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FARMACI ONCOLOGIACose saltate:MesnaMetodi di somministrazioneCapecitabina a 5fluorouracileDoxorubicina fa parte secondo il libro degli antibiotici antitumoraliUtilizzo dei liposomi nella somministrazione di doxorubicinaFarmaci chemioterapici o citotossici:Farmaci che agiscono determinando la morte c...

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FARMACI ONCOLOGIA Cose saltate:! Mesna! Metodi di somministrazione! Capecitabina a 5fluorouracile! Doxorubicina fa parte secondo il libro degli antibiotici antitumorali! Utilizzo dei liposomi nella somministrazione di doxorubicina!

Farmaci chemioterapici o citotossici:! Farmaci che agiscono determinando la morte cellulare, dunque causando nella gran parte dei casi apoptosi ed esplicando l’effetto terapeutico distruggendo le cellule neoplastiche. Costituiscono ancora i farmaci più utilizzati per le neoplasie umane, sia ematologiche che solide dell’adulto.

Farmaci (classe)

Meccanismo d’azione

Esempi di farmaci

Effetti collaterali

Mostarde azotate [Agenti alchilanti]

Sostanze che in maniera covalente determinano la sostituzione di un gruppo alchilico (in genere metilico) su una base azotata del DNA (in particolare azoto 7 della guanina). Ciò causa alterazione della struttura che porta la cellula ad apoptosi in fase S.

Ciclofosfamide e il suo derivato Isofosfamide

Alopecia, tossicità midollare, nausea e vomito (si utilizza infatti una terapia combinata ad antiemetici) e infine diarrea. Inoltre questi vengono escreti tramite diuresi, e risultano particolarmente irritanti per la mucosa vescicale motivo per cui occorre idratare il paziente al fine di velocizzare la diuresi e rendere la permanenza in vescica di tali metaboliti minore possibile.

Derivati del platino

Contengono un atomo di Cisplatino platino nella loro struttura e hanno un meccanismo d’azione misto: sono alchilanti e intercalanti, si legano in varie zone del DNA intercalandosi tra le basi azotate e a volte inducendo anche un’alchilazione

Presenta molti effetti collaterali: Tossicità midollare, neutropenia, anemia, piastrinopenia. Oltre a questa ha anche potenziale nefrotossicità, perché essendo escreto nel rene, se il flusso ematico non è elevato, ha alta probabilità di precipitare nel tubulo renale e causare danno chimico diretto o necrosi tubulare acuta per poi portare ad insufficienza renale acuta o cronica. (idratazione del paziente)! Inoltre causa anche una forte neurotossicità di tipo sensoriale, tanto da risultare talvolta ototossico fino alla sordità. In ultimo anche nausea e vomito.

Farmaci (classe)

Antimetaboliti

Meccanismo d’azione

Questi farmaci antitumorali esercitano la loro azione in virtù di un’ analogia strutturale con metaboliti fisiologici, ai quali si sostituiscono inibendo reazioni chiave nella biosintesi dei nucleotidi purinici e pirimidinici.

Esempi di farmaci

Effetti collaterali

Carboplatino

È emetizzante ma non come il cisplatino, tuttavia è molto più tossico sul midollo specialmente su piastrine e globuli rossi. Ha minore neurotossicità e soprattutto meno nefrotossicità, ma non va assolutamente sottovalutato in quanto il rene costituisce l’unico modo di escrezione. Dunque per il dosaggio, oltre che del parametro della superficie corporea, va valutato anche quello della clearance renale.

Oxaliplatino

Neurotossicità sensoriale periferica.

Antagonisti dell’acido folico: METOTREXATE (mima la tetraidrofolato reduttasi bloccando la sintesi del DNA)! PEMETREXED

Mielotossicità! Alopecia! Dermatite! Aborto! Epatotossicità fino alla cirrosi

Analoghi delle pirimidine: 5-FLUOROURACILE e il suo profarmaco! CAPECITABINA, CITARABINA e GEMCITABINA

5-FLUOROURACILE: poco mielotossico (sulle sbobbe, mentre sul libro dice mielotossico)! Tossicità gastrointestinale

Analoghi delle purine: 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina

Mielotossicità ! Tossicità gastrointestinale! Epatotossicità ! Immunosoppressione

Inibitori della topoisomerasi I: IRINOTECANO TOPOTECANO

Diarrea! Mielotossicità! Alopecia lieve! Nausea e vomito! Febbre

Inibitori della topoisomerasi II: ETOPOSIDE DOXORUBUCINA EPIDOXORIBUCINA

ETOPOSIDE: estremamente mielotossico! DOXORUBUCINA: Cardiotossico, causa morte dei cardiomiociti.! EPIDOXORIBUCINA: analoga alla doxoribucina ma meno cardiotossica

Farmaci (classe)

Meccanismo d’azione

Esempi di farmaci

Effetti collaterali

Antimitotici

Vengono suddivisi in due categorie: Alcaloidi della vinca, che hanno come bersaglio i microtubuli, e Taxani, che hanno come bersaglio il fuso mitotico, entrambi componenti importanti per la mitosi

ALCALOIDI DELLA VINCA: VINCRISTINA VINORELBINA (più utilizzato)

VINCRISTINA: non mielotossico ma causa stipsi! VINORELBINA: al contrario non causa stipsi ma è mielotossico

TAXANI: PACLITAXEL DOCETAXEL

Spiccata tossicità neurone che si esplica nel coinvolgimento del motoneurone, che si manifesta con un’alga diffusa simile a quella influenzale

Ormonoterapia: !

è basata sull’uso di sostanze ormonali o anti-ormonali che interferiscono con la proliferazione di neoplasie che da un punto di vista etiopatogenetico e del comportamento sono ormono-sensibili e ormono-dipendente.! Esempio di terapia ormonale efficace: cancro della prostata e cancro della mammella;! Tumori ormono-dipendenti: hanno necessità di alcuni ormoni per crescere e svilupparsi. ! Tumori ormono-sensibili: la cui crescita e proliferazione puo’ essere inibita manipolando l’apporto ormonale.! La terapia ormonale può essere effettuata con due modalità:! 1) ABLATIVA! Femmine: ad esempio l’ovariectomia chirurgica, tramite rimozione delle ovaie in una donna in età fertile che sono fonte diretta di produzione di estrogeni, o una radioterapia sull’ovaio. Oggi in realtà nelle donne in età fertile si utilizza la pratica della castrazione farmacologica, utilizzando agonisti dell’ormone LHRH -> BUSERELINA e derivati. In questo modo l’ipofisi non è più stimolata dall’ipotalamo a secernere gonadotropine e dunque l’ovaio non è più stimolato al rilascio di estrogeni.! Nella donna in menopausa invece non possiamo utilizzare tale farmaco, in quanto gli estrogeni sono prodotti a partire da precursori steroidei prodotti dal surrene e dal tessuto adiposo, e poi trasformati da un aromatasi in estrogeni (aromatasi è un’idrossilasi che aggiunge un gruppo idrossilico da testosterone a estradiolo). Per questo motivo nel caso delle donne in menopausa si utilizzano inibitori dell’aromatasi.! Maschi: Castrazione farmacologica, utilizzando agonisti dell’ormone LHRH, in modo da avere un blocco della produzione testicolare di androgeni.! 2) COMPETITIVA! Tumore mammario: ! TAMOXIFEN: derivato non steroideo che va a legarsi al recettore per gli estrogeni delle cellule tumorali. Il problema di questo farmaco è che ha un effetto simil-estrogenico in tessuti sani come l’endometrio, tanto che l’effetto collaterale più temibile è una stimolazione della proliferazione endometriale, con un bassissimo rischio di induzione di tumori dell’endometrio. Nel trattamento con tamoxifene infatti, dobbiamo sempre valutare spessore della parete endometriale, indice di proliferazione, tramite ecografia transvaginale 1 volta l'anno. Nel caso di ispessimento elevato o iperplasia/displasia si sospende il trattamento.! Una cosa fondamentale da tenere conto è che non tutti i tumori della mammella sono ormonodipendenti, ma soltanto 2/3. Dunque per sapere se un tumore è ormonodipendente occorre ricercare un biomarcatore (ossia il recettore per estrogeni nella membrana nucleare), che diventa fattore predittivo di risposta alla terapia.! Tumore prostatico: BICALUTAMIDE: antiandrogeno più utilizzato, il quale va a svolgere la medesima funzione del tamoxifen però con i recettori degli androgeni. Nel caso del tumore alla prostata, il 100% di questi è ormonodipendente.!

Farmaci a bersaglio molecolare:!

Classe di farmaci della terapia medica più innovativa e recente dell’oncologia ed ematologia basata sulla conoscenza dei meccanismi biomolecolari alla base della trasformazione neoplastica. Prodotti alterati derivati da geni modificati possono essere la chiave di attivazione di un cancro o di alcune fasi della crescita tumorale.! Con i farmaci a bersaglio molecolare cerchiamo di individuare quelle mutazioni che sono specifiche di quel tumore in modo da effettuare una terapia mirata (come avviene nell’ormonoterapia), individualizzata per quel tipo di tumore che abbia il minor numero possibile di effetti collaterali e il massimo di efficacia.! Problemi legati a questa categoria di farmaci:! 1) Tumori molto eterogenei anche dal punto di vista delle alterazioni chiave del tumore stesso.! 2) Variabilità nel tempo del bersaglio.! 3) Capacità della cellula tumorale che si adatta per sopravvivere.! Distinguiamo i farmaci appartenenti a questa classe in base alla loro funzione in:! Anticorpi monoclonali! Nome

Bersaglio

Note ed effetti collaterali

Patologia associata

CETUXIMAB e PANITUMUMAB

EGFR

Questo trattamento, per quanto riguarda il tumore al colon retto, non garantisce efficacia in quanto il 50/55% è caratterizzato da mutazione di Ras.! Eff. collaterali: tossicità più importante è cutanea, in quanto l’EGFR è localizzato in particolare modo negli strati basali della cute. ! Rash cutaneo in volto e tronco.! Altro effetto collaterale è la diarrea.

Carcinoma del colon-retto, distretto cervino-facciale e polmone.

PERTUZUMAB

HER2

Somministrazione endovena! Cardiotossico

Carcinoma mammario HER2+ e sottogruppo di cancro dello stomaco

TRASTUZUMAB

HER2 (in una porzione diversa a quella a cui si lega Pertuzumab)

In via di sperimentazione in terapia adiuvante con agenti alchilanti. La capacità del farmaco in esame è quella di trasportare l’alchilante sulla cellula bersaglio, sfruttando così la sua specificità.

Carcinoma mammario HER2+ e sottogruppo di cancro dello stomaco

Inibitori tirosin-chinasici! Nome

Bersaglio

Utilizzo

Patologia associata

LAPATINIB

HER-2

Viene utilizzato in caso di fallimento del trattamento con trastuzumab.

Carcinoma mammario HER2+

IMATINIB

BCR-ABL (cr. Philadelphia)! Primo farmaco anti-TK c-KIT (Gist) utilizzato.! Assunto per o.s.

Leucemia mieloide cronica! Gist

Nome

Bersaglio

Utilizzo

Patologia associata

EVEROLIMUS

mTOR

Si usa nella terapia del Carcinoma mammario cancro del rene ormono-positivo metastatico dopo fallimento con una! terapia con farmaci antiangiogenetici ed everolimus si può usare anche in donne con tumore! alla mammella in associazione con l’ormonoterapia dopo fallimento dell’ormonoterapia stessa.! Si somministra per os.

Farmaci antiangiogenetici! Nome

Bersaglio

Utilizzo ed effetti collaterali

Patologia associata

BEVACIZUMAB

VEGF-a

È un anticorpo monoclonale umanizzato contro il VEGF-a.! È una terapia a lungo termine cronica, in quanto il VEGFa è importante non solo nelle fasi iniziali, ma è indispensabile altresì per il mantenimento dell’attività funzionale.! Eff. collaterali: ipertensione arteriosa e tossicità renale.

Carcinoma del colon retto! Carcinoma renale! Carcinoma polmonare! Carcinoma mammario

SUNITINIB

Recettore del VEGFa

Blocca il recettore del VEGF.

Rene metastatico

SORAFENIB e PAZOPANIB

Recettore del VEGFa

Analoghi al sunitinib

Tumore del rene

Fasi della sperimentazione clinica....