina vasocostrizione e gli altri effetti ⁃ AT2 con effetto vasodilatatorio grazie al NO, ipotensivo ⁃ AT3 anche esso con produzione di NO ⁃ AT4 con effetto vasodilatatorio I farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina agiscono a 3 livelli: ⁃ 1) ACE-inibitori ⁃ 2) Antagonisti dell'Angiotensina II ⁃ 3) Inibizione liberazione di Renina (alfa2 agonisti, beta-bloccanti) ⁃ 4) inibitori della renina ⁃ 1) ACE-inibitori Essi si legano allo zinco presente nell'enzima ACE bloccando la sintesi di Angiotensina II che ha effetto vasocostrittore determinando: ⁃ aumento livelli di Renina plasmatica ⁃ diminuzione Angiotensina II ⁃ diminuzione secrezione Aldosterone ⁃ aumento Bradichinina e Prostaglandine che hanno effetto vasodilatatorio (aum flusso sangue) Tra gli effetti principali abbiamo quindi dim resistenze vascolari e della pressione arteriosa senza determinare ritenzione idrosalina e tachicardia riflessa perché non è coinvolto il sistema adrenergico. Tra gli altri effetti determina anche aum filtrazione renale ed associati con Diuretici si ottiene un'ottima stabilizzazione pressoria avendo anche un'ottima tollerabilità e devono essere somministrati lontano dai

pasti. Le reazioni avverse: iperpotassemia (da dim Aldosterone), ipotensione, angioedema, tosse. Sono utilizzati anche contro la cardiopatia ischemica e lo scompenso cardiaco (effetto venodilatante) Inibiscono anche la chinasi II con effetto di aumentare la bradichinina che a sua volta aumenta l’attività prostaglandinica Effetti: attività reninica aumentata per diminuzione del feedback negativo da parte dell’AII livelli plasmatici di AI per la diminuzione di AII livelli di aldosterone diminuiti inoltre non alterando il metabolismo glucidico e lipidico e non inibiscono in simpatico. Quando utilizzati in monoterapia normalizzano la pressione del 50% dei casi, in associazione con diuretici fino all’80-90%. Mostrano la migliore tollerabilità. Possono essere utilizzati in associazione anche a digitale e diuretici, oppure con calcio antagonisti. Inoltre evitano l’effetto mitogeno sui cardiomiociti a causa dell’AI 2) Antagonisti dell'Angiotensina II Agiscono andando a bloccare il recettore AT1 dell'Angiotensina II determinando dirottamento di quest'ultima sui recettori AT2 (vasodilatazione), sono molecole molto lipofile e con lunga emivita 24h (1 somministrazione al gg) utilizzati nell'ipertensione, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, ipertrofia cardiaca e vascolare. Le reazioni avverse sono simili a quelle degli ACE-inibitori. 3)- Inibitori Vasopeptidasi Inibendo il SRA attraverso il legame con a renina ne bloccano l’attività con conseguente inibizione della conversione dell’angiotensinogeno in AI e AII Aliskiren: agisce direttamente sull’attivatore fisiologico dell’SRA per cui al contrario degli ACEinibitori previene completamente la loro ione anziché ridurne parzialmente l’attività, esso si lega alla tasca idrofobica S1-S3. In seguito all’assorbimento per via orale la concentrazione plasmatica al picco viene raggiunta in 1-3h, biodisponibilità 2-3%. I pasti ricchi di lipidi diminuiscono la cmax del 80%il legame con le proteine plasmatiche è del 50%, è catalizzato dal CYP3A4. I più comuni effetti indesiderati sono diarrea, rush cutaneo, angioedema, tosse. FARMACI BLOCCANTI IL NEURONE ADRENERGICO E RESERPINA Farmaci bloccante il neurone adrenergico e reserpina La loro azione inibisce il rilascio di Noradrenalina senza interferenze a livello centrale per la loro incapacità di attraversare la barriera emato-encefalica. Accumulandosi nei neuroni adrenergici determinano un'inibizione per effetto anestetico locale determinando vasodilatazione dim frequenza cardiaca. Tra le reazioni avverse abbiamo blocco del Simpatico periferico Reserpina: blocca l'immagazzinamento vescicolare delle catecolammine determinando la loro degradazione attraverso metabolismo da parte delle MAO, le reazioni avverse derivano dal blocco adrenergico centrale e del tratto gastrointestinale : sedazione , depressione psichica, disturbi extrapiramidali iperescrezione acida dello stomaco, galattorrea. Farmaco abbandonato.

4) -Alfa 2 agonisti Clonidina Porta alla stimolazione dei recettori Alfa 2 adrenergici post-sinaptici che dim l'attività Simpatica che non rilascia catecolamine ed aum il tono vagale con effetto bradicardizzante (effetto inotropo negativo).

Tra gli altri abbiamo aum di sintesi di Prostaglandine, dim del rilascio di Vasopressina (effetto diuretico), dim rilascio Renina. Essa ha un'ottima biodisponibilità (70-100) ed una buona emivita(615h), legata alle proteine plasmatiche per il 30% somministrata per via orale, escreta principalmente per via urinaria. La Clonidina è indicata nelle crisi di astinenza da oppioidi per via endovenosa perchè ripristinerebbe alcuni neuroni adrenergici, nelle emicranie, nelle vampate di calore, nel glaucoma Tra le reazioni avverse abbiamo sonnolenza, sedazione, secchezza fauci ed oculare, costipazione. Molti studi hanno documentato l’interferenza della clonidina con la neurotrasmissione GABAergiche, serotoninergica e colinergica con effetto anticonvulsionante e sedativo. La clonidina e farmaci simili possono inibire la secrezione salivare, riduzione volume e acidità gastrica mentre ad alte concentrazioni possono indurre invece acidità a-Metildopa riduce la sintesi di catecolammine inibendo la dopa-decarbossilasi che trasforma il dopa in dopamina, ma dallo stesso enzima anche traformato in a-metildopamina e poi a-metilnoradrenalina comportandosi come un falso neurotrasmettitore, questa stimola i neuroni a-adrenergici rudicendo il tono simpatico e quindi ipotensione riducendo le resistenze periferiche ma senza modificare GC e FC ne la contrattilità del miocardio, oltre a ridurre i livelli di renina. Picco plasmatico in 2-3h, emivita di 2h con effetti che compaiono dopo 5h e persistono fino a 24h. Reazioni avverse simili alla clonidina -Alfa 1 antagonisti Agiscono sui recettori alfa 1 adrenergici a livello vasale determinando rilassamento. Si dividono in: ⁃ Antagonisti non selettivi (fentolamina): dim le resistenze periferiche e di conseguenza dim la pressione, ma ha importanti reazioni avverse per la non selettività per il blocco anche degli alfa 2 determinando aum gittata, tachicardia (a causa dell’aumento delle catecolamine), Renina. ⁃ Antagonisti selettivi: (Prazosina) capostipite dei derivati chinazolici oltre ad essere un a1 antagonista interferisce coin i canali per il calcio inibendo le fosfodiesterasi, produce vasodilatazione sia delle arterie che della vene , diminuendo anche il precarico e quindi il lavoro e il consumo di O2 da parte del cuore. Non altera l’equilibrio idrosalino, ne il sistema reninaangiotensina-aldosterone. Ha inoltre effetti metabolici positivi in quanto riduce le LDL, aumenta le HDL con riduzione di trigliceridi e colesterolo. Non modifica la glicemia. Disponibilità del 50-70%, legame alle proteine 95%, emivita 2-4h, effetto massimo in 4-5h . spesso associata con diuretici o con antagonisti b-adrenergici. Non ha reazioni avverse di particolare rilievo se non alle prima somministrazioni: palpitazioni, tachicardia, ritenzione idrica, edema -Beta-bloccanti Sono antagonisti dei recettori beta adrenergici con elevata affinità comportandosi come: ⁃ Antagonisti competitivi: inibiscono legame delle catecolamine con i propri recettori ⁃ Agonisti parziali: inducono una risposta debole recettoriale, chiamata anche "attività simpaticomimetica intrinseca" (ISA) che si evidenzia quando manca l'agonista completo oppure esso è presente in alte concentrazioni allora si comporta come antagonista completo. Essi sono in grado di modulare negativamente il Simpatico modulando le risposte cardiovascolari, ma anche bronchiali, endocrine e metaboliche (glucidiche, lipidiche) Le proprietà dei Beta-bloccanti: ⁃ Selettività recettoriale: si parla di cardio-selettività poiché essi hanno grande affinità per

i recettori beta 1 piuttosto che per i beta 2 ( ma i beta 1 si trovano anche nel cervello e nel rene), pertanto vengono definiti b1-selettivi(atenololo), tra questi merita menzione esmololo utilizzato per via endovenosa in casi di emergenza intraoperatorio per forme di tachicardia sopra ventricolare grazie alla breve durata e latenza nonché eliminazione (9mnt). L’azione dei b1 selettivi è dose dipendente, alte dosi hanno effetti anche sui b2 ⁃ Agonista parziale: l'attività simpaticomimetica intrinseca (ISA) dipende dal tono simpatico infatti durante la notte (basso tono) gli effetti beta-bloccanti sono meno marcati rispetto a quando si fa un'attività fisica (alto tono). ⁃ Proprietà accessorie: i b-bloccanti classici sono in grado di indurre l’aumento delle resistenze periferica, introduzione di funzioni accessorie vaso dilatanti ha avuto l’obiettivo di correggere questo fattore (labetalolo) ⁃ Azioni a livello di membrane eccitabili: provocano un aum della durata del potenziale d'azione cardiaco senza influire sulla velocità depolarizzazione. (sotalolo)

Proprietà dei b-bloccanti A livello cardiaco i Beta-bloccanti dim la frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo), rallentano la conduzione atrio-ventricolare (effetto dromotropo negativo) e la forza contrattile del miocardio (effetto inotropo negativo) inibendo i canali per il Ca voltaggio-dipendenti determinando una riduzione del consumo di ossigeno da parte del cuore, diminuzione delle GC. Gli effetti sono diminuiti a riposo e piu alti in situazioni fisiologiche o patologiche (esercizio o stress) A livello respiratorio hanno attività broncodilatatrice stimolando i recettori beta 2 sui muscoli lisci bronchiali. Quindi in situazioni patologiche l’inibizione dei recettori b2 può risultare dannosa A livello renale determina inibiscono la produzione di renina antagonizzando i recettori beta 1 presenti sul rene, interferiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone A livello vasale le molecole dotate di ISA hanno proprietà vasodilatanti accessorie. A livello del SNC le molecole più lipofile penetrano la barriera emato-encefalica abolendo i tremori simpatici. Non interferiscono con il metabolismo glucidico e lipidico nonostante i recettori beta regolino questi meccanismi in condizioni normali, ma quando esiste ipoglicemia i b bloccanti ritardano il ritorno della glicemia a valori normali determinando un aumento della fase di ipoglicemia stessa. Diminuiscono la risposta lipolitica con aumento delle LDL e diminuzione delle HDL nonché di colesterolo legato alle LDL Inducono una diminuzione della soglia di tolleranza allo sforzo per questo una riduzione della prestazione fisica Hanno effetti antipertensivi, riducono la regressione dell'ipertrofia ventricolare sx, dim gittata cardiaca, rilascio Renina (blocco beta 1), inibiscono la liberazione di Noradrenalina (blocco autocettori sinaptici beta 2), aum rilascio Prostaglandine (vasodilatazione). Essi possono essere associati con Diuretici, Ca-antagonisti, ACE-inibitori, Alfa-bloccanti, Vasodilatanti diretti. I Beta-bloccanti sono lipofili (via orale, rapido assorbimento, intenso metabolismo epatico, bassa biodisponibilità, alta affinità proteine plasmatiche, bassa emivita, attraversa la barriera ematoencefalica determinando reazioni avverse nel SNC) I Beta-bloccanti sono idrofili (via orale, non completo assorbimento, scarso metabolismo epatico, bassa affinità proteine plasmatiche, alta emivita, non attraversano la barriera emato-encefalica) la

concentrazione plasmatica inoltre aumenta per soggetti con riduzione della filtrazione glomerulare Farmacogenetica La risposta individuale può essere alterata da difetti del citocromo p450 (CYP2D6) che è il sistema che regola la biotrasformazione totale o parziale di alcuni b-bloccanti Indicazioni: Insufficienza cardiaca Ipertensione arteriosa Angina pectoris (dolore al petto, sudore freddo, sensazione di morte imminente, dura da 0 a 30 min dopo si parla di infarto miocardio) ⁃ Aritmie ⁃ Ipertrofismo ventricolare sx ⁃ Prevenzione secondaria infarto miocardio ⁃ Controllo tachicardia, tremore, ansia, glaucoma, emicrania. Reazioni avverse rare: ⁃ Bradicardia ⁃ Blocco conduzione ⁃ Scompenso cardiaco (possono aggravarne la situazione) ⁃ Broncocostrizione ⁃ Diminuita tolleranza all’esercizio fisico ⁃ Disfunzione erettile ⁃ Prolungamento della risposta ipoglicemica Bloccanti canali del Ca Essi sono chiamati anche CCB ed hanno come bersaglio i canali L del Ca espressi a livello dei cardiomiociti, cellule muscolari lisce vasali, apparato respiratorio, gastro-intestinale, cellule esocrine e endocrine con funzioni di secrezione, ma anche nelle piastrine. A livello cardiaco media gli effetti inotropo negativi ed anti-aritmici infatti il canale per il Ca è voltaggio-dipendente ed in condizioni di riposo il potenziale di membrana è di circa -70mV ed il canale è chiuso, ma una depolarizzazione oltre il valore soglia (-55mV) fa aprire tali canali per 100 ms permettendo l'ingresso degli ioni Ca. Tali farmaci agiscono maggiormente quando questi canali sono inattivati rendendo disponibili ad aprirsi pochi canali in seguito alla depolarizzazione ...