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INSTITUTO NACIONAL UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE CAMPUS GUANAJUATO de Experimentos 4FM1 Segura Lucero de Experimentos Segura Lucero 1. Un del departamento de desarrollo de un laboratorio desea conocer influye el tipo de aglutinante utilizado en tabletas de ampicilina de 500mg en el porcen...

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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE INGENIERÍA CAMPUS GUANAJUATO

Diseño de Experimentos Farmacéuticos Ingeniería Farmacéutica

4FM1

Segura Martínez Lucero 2016660181

Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1 1.

Un químico del departamento de desarrollo de un laboratorio farmacéutico desea conocer cómo influye el tipo de aglutinante utilizado en tabletas de ampicilina de 500mg en el porcentaje de friabilidad; para la cual se eligen los siguientes aglutinantes: polivinilpirrolidona (PVP), carboximetilcelulosa sódica (CMC), grenetina (GNN). Los resultados del diseño experimental son los siguientes: Aglutinante PVP CMC GNN

% de friabilidad 0.485 0.250 9.64 9.37 0.289 0.275

0.073 9.53 0.612

0.205 9.86 0.152

0.161 9.79 0.137

a) Escribir el modelo estadístico y la hipótesis a probar. Y ij =µ+ τ i +ε ij H o ; τ PVP=τ CMC =τ GNN , El aglutinante no influye en el porcentaje de friabilidad H a ; τ PVP ≠ τ CMC ≠ τ GNN ≠ 0 paratodo i≠ j, El aglutinanteinfluye en el porcentajede friabilidad b) Realizar un análisis de varianza adecuado para probar las hipótesis e interpretar los resultados. Tabla 1. Resultados ANOVA problema 1 Fuente de variabilidad Tratamientos Error Total

Suma de cuadrados 292.9209708 0.3975428 293.3185136

Grados libertad 2 12 14

de Cuadrados medios 146.4604854 0.033128567

Fo

P-valor

4420.972597

6.19821E-18

La Fmax es de 3.885, con α=0.05, por lo que Fo queda muy alejada, así que se acepta H a, lo que indica que el aglutinante si influye con el porcentaje de friabilidad. c) Verificar los supuestos del modelo. En la Figura 1 es posible ver el coeficiente de determinación (R 2) es demasiado cercano a 1, lo que demuestra el supuesto de normalidad.

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Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1

Object9

Figura 1. Gráfica normalidad problema 1

En la Figura 2, no hay conducta de cono ni rombo en la homocedasticidad, más bien, de forma aleatoria en forma horizontal (sin ningún patrón claro y contundente), entonces se cumple el supuesto de que los tratamientos tienen igual varianza.

Object11

Figura 2. Gráfica homocedasticidad problema 1 En la Figura 3, el comportamiento de los puntos es aleatorio de acuerdo al orden con que se fueron realizando los experimentos, por lo que el supuesto se está cumpliendo.

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Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1

Object14

Figura 3. Gráfica de independencia problema 1 Con base a estos tres supuestos, se comprueba que los tratamientos de las pruebas de experimentación tienen igual varianza, y se reitera la hipótesis alternativa. 2. Se está probando el efecto de tres nuevos alimentos para mascotas que pretenden sacar al mercado. Se alimenta a perros de raza y edad similar y se mide el aumento de peso (en kilogramos) en un mes; obteniéndose los siguientes resultados: Aliment Aliment Aliment o1 o2 o3 1.2 1.2 0.2 1.3 1.3 2.3 1.2 1.2 1.2 1.4 1.5 1.5 1.2 1.2 2.5 1.5 1.5 1.3 ¿Se puede concluir que existe una diferencia significativa entre los tres nuevos alimentos? Y ij =µ+ τ i +ε ij H o ; τ alimento 1=τ alimento2 =τ alimento 3=0, El alimento no influye en el peso H a ; τ alimento 1 ≠ τ alimento2 ≠ τ alimento 3 ≠ 0 , El alimento influye en el peso

Tabla 2. Resultado ANOVA problema 2 Fuente

de Suma

de Grados

de Cuadrados

Fo

P-valor

3

Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1 variabilidad Tratamientos Error Total

cuadrados 0.147777778 3.648333333 3.796111111

libertad 2 15 17

medios 0.073888889 0.243222222

0.30379169

0.742449581

Con una Fmax=3.682320344 con α=0.05, por lo que se acepta H o y se concluye que no hay diferencia significativa entre los tres nuevos alimentos con respecto al peso. El supuesto de normalidad indica un R 2 muy lejano a 1, por lo que se rechaza dicho supuesto.

Object23

Figura 4. Gráfica normalidad problema 2 El supuesto de homocedastecidad, (Figura 5) muestra un comportamiento de cono, por lo que no se cumple el supuesto.

4

Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1

Object26

Figura 5. Gráfica homocedasticidad problema 2 La Figura 6 del supuesto de independencia muestra una tendencia creciente conforme aumenta el orden.

Object29

Figura 6. Gráfica de independencia problema 2 Como los tres supuestos son rechazados se puede concluir que la varianza no es igual y por lo tanto la hipótesis nula se acepta. No asumiendo el supuesto de normalidad (prueba de Kruskal-Wallis) H o ;µ1 =µ2 =µ3

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Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1 H o ; µi ≠ µ j ,i ≠ j H=

a R 2i 12 ∑ −3 ( N +1) N ( N + 1) i=1 ni

H =0.652046784 ji cuadrada=5.99, con α =0.05 con 2 grados de libertad p−valor=0.72178 Se acepta Ho, lo que indica que las medianas son iguales.

3. Una compañía farmacéutica está desarrollando un nuevo tipo de sustancia estrogénica. Con el objetivo de ir clarificando la dosis terapéutica necesaria para humanos, se realizan experimentos con ratas wistar de laboratorio, utilizando 6 dosis y un control negativo (sin dosis alguna). Para observar el efecto de las diferentes dosis se mide el peso del útero de las ratitas después de ser administradas las dosis por un período de interés. Las condiciones experimentales permiten correr el experimento bajo un diseño completamente aleatorizado, utilizando cuatro ratitas por cada tratamiento. Los datos son los siguientes:

Prueba ratita 1 ratita 2 ratita 3 ratita 4

control 89.8 112.6 88.4 93.8

Dosis 1 84.4 116 84 68.6

2 64.4 79.8 88 69.4

3 75.2 62.4 62.4 73.8

4 88.4 90.2 73.2 87.8

5 56.4 83.2 90.4 85.6

6 65.6 79.4 65.6 70.2

a) Realice un análisis de varianza para determinar si existen diferencias entre las dosis empleadas. ¿Existe evidencia de que alguna dosis disminuye el peso? De acuerdo con la Tabla 3, Fo de los bloques es mayor al Fmax con α=0.05, por lo que se acepta Ha, donde existe evidencia de que alguna dosis disminuye el peso. b) ¿Se obtienen pesos significativamente superiores en el control? Sí c) Entre las dosis, ¿es diferente la variabilidad? Sí, ya que al ser aceptada la hipótesis alternativa nos indica que hubo variabilidad en las pruebas. d) Revise si no existen problemas con los supuestos del modelo. De acuerdo con los supuestos del modelo, se observa en la Figura 7 una variabilidad con distribución muy normal pues la R 2 se acerca a 1. Simultáneamente, para el caso de la

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Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1 independencia, (Figura 8) muestra una tendencia aleatoria, y como estas gráficas se obtuvieron de acuerdo a los residuos considerando los tratamientos y los bloques, se puede concluir que las ratas con las que se hicieron las pruebas no alteran a los resultados del peso conforme a la dosis administrada en cada una, pero la dosis influye a la variabilidad de los pesos en las ratas. Y ij =µ+ τ i +γ j + ε ij

H o ; τ 1=τ 2=τ 3 =τ 4 =0, La ratano influye con el peso H a ; τ 1 ≠ τ 2 ≠ τ 3 ≠ τ 4 ≠ 0, La rata influyecon el peso H o ; γ 1=γ 2=γ 3= γ 4=0, La dosis no influyecon el peso H a ; γ 1 ≠ γ 2 ≠ γ 3 ≠ γ 4 ≠ 0, La dosis influye con el peso

Tabla 3. Resultados ANOVA problema 3 Fuente de Suma de Grados variabilidad cuadrados de libertad Tratamientos 783.85571 3 4 Bloques 2415.9371 6 4 Error 2278.7142 18 9 Total 5478.5071 27 4

Cuadrados medios

Fo

P-valor

Fmax

261.285238

2.06394207 3 3.18065826 6

0.14090263

3.159907 59 2.661304523

402.65619

0.04907273 7

126.595238 3

7

Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1

NORMALIDAD 25

Cuantiles reales

20 f(x) = 9.12 x − 0 R² = 0.98

15 10 5

-2.5

-2

-1.5

-1

0

-0.5

-5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

-10 -15 -20 Cuantiles normales NORMALIDAD

Linear (NORMALIDAD)

Figura 7. Gráfica de normalidad problema 3

INDEPENDENCIA 12 10

Residuos

8 INDEPENDENCIA Linear (INDEPENDENCIA)

6 4 2 0 0

f(x)5 = 0 10 R² = 0

15

20

25

30

Orden

Figura 8. Gráfica independencia problema 3 4. Un médico y un nutriólogo se dedican a investigar qué tipo de dieta produce una reducción en los niveles de colesterol (mg/dl). Ellos suponen que la edad puede crear unidades experimentales no homogéneas en sus tres dietas, por lo que consideran cinco grupos de edad y estudian a quince sujetos. Miden el nivel de colesterol de las personas al inicio de la investigación y al cabo de seis semanas los resultados reportados son:

8

Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1 Dietas de D1

Grupos edad Entre 16 y 25 Entre 26 y 35 Entre 36 y 45 Entre 46 y 55 Entre 56 y 65

28.6 15.5 21.5 17.8 14.5

D2

D3

13.8 4.8 10.8 16.1 9.4

6.5 5.1 6.2 8.8 7.9

a) ¿Está de acuerdo con que la edad debe ser usada como bloque? No, porque no influye a la variabilidad. b) Realice un análisis de varianza adecuado. Véase Tabla 4 c) Verifique los supuestos del modelo. Véase Figura 9 y 10 d) ¿Se puede concluir que alguna dieta reduce significativamente el colesterol? ¿Cuál? De acuerdo con F0 de los bloques es mayor a la Fmax con α=0.05, lo que se acepta la hipótesis alternativa, concluyendo que alguna dieta reduce significativamente el colesterol. La dieta que redujo más el colesterol fue la 3, ya que promedio un valor más pequeño (6.9) a comparación de las otras dos. e) ¿Son homogéneos los grupos de diferentes edades? Sí, no presentan variabilidad. Y ij =µ+τ i +γ j +ε ij H o ; τ 1=τ 2=τ 3 =τ 4 =0, La edad no influye con la reducción de colesterol H a ; τ 1 ≠ τ 2 ≠ τ 3 ≠ τ 4 ≠ 0, La edad influyecon la reducción de colesterol H o ; γ 1=γ 2=γ 3= γ 4=0 , La dieta no influye conla reducción de colesterol H a ; γ 1 ≠ γ 2 ≠ γ 3 ≠ γ 4 ≠ 0, La dieta influye con la reduccion de colesterol

Tabla 4 Resultados ANOVA problema 4 Fuente de Suma de Grados Cuadrados Fo P-valor variabilidad cuadrados de medios libertad Tratamientos 112.29733 4 28.07433333 2.207130597 0.15824238

Fmax 3.83785335 5

9

Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1 Bloques

418.98133

2

Error Total

101.75867 633.03733

8 14

209.4906667 16.46960783 0.001458149 4.45897010 8 12.71983333

NORMALIDAD 6

Cuantiles reales

f(x) = 42.69 x + 0 R² = 0.98 2 NORMALIDAD Linear (NORMALIDAD)

0 -3

-2

-1

0

1

2

3

-2 -4 -6

Cuantiles normales

Figura 9. Gráfica de normalidad problema 4

INDEPENDENCIA 6 4

Residuos

2 0 0

INDEPENDENCIA 2

4

6

8

10

12

14

16

-2 -4 -6

Orden

Figura 10. Gráfica de independencia problema 4 La Figura 9 presenta una R2 cercana a uno lo que indica una distribución normal adecuada al modelo, en la gráfica de independencia hay una aleatoriedad en los órdenes de la experimentación, 10

Di s e ñod eEx pe r i me n t o sFa r ma c é u t i c o s Se gu r aMa r t í n e zL u c e r o 2 0 1 6 6 6 0 1 8 1 como se observa en la Figura 10, no es predecible su comportamiento, concluyendo que los supuestos cumplen con la hipótesis alternativa donde la varianza es igual de acuerdo a la dieta y que las edades no alteran el resultado de la dieta.

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