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FARMACI INIBITORI DELLA SECREZIONE ACIDA, PROTETTIVI DELLA MUCOSA EANTI-ULCERALa concentrazione di HCL nel secreto gastrico è regolata dall’attività delle cellule parietali in grado di sviluppare un gradiente di ioni H+ per mezzo di uno scambio di ioni H e K mediato dalla pompa H/K ATPasi (pompa pro...

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FARMACI INIBITORI DELLA SECREZIONE ACIDA, PROTETTIVI DELLA MUCOSA E ANTI-ULCERA La concentrazione di HCL nel secreto gastrico è regolata dall’attività delle cellule parietali in grado di sviluppare un gradiente di ioni H+ per mezzo di uno scambio di ioni H e K mediato dalla pompa H/K ATPasi (pompa protonica). Il controllo dell’attivazione della pompa coinvolge meccanismi centrali e periferici. Stimoli nervosi (fase cefalica) o chimici (digestione) inducono la liberazione di gastrina dalle cellule g antrali e di istamina dalle celule entrocromaffini-simili (ECL) del fondo gastrico, agendo sulle cellule parietali. La membrana basolaterale della cellula parietale possiede recettori specifici (H2, CCK2, M1) per i principali mediatori (istamina, gastrina, Ach). L’attivazione di questi recettori induce un aumento del Camp E DI Ca a cui segue l’attivazione di proteinchinasi che coadiuvano alla traslocazione dell’enzima H/K ATPasi nella membrana apicale delle cellule parietali. In seguito all’applicazione di stimoli eccitatori le cellule passano da uno stato di quiescenza ad uno di attivazione. Contemporaneamente si manifestano: -comparsa di una corrente in uscita di Cl -potenziamento dell’uscita di K -trasclocazione della pompa protonica Come conseguenza si verifica estromissione di cloruro di potassio verso l’ambiente extracellulare. Nel frattempo uno scambio tra K e H mediato dalla pompa protonica causa un accumulo di HCl nel versante lumiale. L’energia è fornita dall’atp e gli idrogeni dall’anidrasi carbonica.

La pompa protonica è costituita da due subunità di cui quella alfa media lo scambio H/K. I farmaci che riducono l’acidità risolvono la sintomatologia dolorosa delle lesioni erosive o ulcerative della mucosa e comprendono: -antiacidi -antisecretori (antagonisti H2, inibitori pompa protonica) Altri meccanismi comprendono l’attivazione o somministrazione di mediatori ad attività inibitrice come Somatostatina o PG ANTIACIDI Sono composti basici che neutralizzano l’acido presente nel lume senza interferire con il processo di secrezione. L’aumento del Ph intragastrico comporta un’inibizione della conversione del pepsinogeno a pepsina e una riduzione dell’attività proteolitica della pepsina. I costituenti più comuni degli antiacidi sono l’idrossido di magnesio e l’idrossido di alluminio, meno utilizzato il bicarbonato di sodio per la sua elevata solubilità, viene facilmente assorbito determinando alcalosi rispetto agli idrossidi che vengono meno assorbiti ed hanno azione locale. Antiacido+antialginico= formazione di uno strato viscoso di alginato di sodio che funziona da barriera meccanica nei confronti del reflusso esofageo mentre l’antiacido neutralizza l’acidità. Gli antiacidi sono utilizzati come farmaci sintomatici, l’efficacia sulla sintomatologia e sulla guarigione è dimostrata con somministrazioni ripetute. Indubbio il loro ruolo nella prevenzione di lesioni causate da FANS. Vengono somministrati sotto forma liquida o compresse. Le reazioni avverse dipendono principalmente dalla composizione chimica e dai dosaggi, in generale sono sicuri, ad alte dosi possono dare reazioni avverse: iperescrezione acida, eruttazioni, sindrome da latte e alcali, possono influenzare la motilità gastrointestinale, ritardo dello svuotamento gastrico, stipsi. Composti dell’alluminio possono diminuire l’assorbimento di composti con fluoro, e fosfati. Possono interferire con l’assorbimento di alcuni farmaci in conseguenza dell’alterazione del p, è quindi consigliabile somministrazione a digiuno e 2-3 ore prima/dopo i pasti. ANTISECRETORI Antagonisti recettori H2 La scoperta dei recettori H2 ha rappresentato una tappa fondamentale per la risoluzione dell’ulcera peptica e il trattamento di questa malattia. L’istamina viene liberata dalle ECL del fondo in risposta a stimoli vagali od ormonali che attivano gli H2, a questa azione fa seguito l’attivazione delle G2 con aumento di Camp E Ca e quindi l’attivazione della pompa protonica. Gli antagonisti degli H2 bloccano in maniera competitiva il recettore, l’effetto è maggiore nella secrezione notturna. Tra gli antagonisti abbiamo la famotina e cimetidina, che non inducono azioni sul sistema principale di secrezione, la biodisponibilità varia dal 43 al 90%, debolmente legati a proteine plasmatiche e scarsamente metabolizzati. La durata d’azione (6-12h) è correlata all’emivita (1,5-2,5h) L’efficacia dei diversi farmaci è simile e garantisce la cicatrizzazione dell’ulcera per 80% dopo 4 settimane e 90% dopo 8. Sono necessari dosaggi maggiori per ulcere indotte da FANS. Analogamente per altre classi di farmaci sono riportati gradi di tolleranza soprattutto a seguito di dosi elevate questo causato da un aumento del numero e della sensibilità dei recettori a seguito del blocco prolungato e da un aumento dell’istamina causato dagli effetti trofici sulle ECL. Gli stessi meccanismi sono la causa dei fenomeni di rimbalzo della secrezione. Anche se c’è eterogeneità nella distribuzione degli H2 reazioni avverse sono scarse o nulle (nausea, diarrea, cefalea, stenia), rari casi idiosincratici a carico di rene,

fegato e sistema emopoietico, Ginecomastia e impotenza sono reazioni avverse correlate ad alte dosi come galattorrea e prolattina elevate. Il metabolismo avviene con il citocromo P450 e le sue diverse isoforme per cui alterazioni o competitività su questo possono interferire con il metabolismo di altri farmaci come warfarin, teofillina, diazepam, carbamazepina, lidocaina) Antagonisti muscarinici Nonostante il ruolo significativo del nervo vago nella regolazione della secrezione acida, gli anticolinergici non hanno trovato un posto di primaria importanza nella terapia dell’ulcera peptica, infatti gli antagonisti non selettivi dei recettori muscarinici, quali l’atropina e i suoi derivati, inducono notevoli reazioni avverse quali secchezza delle fauci, anidrosi, midriasi, ciclopegia, tachicardia, dovute al blocco dei recettori muscarinici localizzati al di fuori della mucosa gastrica. La scoperta del recettore M1 a livello delle cellule ECL ha fatto ipotizzate un ruolo degli antimuscarinici con riduzioni delle reazioni avverse su M2(tachicardia) e M3(midriasi) Inibitori pompa protonica Gli inibitori della pompa protonica appartengono alla classe dei benzoimidazoli e comprendono omeprazolo. Dopo l’assorbimento questi farmaci si accumulano nei canalicoli escretori delle cellule parietali dove a causa dell’ambiente acido subiscono una conversione in sulfenamide ciclica, un composto instabile capace di legarsi ai gruppi sulfidici della pompa protonica causandone il blocco. La produzione di HCL dalla pompa protonica prevede quindi una sua sintesi ex-novo con durata di 50 or. L’accumulo degli inibitori dipende dal ph e dal pka di ciascun farmaco. L’inibizione della secrezione acida non risulta massimale in quanto le cellule parietali sono per un 25% in stato di quiescenza e sfuggono all’azione inibitrice. Gli inibitori interagiscono con un sito di cisteina dell’ATPasi (cisteina 813). Gli inibitori sono labili in ambiente acido, questa caratteristica rende la loro somministrazione orale o sotto forma di composti che prevengono al loro degradazione a livello del lume gastrico. Omeprazolo: biodisponibilità 35-65%, emivita plasmatica (1h) legame alle proteine (>95%). Gli inibitori vengono metabolizzati dal p450 (CYP2C19-CYP3A4) e possono alterare per esempio il metabolismo della teofillina fenitoina, warfarin e carbamazepina. Il cibo causa un rallentamento dell’assorbimento , a questa potrebbero seguire riduzioni della biodisponibilità e Cmax . Gli inibitori sono stati indicati in stati patologico come la sindrome da reflusso gastrico, ulcera gastro-duodenale e malattia si zollingerellison(gli inibitori sono farmaci di prima scelta) con un efficacia tra 80-90% di raggiungimento del risultato. Gli inibitori sono generalmente ben tollerati sia in trattamenti a breve che a lungo termine. La frequenza di cefalea, nausea, dolore addominale si manifestano nel 5% dei casi, casi più rari sono nefrite interstiziale ed epatite causate da omeprazolo. Antagonisti gastrina Gastrina= polipeptide ormonale secreto dalle cellule G della mucosa in risposta alla digestione proteica e ioni calcio e distensione gastrica, la produzione di gastrina è anche stimolata dall’aumento del ph intragastrico a causa della rimozione del controllo inibitore mediato dall’acidità gastrica. La gastrina stimola la secrezione acida in maniera indiretta causando liberazione di istamina tramite attivazione del recettore CCK2. Oltre all’effetto secretore esercita un effetto trofico sulla mucosa gastrica in particolare sulle cellule ECL e sulle cellule parietali Somatostatina

Peptide distribuito nel SNC, pancreas, stomaco e intestino, agisce come neurotrasmettitore, regola le funzioni endocrine, esocrine e autocrine, controlla diverse funzioni fisiologiche (contrattilità muscolatura liscia). a livello gastrico la SS può essere considerata un fattore fisiologico di inibizione acida. infatti in presenza di acido (ph< 3) la somatostatina viene secreta dalle cellule D e blocca la liberazione di gastrina e istamina. L’azione della SS è mediata dai recettori SST2 localizzati a livello delle cellule G, ECL e cellule parietali, l’utilità terapeutica della somatostatina è limitata alla scarsa selettività e alla breve emivita per somministrazione orale (1-3mnt) Analoghi PG Si definisce protezione gastrica la capacità di fattori endogeni o farmaci di proteggere la mucosa gastrica da zioni lesive necrotizzanti ed emorragie tramite meccanismi indipendenti della secrezione acida. Le PG naturali (PG! E PGE) sono i prostanoidi più importanti, svolgono azioni di protezione della mucosa, inibizione acida, liberazione di SS dalle cellule D, tuttavia l’efficacia delle PG pari agli altri farmaci è riscontrabile sono a dosi elevate. Poiché i fans svolgono le loro azioni lesive tramite inibizione delle PG gastriche è stato proposto l’utilizzo di queste nell’ulcera indotta da FANS. Le reazioni avverse sono nausea, diarrea vomito, crampi intestinali, cefalea. la necessità di somministrazioni frequenti (4xgiorno) l’alta incidenza delle razioni avverse e il costo elevato ne hanno limitato l’uso FARMACI PE RL’ERADICAZIONE DELL’ELICOBARTER PYLORI H. pylori è un batterio gram-negativo che si è adattato a sopravvivere nella mucosa gastrica. Si ritiene che rappresenti il fattore eziologico primario della gastrite cronica e della patogenesi dell’ulcera peptica., dell’adenocarcinoma gastrico e linfomi delle cellule B della mucosa. L’eradicazione promuove la risoluzione delle lesioni ulcerative e si associa a una riduzione della loro recidiva. L’eradicazione è un obiettivo difficile, in quanto le difficoltà sono multifattoriali, la pratica clinica suggerisce l’utilizzo di trattamenti associativi (2 antibatterici+1 anti ulcera) Alcuni farmaci anti ulcera costituiscono positivamente al trattamento del batterio a causa degli effetti sulla mucosa gastrica e tramite azione diretta repressiva sul batterio (omeprazolo) In vitro l’esposizione a questi farmaci a garantito risultati positivi oltre all’utilizzo di bismuto e derivati. In vivo l’azione è moderatamente efficace soprattutto quando utilizzati da soli, ovviamente le mutazioni a carico degli enzimi di questi farmaci ne compromette l’azione antibatterica. La degradazione gastrica degli antibatterici inoltre non consente un’azione sull’H pylori che è in grado di ricolonizzare promuovendo una recidiva. La degradazione degli antibatterici dipende gran parte dall’HCL quindi gli antisecretivi possono potenziare l’azione degli antibatterici., un altro fattore è il legame del farmaco alla proteina plasmatica. Il trattamento quindi per l’eradicazione dell’H pylori è indicato per soggetti con situazioni patologiche (ulcera, linfoma, adenomi) FARMACI EMETICI E ANTIEMETICI Il vomito è una rispsta riflessa attivata dall’organismo per favorire l’espulsione forzata del contenuto gastrico . nell’organizzazione anatomo funzionale del vomito sono riscontrabili 3 componenti : -sistemi di rilevamento sensoriale (nervo vago, sistema vestibolare, area postrema) -sistemi di integrazione (centro del vomito ) - le vie efferenti responsabili dell’attenuazione del vomito. Il nervo vago rileva gli stimoli emetogeni attraverso via afferenti ce originano dall’addome e proiettano verso il tronco , il sistema vestibolare contribuisce all’induzione del vomito da movimento (cinetosi)

attraverso fibre afferenti pervo il nucleo vestibolare e proiettate all’area postrema e al centro del vomito. L’area postrema ha una duplice funzione: da un lato rileva la preenta di sostanze ematogene circolanti, dall’altro riceve afferenze nervose e periferiche. Il centro del vomito collega le afferenze con le risposte efferenti al fine di collegare le risposte somatiche e viscerali che costituiscono l’ematosi. L’ematosi è costituita di due fasi: -nausea sudorazione fredda, pallore, tachicardia. -comparsa di conati e del vomito vero e proprio. FARMACI EMETICI Utilizzati in caso di intossicazione allo scopo di allontanare l’agente tossico. Può essere evocato tramite somministrazione di -Sciroppo di ipecacuana: ottenuta dalle radici essiccate di piante del genere delle cephaelis, coinvolge recettori 5HT3 HT4, il vomito insorge dopo 30-40 mnt, può indurre diarrea, sonnolenta e letargia, l’uso scorretto può risultare fatale -Apomorfina: derivato della morfina con analogie strutturali con la dopamina, agonista dei recettori D2, il vomito si presenta il 3-5 mnt, può svolgere effetti inibitori/eccitatori su SNC, può indurre tachicardia, tachipnea, tremori irrequietezza. FARMACI ANTIEMETICI -antimuscarinici: (atropina) blocco dei recettori muscarinici presenti a livello dei nuclei vestibolari e nell’area postrema -antistaminici: blocco degli H1 presenti a livello del nucleo vestibolare, tratto solitario, , vago, nucleo ambiguo -Antidopaminici: blocco dei recettori D2 a livello della CTZ -antiserotoninici: blocco dei 5-HT3 presenti nell’area postrema -antagonisti sostanza P: blocco dei recettori NK1 -benzodiazepine: utili per gli effetti sedativi -GC: blocco della sintesi di mediatori prostanoidi (E2.F2a) -Piridossina: (VIT. B6) aumentata sintesi di GABA e quindi ridotta eccitabilità del SNC -Cannabinoidi (THC) FARMACI PROCINETICI Essendo in grado di aumentare le attività motorie di tipo propulsivo delle regioni del canale alimentare i farmaci procinetici sono utilizzati per il trattamento di disordini quali: dispepsia, stasi gastrica, pseudo-ostruzione intestinale, costipazione, intestino variabile. L’uso è controindicato in condizioni associate a ostruzione meccanica. Si può affermare che la neostigmina, un anticolinesterasico, sia stato il primo farmaco con azione stimolante sul tratto gastrointestinale. Neostigmina e piridostigmina restano i farmaci più utilizzati nella sindrome di Ogilvie. Successivamente sono stati sviluppati: -antagonisti dei recettori D2 -agonisti del recettore 5HT4 -Farmaci in fase di sperimentazione(antagonisti dei recettori oppioidi MOP, antagonisti dei recettori della CCK, agonisti della ghrelina e motilina. PROCINETICI DOPAMINERGICI Agiscono bloccando i D2 della dopamina sia a livello centrale che periferico. Nel tubo digerente sono presenti livelli di dopamina che attraverso l’interazione con i D2 inibiscono l’attività intestinale. Questa zione si manifesta con: riduzione del tono dello sfintere esofageo -riduzione del tono gastrico – inibizione della coordinazione antro-duodenale.

Tutti i procinetici antidopaminenrgici sono in grado di bloccare i D2 localizzati nell’area postrema, mentre quelli che passano la barriera ematoencefalica bloccano anche i recettori presenti nel centro del vomito con attività antiemetica. Domperidone: attività motilo-gastrica riducendo il tono pilorico e aumentando la pressione a livello dello sfintere inferiore, il miglioramento è dovuto alla liberazione di Ach conseguente al blocco dei D2. È rapidamente assorbito, picco in 30-110 mnt, emivita 7,5h, viene velocemente metabolizzato quindi ha bassa biodisponibilità orale. La reazione avversa più comune è l’iperprolattinemia a cui si associa ginecomastia, galattorrea ed amenorrea, rari effetti extrapiramidali poiché non supera la barriera. Le principali interazioni sono con gli H2 e gli inibitori della pompa protonica che aumentando il ph riducono l’assorbimento del farmaco PROCINETICI SEROTONINERGICI Agonisti dei 5HT4 sprovvisti di affinità per i D, l’uso di questi agonisti è dato dal fatto che la serotonina possiede effetti secretori e motori sul tratto digerente, liberata dalle cellule enterocromaffini in seguito alla distensione della parete intestinale svolge un ruolo nell’iniziazione dell’evento peristaltico attraverso la stimolazione dei 5HT4 Cisapride: rappresenta il prototipo degli agonisti 5HT4 con un leggero antagonismo verso 5HT3 Presenta reazioni cardiotossiche (allungamento intervallo QT, tachicardia, fibrillazione ventricolare, blocco del canale per il K) NUOVI ARMACI PROCINETICI Procinetici antidopaminergici: itopride Procinetici serotoninergici: mosapride Procinetici attivatori del canale del Cl: Prostoni: attivatori dei canali per il Cl derivati della prostaglandina E1 che non contraggono la muscolatura liscia (lubiprostone) Procinetici antagonisti oppioidi del recettore MOP: alvimopan e metilnaltrexone PROCINETICI IN FASE DI SPERIMENTAZIONE CLINICA Motilidi: agonisti del recettore della motilina, ormone capace di stimolare la motilità intestinale nel periodo intraprandiale, tra questi l’eritromicina Eritromicina: riduce la durata dell’attività mioelettrica digestiva promuovendo la riduzione del periodo digestivo e più rapido svuotamento gastrico, tali effetti sono bloccati dall’atropina (antagonista muscarinico). biodisponibilità (18-45%) legame con proteine (72%) 5% escreta con le urine Dexloxiglumide: antagonista dei recettori della CCK che è un neuropeptide rilasciato dalle cellule endocrine I della mucosa del duodeno e digiuno in risposta ad una varietà di nutrienti prodotti dalla digestione dei grassi. Ghrelina: ormone rilasciato dall’intestino in condizioni di digiuno con analogie strutturali alla motilina, aumenta l’appetito, l’assunzione di cibo, modula l’utilizzo dei grassi, aumenta la motilità e lo svuotamento gastrico tramite stimolazione di recettori localizzati sul vago e sul SN enterico FARMACI LASSATIVI E PURGANTI In condizioni normali transitano quotidianamente circa 10 l di liquido nel tratto gastrointestinale di cui 80% viene assorbito a livello del tenue, mentre la quota restante raggiunge il colon di cui il 15%puo essere riassorbito, solo circa 100ml vengono eliminati. L’assorbimento dei liquidi ed elettroliti a livello del colon è regolato da diversi meccanismi: -trasporto attivo del Na attraverso Na/K ATPasi -assorbimento neutro di NaCl

-scambio neutro tra Cl e HCO3. Numerosi ormoni e neurotrasmettitori stimolano o inibiscono la secrezione, altri la favoriscono la progressione del contenuto intestinale dal digiuno verso il retto è controllata dalla peristalsi. La stipsi è una condizione comune, non esiste definizione univoca. I lassativi sono tra i farmaci più utilizzati e oltre il 60% son assunti senza controllo medico Si dividono in 4 classi -lassativi osmotici: purganti salini (magnesio, solfato, fosfato) zuccheri e polialcoli (lattulosio, mannitolo, glicerina, sorbitolo) -lassativi formanti massa: fibre, colloidi idrofili, resine poliacriliche -lubrificanti/emollienti: oli minerali, oli vegetali (olio di vaselina) -modificatori di motilità/secrezione/assorbimento: derivati del difenilmetano, olio di ricino, derivati antrachinonici, sfrattanti, attivatoti del Cl, antagonisti oppioidi, agonisti del 5HT4 INOLTRE: PURGANTI(catartici): evacuazione di feci formate LASSATIVI: evacuazione di feci non formate liquide, con pulizia completa del colon FARMACI ANTIDIARROICI La diarrea è caratterizzata da un aumento della frequenza delle evacuazioni, può essere acuta (2-3 settimane) o cronica (3-4 settimane). Può essere definita: osmotica (dovuta ad un eccesso di soluti osmoticamente attivi) secretoria (riconducibile ad un’eccessiva secrezione di acqua e/o elettroliti) motoria (alterazioni della motilità, riduzione dei tempi di transito) infiammatoria (associata a patologie) La terapia orale consiste nel rispristinare ciò che si è perduto tramite ad e...