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FARMACI DELL’APPARATO RESPIRATORIONell’uomo il tono broncomotore è la risultante di una interazione tra neurotrasmettitori e mediatori locali Le terminazioni nervose regolano il calibro bronchiale, il tono della muscolatura liscia e il flusso sanguigno nonché la secrezione mucosa e la riposta infiam...

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FARMACI DELL’APPARATO RESPIRATORIO Nell’uomo il tono broncomotore è la risultante di una interazione tra neurotrasmettitori e mediatori locali Le terminazioni nervose regolano il calibro bronchiale, il tono della muscolatura liscia e il flusso sanguigno nonché la secrezione mucosa e la riposta infiammatoria. Le principali vie sono rappresentate dal sistema colinergico, adrenergico e NANC (non-adre non-col) A livello delle vie aeree vie è una correlazione tra il processo infiammatorio e la risposta nervosa. I mediatori dell’infiammazione possono influenzare il rilascio dei neurotrasmettitori mediante attivazione diretta delle vie nervose sensitive che dei recettori pre-giunzionali. Le vie parasimpatiche a livello delle vie aeree ove il trasmettitore è l’acetilcolina liberano VIP (vasodilatatore e broncodilatatore), PH/M, PACAP e NO (vasodilatatore ma non broncodilatatore). Che fungono da agonisti/antagonisti sule cellule bersaglio e potrebbero influenzare il rilascio del neurotrasmettitore primario A livello molecolare la contrazione delle vie aeree è dovuta all’aumento di calcio indotto dall’attivazione della PLC che da PIP2 forma IP3 (che interagisce con il recettore canale per il calcio) e DAG che attiva la PKC in grado di fosforilare diversi substrati. Quest’ultima determina sia costrizione che leggera dilatazione per la fosforilazione dei b2-adrenergici. Il ritorno alle condizioni basali è dovuto alla diminuzione del calcio per opera della pompa Na/Ca e pompa di efflusso del calcio stimolato dalla cAMP prodotta dall’attivazione dell’adenilato-ciclasi ad opera di proteine Gs Un altro meccanismo coinvolto della broncodilatazione è l’apertura dei canali per il K, essi portano il potenziale di membrana verso l’equilibrio diminuendo il firing SISTEMA COLINERGICO (RESPIRATORIO) Il sistema parasimpatico rappresenta il primo meccanismo bronco contratturante, origina dai nuclei vagali motori, scende lungo il nervo vago e prende contatto con i gangli parasimpatici da tali gangli arrivano fino alla muscolatura liscia e alle ghiandole sottomucose, nei bronchioli termina il sistema colinergico, tale diminuzione implicherebbe una minor azione degli anticolinergici nella broncocostrizione piuttosto che gli effetti broncodilatatori dei b2 adrenergici I recettori M3 sono associati alla broncocostrizione e secrezione di muco I recettori M1 alla secrezione mucosa I M3 sulle cellule endoteliali rilasciano NO inducendo vasodilatazione SISTEMA ADRENERGICO (RESPIRATORIO) Nella muscolatura liscia delle vie aeree vi sono innervazioni simpatiche, il controllo adrenergico è sostenuto dai recettori b presenti in concentrazioni elevate a livello del parenchima, 2/3 sono B2 e 1/3 b1, per cui l’attivazione dei b2 copre quella dei b1 in situazioni fisiologiche, mentre il quelle patologiche accade il contrario per esempio per inattivazione dei b2 I B2 sono localizzati a livello della muscolatura liscia delle vie aeree, muscolatura liscia vascolare e ghiandole e mediano rispettivamente, broncodilatazione, vasodilatazione e secrezione, i B1 solo secrezione. Il rilascio ovviamente della muscolatura da parte dei b2 è mediato soprattutto dal rilascio delle catecolamine SISTEMA NANC Non c’è una trasmissione mediata ne da ACh ne da NA ma da sostanze peptidiche. La dimostrazione di questo sistema viene dalla risposta motoria di campo (EFS) inibita dalla tetrodossina ma non da ACh o NA. Questo ha suggerito nuovi bersagli farmacologici. È presente una sottopopolazione di neuroni associata fibre C e A che contengono e liberano neuropeptidi tra cui le tachichinine e sono

selettivamente attivati dalla capsaicina, la caratteristica è che mediano risposte per un canale non selettivi denominato TRPV1 , questo canale è attivato anche da calore, riduzione del Ph ed è associato alla risposta della tosse MEDIATORI E FATTORI DELLA FLOGSI I mediatori coinvolti nella flogosi derivano da cellule, e le cellule che li producono possono essere residenti a livello delle vie aeree o raggiungerle in seguito ad uno stimolo, queste sono mastociti, macrofagi, eosinofili, linfociti t e b , basofili , neutrofili e piastrine. -Istamina: associata a mastociti e basofili -serotonina: (broncocostrizione) -Adenosina (broncocostrizione in particolare tramite A1, A2) Prostaglandine: prostanoidi prodotti da enzimi delle ciclo ossigenasi hanno effetti broncocostrittivi -leucotrieni: prodotti dalla 5 lipossigenasi (broncocostrizione) -Lisofosfolipidi -fattore attivante le piastrine (PAF) -Bradichinina (broncocostrittore) -tachichinine (broncocostrittore) -Endoteline (Vasocostrittori) Citochine PRO-infiammatorie: TNFa, interleuchina (6-11), stem cell factor Citochine ANTI-infiammatorie Interleuchina (10-1ra-12-18) Chemochine FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’ASMA BRONCHIALE l'asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree nella quale giocano un ruolo numerose cellule in particolare i mastociti gli eosinofili e linfociti T e le cellule epiteliali provoca episodi ricorrenti di respiro sibilante dispnea senso di costrizione toracica e tosse la gravità dell'asma di un paziente può essere classificata in quattro gradi di severità in funzione delle manifestazioni cliniche, la terapia farmacologica dell'asma comprende farmaci di fondo e farmaci sintomatici i farmaci di fondo servono per ottenere e mantenere il controllo dell'asma persistente e devono essere assunti quotidianamente e si comprendono i glucocorticoidi per via inalatoria i glucocorticoidi sistemici la teofillina a lento rilascio i beta 2 agonisti a lunga durata d'azione antileucotrienici i farmaci sintomatici servono per alleviare la broncocostrizione e si comprendono i beta 2 agonisti per via inalatoria ad azione rapida, i glucocorticoidi sistemici, gli anticolinergici per via inalatoria, la teofillina a breve durata d'azione è il beta 2 agonisti orali a breve durata d'azione

Glucocorticoidi. Il principale obiettivo terapeutico dell’asma e l'identificazione e la rimozione dei fattori scatenanti e il controllo dell'infiammazione a essi associata. Tra tutti i farmaci disponibili per il trattamento dell'asma i glucocorticoidi rimangono il presidio terapeutico di elezione l'effetto antinfiammatorio prodotto dei glucocorticoidi è legato all'occupazione del recettore nel tempo e, pertanto, l'effetto clinico è misurabile nel lasso di settimane. Poiché la risposta ai glucocorticoidi e ritardata la relazione tra farmacocinetica farmacodinamica ed efficacia del farmaco non è ovvia come con altri farmaci. Le azioni fisiologiche dei glucocorticoidi si esplicano attraverso un meccanismo di tipo recettoriale mediate dalla isoforma Alfa del recettore l'attività antinfiammatoria dei glucocorticoidi è collegata a una serie di attività inibitorie. 3 più importanti effetti dei glucocorticoidi al livello delle vie aeree ricordiamo l'inibizione della produzione di citochine di tipo Th2 di mediatori proinfiammatori

dei neutrofili inibizione del rilascio dei metaboliti dell'acido arachidonico la modulazione della sintesi e rilascio di una gran varietà di enzimi coinvolti nel fenomeno infiammatorio e induzione e sintesi di altri enzimi, che hanno proprietà antinfiammatorie dirette. Perché lo stesso recettore media tutti gli effetti dei glucocorticoidi la risposta qualitativa è uguale per tutti i glucocorticoidi. infatti una volta che il gruppo corticoide è legato e ha attivato il recettore tutti gli effetti sono indipendenti dal tipo di glucocorticoide che ha attivato il recettore. In altre parole gli effetti dei differenti glucocorticoidi sono identici le reazioni avverse per via inalatoria dipendono dalla quota di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica nel calcolo della biodisponibilità dei glucocorticoidi bisogna differenziare tra la quota assorbita a livello polmonare quella sistemica il calcolo della biodisponibilità polmonare è il 100% di quello che raggiunge il polmone viene assorbito mentre nel calcolo della biodisponibilità orale si deve tenere conto del metabolismo di primo passaggio Un altro parametro importante è la clearance. tutti i glucocorticoidi sono metabolizzati nel fegato con una clearance di circa 90 litri ad ora e le eventuali differenze tra i farmaci non hanno Rilevanza clinica punto quando si considera l'emivita dei glucocorticoidi inalati bisogna tenere presente la distinzione tra l'emivita del farmaco nelle vie aeree e quella plasmatica la differenza tra questi valori di vita indica che dopo l'inalazione l'emivita di glucocorticoidi non è più Controllata dalla eliminazione del farmaco da parte del fegato ma dal grado di assorbimento da parte dei polmoni altri due parametri sono la coniugazione dei lipidi e il legame farmaco proteico. Glucocorticoidi ai quali hanno un gruppo idrossilico può essere esterificato in maniera reversibile dagli acidi grassi presenti i polmoni formando un coniugato lipidico del glucocorticoide che permane nei polmoni e non viene assorbito dalla circolazione sistemica la coniugazione lipidica aumenta il tempo di residenza che può rilasciare lentamente a livello locale il farmaco mediante idrolisi del legame estereo la coniugazione lipidica è un fenomeno da non confondere con la lipofilia dei farmaci in quanto non è presente in maniera apprezzabile in altri tessuti. Il legame farmaco proteico è un altro importante determinante bisogna ricordare che solo la quota di farmaco libero puoi spiegare la soluzione biologica, hanno tutti un 10% di quota di farmaco libero e quindi limitati effetti Sistemici punto molti pazienti effettua una cattiva coordinazione tra l'altro respiratorio e l'inalatore compromettendo l'efficacia del trattamento . infatti le particelle depositate nel cavo orofaringeo o nelle vie aerei maggiori non hanno nessun effetto terapeutico e possono invece causare complicanze quale tosse broncospasmo. Le formulazioni inalatorie dei glucocorticoidi sono molto più efficienti delle formulazioni orali o parentali in quanto il rapporto tra attività sistemica e attività anti asmatica è molto favorevole. La frazione di farmaco assorbita per via sistemica non sembra essere essenziale per la sua attività terapeutica pertanto i glucocorticoidi per via inalatoria occupano un posto di primaria importanza nella terapia dell'asma. Alcuni sintomi collegati alla iper responsività cominciano essere controllati entro 6 ore dalla somministrazione, ma per ottenere una risposta massimale sono necessari mesi o anni di trattamento. Comunque i sintomi e gli indici polmonari migliorano molto velocemente tipicamente entro giorni o settimane. Rappresenta un vantaggio iniziale uno studio con gru corticoidi inalatori con una dose alta piuttosto che con una dose bassa se La dose giornaliera è troppo bassa la risposta terapeutica potrebbe essere lenta e cosa molto più negativa potrebbe raggiungere rapidamente il plateau e persistere a livelli al di sotto del normale. Numerosi studi hanno dimostrato che in casi di asma non risponde a dosi basse o moderate di glucocorticoidi l'Impiego di glucocorticoidi inalatorio in associazione con un broncodilatatore risulta più efficace dell'impiego di una dose più alta del solo glucocorticoide la combinazione più efficace risulta essere un corticoide inalatorio è un beta 2 agonisti a lunga durata d'azione. Il 5% dei pazienti presenta una ridotta sensibilità alla terapia Con glucocorticoidi fra questi vi sono i fumatori la terapia con glucocorticoidi comporta meno rischi della terapia con teofillina o beta 2

agonisti sebbene il rischio di reazioni avverse aumenti proporzionalmente alla dose di glucocorticoidi. asse ipotalamo surrene La soppressione dell'asse ipotalamo surrene da parte dei glucocorticoidi inalatori è dose-dipendente ed estremamente variabile. Occhio esiste un rischio di effetto sul visus che è strettamente correlata alla dose giornaliera e ho dosi cumulative di corticoidi inalatori Effetti sulla crescita gli effetti di riduzione della crescita sono collegati alla effetto inibitorio dei glucocorticoidi sul metabolismo del collagene di tipo 1 e 3 densità ossea e osteoporosi. I corticoidi possono inibire la formazione e aumentare il riassorbimento del tessuto osseo. Tra le reazioni avverse a livello locale va ricordata la disfonia . l'utilità della terapia con glucocorticoidi per via sistemica è stata chiaramente dimostrata in molti studi clinici. Una risposta clinica positiva delle Vivere è presente entro poche ore, in media 5 9 ore per avere il pieno effetto in seguito a somministrazione sistemica dei glucocorticoidi. La via di somministrazione orale è quella parentale non presentano grande differenze se non dell'insorgenza dell'effetto. La biodisponibilità e all'incirca equivalente per entrambe le vie di somministrazione sistemica e la somministrazione per via orale raggiunge un picco plasmatico in un'ora o meno quando viene sospeso il trattamento sistemico è necessario iniziare immediatamente un trattamento con glucocorticoidi inalatori. Attacchi più lievi possono essere invece trattati con glucocorticoidi inalatori raddoppiando quadruplicando la dose giornaliera. Broncodilatatori. Sono farmaci utilizzati nel trattamento dell' ostruzione a carico delle vie respiratorie agendo principalmente attraverso il rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree. Si riconoscono tre classi di broncodilatatori beta 2 agonisti teofillinici o metilxantine e farmaci anticolinergici

beta 2 agonisti per via inalatoria rappresentano uno dei principali trattamenti nella cura dell'asma in quanto dotati di un elevato effetto broncodilatatore con reazioni avverse minime quando utilizzati correttamente, strutturalmente sono correlati all'adrenalina punto i recettori beta 2 adrenergici a livello della muscolatura liscia sono costituiti da 7 domini idrofobici peptidici transmembranari accoppiati al adenilato ciclasi tramite una proteina GS. L'interazione agonista recettore induce un aumento intracellulare del CAMP cui consegue la stimolazione della pKa e della pkg e la successiva fosforilazione di numerosi substrati che abbiano modulano svariate risposte cellulari punto A riduzione della concentrazione di ioni calcio intracellulare. B inibizione diretta della chinasi a livello della catena leggera della miosina. C effetto inibitorio sull'idrolisi del IP3 D di apertura dei canali per il potassio. I beta 2 agonisti agiscono pertanto come antagonisti funzionali determinando broncodilatazione indipendentemente dalla gente contratturante. I beta 2 agonisti possono anche determinare broncodilatazione in maniera indiretta attraverso l'inibizione del rilascio di mediatori della broncocostrizione da parte di cellule infiammatorie e di neurotrasmettitori liberati dalle fibre nervose presenti a livello delle vie modulante la costruzione. Gli effetti inibitori dei beta 2 agonisti su rilascio di mediatori da parte dei mastociti sono chiaramente di natura antinfiammatoria. Tuttavia sembra che i beta 2 agonisti non abbiano un ruolo significativo nel processo infiammatorio cronico che si verifica nell'asma nel quale invece sono determinanti i corticosteroidi. Inoltre la stimolazione diretta dei beta 2

recettori pregiunzionali che modulano in maniera inibitoria il rilascio di acetilcolina può contribuire al loro effetto broncodilatatore riducendo la broncocostrizione riflessa. A livello delle fibre nervose sensitive i beta 2 recettori modulano in maniera inibitore il rilascio di peptidi ad azione infiammatoria e broncocostrittore. Sono stati suddivisi nei seguenti gruppi. Beta 2 agonisti come farmaci di fondo. beta 2 agonisti come farmaci sintomatici I beta 2 agonisti per via inalatoria possono essere somministrati singolarmente o in combinazione con glucocorticoidi nello stesso inalatore Modificazioni strutturali quali l'introduzione di gruppi idrossilici in posizione 3 e 5 dell' anello fenolico ne impediscono la metabolizzazione ad opera delle COMT. Inoltre la sostituzione sul gruppo amminico delle catecolamine favorisce la selettività verso i recettori beta adrenergici rispetto agli adrenergici alfa e diminuisce il metabolismo da parte delle MAO. Quelli a breve durata d'azione determinano un pronto e immediato miglioramento della broncocostrizione mentre quelli a lunga durata d'azione in aggiunta glucocorticoidi per via inalatoria hanno un ruolo importante nella terapia di fondo. Le reazioni avverse dei beta 2 agonisti sono in parte dovute alla stimolazione dei beta 2 recettori extra bronchiali. La terapia con tali farmaci per via orale provoca reazioni avverse più marcate rispetto a quella per via inalatoria. Tachicardia extrasistoli tremori muscolari e ipopotassiemia. Tali reazioni possono essere accentuate con l'Associazione a teofillinici alterazioni nella ventilazione perfusione sono causate dalla vasodilatazione polmonare a livello dei vasi sanguigni previamente contratti in seguito a ipossia, determinando il passaggio del sangue in aree poco ventilate è una caduta della PO2 arteriosa. Il trattamento continuo con beta 2 agonisti per via inalatoria a lunga durata d'azione spesso porta desensibilizzazione a causa della down-regulation a carico dei recettori. Teofillinici La teofillina la caffeina e la teobromina sono metilxantine, alcaloidi presenti in numerose specie vegetali ampiamente diffuse in natura come il tè o il caffè la teofillina nonostante la relativa frequenza di reazioni avverse e la sua bassa efficace, rimane un farmaco comunemente usato nell'asma in numerosi paesi per il suo basso costo. Sono stati sintetizzati derivati della teofillina per favorire l'adesione del paziente al trattamento. Oltre all'azione bronco dilatante diretta la teofillina presenta molti altri effetti, che possono svolgere un ruolo nella sua azione antiasmatica. Meccanismi broncodilatatori. Inibizione delle fosfodiesterasi. Le fosfodiesterasi degradano la cAMP e cGMP . l'inibizione di tali enzimi da parte della teofillina porta ad un aumento delle concentrazioni e in aumentando la trasduzione legata a queste vie. Antagonismo del recettore per l’adenosina: L’antagonismo dei recettori di tipi A2B per l’adenosina Secrezione di adrenalina: La teofillina incrementa i livelli di adrenalina a livello della midollare Effetti sul trasporto di Ca: Capacità di interferire con l’ingresso di ioni Ca o con il rilascio dai depositi intracellulari Meccanismi non broncodilatatori Aumentata secrezione di IL-10 (anti-infiammatorio) Immunomodulazione: effetti sulla funzione dei linfociti T Soppressione dei geni pro-infiammatori livello delle vie aeree. Quando viene somministrata in forma liquida orale o compresse a rilascio immediato, è assorbita rapidamente e completamente senza subire il metabolismo di primo passaggio. Il cibo può rallentare l’assorbimento della teofillina senza ridurne la Cmax. Volume apparente di distribuzione pari a 0,4 0,6 l/kg. La somministrazione con altri farmaci che interferiscono col citocromo P450 ne aumentano il catabolismo

Reazioni avverse: a concentrazioni inferiori a 15 u/ml non manifesta effetti tossici, superiore a 20 u/ml le più comuni reazioni sono tachicardia, nausea, cefalea e agitazione. CROMONI Sono attivi nel prevenire la fase precoce e quella tardiva della risposta allergica, stabilizzando i mastociti e inibendo la risposta postsinaptica alle neurochinine del sistema NANC. Il sodio cromogliato e il nedocromil sodico sono somministrati localmente per via inalatoria sotto forma di polvere o aerosol. I due famaci presentano una farmacodinamica simile. Il sodio cromoglicato blocca la secrezione mastocitaria di istamina e inibisce i flussi transmembrana di ioni Ca. Il nedocromil condivide l’azione del cromogliato dimostrandosi efficace anche nell’inibizione degli eosinofili Nell’asma persistente l’assunzione di questi farmaci riduce la gravità della sintomatologia e la necessità di somministrate broncodilatatori. Il sodio cromoglicato è poco assorbito per via orale e circa l’8% è assorbito per via inalatoria Il nedocromil somministrato per aerosol, è legato reversibilmente alle proteine plasmatiche, ed ha un emivita di 3h I due farmaci hanno prevalentemente un uso profilattico Le reazioni avverse sono rare e di lieve entità, limitate alle interazioni con le aree di contatto: irritazione della gola, secchezza delle fauci e tosse. ANTILEUCOTRIENI I leucotrieni (LTs) vengono sintetizzati a partire dall’acido arachidonico precursore delle prostaglandine, attra...