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Asignatura de FarmacologíaVI Ciclo de Estudios Semestre Académico 2020-IANTIHIPERTENSIVOSAlumnosBarrios Ángeles Lenin Leonardo - 72120527Marchand Ramos, Maria Alejandra - 73235670Ruiz Llontop, Miriam - 72693537Vásquez Picón, Dayana Cristal- 72917048Vega Arévalo, Manuela - 73144131Docente Dr. Juan Ar...

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Asignatura de Farmacología VI Ciclo de Estudios

Semestre Académico 2020-I

ANTIHIPERTENSIVOS Alumnos Barrios Ángeles Lenin Leonardo - 72120527 Marchand Ramos, Maria Alejandra - 73235670 Ruiz Llontop, Miriam - 72693537 Vásquez Picón, Dayana Cristal- 72917048 Vega Arévalo, Manuela - 73144131 Docente Dr. Juan Armando Santillán Martin Sección T24 Horario 9:30 – 11:00 Chiclayo – Perú 2020

SEMINARIO N°7 CASO CLINICO

Paciente varón de 72 años se presenta a consultorio para evaluación de seguimiento de rutina. El paciente recibe tratamiento para la hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca congestiva con Enalapril y diuréticos. Sus niveles de presión arterial se encuentran dentro del rango aceptable y actualmente no presenta signos de falla cardiaca. Sin embargo, el paciente reporta que ha estado tosiendo frecuentemente en los últimos 2 meses. La historia clínica y el examen físico revelan que no hay causa aparente de tos crónica, por lo que el médico tratante decide descontinuar el uso del Enalapril e iniciar con Losartán. CUESTIONARIO

1. ¿Cuál es la fisiopatología de la hipertensión arterial primaria? La hipertensión arterial (HTA) se caracteriza básicamente por la existencia de una disfunción endotelial (DE), con ruptura del equilibrio entre los factores relajantes del vaso sanguíneo (óxido nítrico –NO-, factor hiperpolarizante del endotelio -EDHF) y los factores vasoconstrictores (principalmente endotelinas). Es conocida la disminución a nivel del endotelio de la prostaciclina-PGI2 vasodepresora y el aumento relativo del tromboxano-TXA2 intracelular vasoconstrictor (1). Revisaremos algunos de los principales factores. •

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ENDOTELINAS: Son factores vasoconstrictores locales muy potentes, cerca de 10 a 100 veces más poderosos que la angiotensina II. Se sabe actualmente que se trata de un sistema complejo: pre–proendotelina, proendotelina, ET1. A nivel de la proendotelina actúa una enzima convertidora de la endotelina (ECE), formándose principalmente ET1, pero también en menor proporción, ET2 y ET3. Solo la ET1 parece poseer acción vasoconstrictora sistémica. (1) EL SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA (SRAA): Se trata de un sistema sumamente complejo, que comprende una serie de proteínas y 4 angiotensinas (I, II, III y IV) con actividades propias y específicas, El SRAA, además de sus acciones propiamente vasculares, induce estrés oxidativo a nivel tisular, el que produce tanto cambios estructurales como funcionales, especialmente disfunción endotelial, que configuran la patología hipertensiva. (1) EL FACTOR DIGITÁLICO ENDÓGENO (FDE): Se trata de un factor hormonal, descrito hace varios años, que inhibe a la bomba Na – K – Mg – ATPasa, con intensa actividad vasoconstrictora, de acción natriurética. Tiene un PM de 500–1000 D y es de probable origen hipotalámico. Su concentración se halla elevada en cerca de 50% de pacientes hipertensos esenciales. (1)

2. ¿Cuáles son las dianas terapéuticas para el manejo de la hipertensión arterial primaria? Existen 6 grupos principales de agentes para el tratamiento de la HTA: diuréticos, bloqueadores beta, bloqueadores alfa, antagonistas del calcio, IECA y ARA-II Estos medicamentos están diseñados para ir a órganos diana como: vasos sanguíneos, corazón, riñones, cornea y cerebro (2). 3. ¿Qué fármacos diferentes al utilizado en el caso clínico pueden emplearse?

Fármaco

Absorción

Distribución

Biotransformación

Excreción

Ácido acetilsalicílico. Ecotrin -100 mg

Amplia. Su absorción es rápida y buena con Unión a proteínas formulaciones plasmáticas 49%. estándar. La formulación con cubierta entérica se absorbe más lentamente.

Se hidroliza en el Excreción TGI, hígado y 87% plasma.

renal

El salicilato se metaboliza en el hígado.

Los alimentos pueden retrasar, pero no disminuir la absorción (3). Rápida 75% en el TGI.

Captopril mg.

Amplia, no cruza la BHE. Metabolismo 25 Los alimentos reducen hepático. su absorción en un 30 a Atraviesa la 55%. placenta.

Renal 95% 40 a inalterado.

50%

Se excreta en leche materna (3). Espironolactona 100 mg.

Buena y rápida en el TGI. Su administración con alimentos incrementa su absorción.

Unión a proteínas plasmáticas en un 90%. Cruza la placenta y se excreta en leche materna.

Hepático.

Renal: 20 a 50% inalterada.

30% a canrenona, Fecal: 49%. el metabolito activo principal (3).

4. ¿Cuáles son las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del Losartán y Enalapril? Farmacocinética: Fármaco

Absorción Buen parte en el TGI.

Losartán

Los alimentos retrasan la absorción del Losartán.

Rápida 75% en el TGI. Enalapril

Los alimentos reducen su absorción en un 30 a 55%.

Distribución

Biotransformación

Amplia (3 a 4 Metabolismo horas) hepático, de primer paso. Unión a proteínas plasmáticas 99%. El 14% es convertido a su Cruza pobremente metabolito activo la BHE. el ácido carboxílico. Amplia, no cruza la BHE. Metabolismo hepático. Atraviesa la placenta.

Excreción Excreción 35%

renal

Excreción 60%

fecal

Renal 95% 40 a inalterado.

Se excreta en leche materna (4). Farmacodinámica: Losartán Es un antagonista oral sintético del receptor de la angiotensina II (tipo AT1). La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina y un determinante importante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une al receptor AT1 que se encuentra en muchos tejidos (p. ej. músculo vascular liso, glándula suprarrenal, riñones y corazón) y 12 de 18 produce varias e importantes acciones biológicas, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona (5). La angiotensina II también estimula la proliferación de las células musculares lisas. Losartán bloquea selectivamente el receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolito farmacológicamente activo, el ácido carboxílico E-3174, bloquean todas las acciones fisiológicas importantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía (5). Captopril: Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ECA parecen resultar fundamentalmente de la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona en el plasma. La renina es una enzima endógena sintetizada por los riñones y liberada a la circulación, donde convierte angiotensinógeno en angiotensina-I, un decapéptido relativamente inactivo. La angiotensinaI se convierte mediante la enzima convertidora de la angiotensina, una peptidildipeptidasa,

50%

en angiotensina-II. La angiotensina-II es un potente vasoconstrictor responsable de la vasoconstricción arterial y del incremento de la presión arterial, así como de la estimulación de la glándula adrenal que secreta aldosterona (5). La inhibición de la ECA produce un descenso en plasma de la angiotensina-II, lo cual conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a una reducción de la secreción de aldosterona que, aunque se trata de una disminución pequeña, puede producir pequeños incrementos en las concentraciones de potasio sérico, acompañados de pérdida de sodio y líquidos (5). 5. ¿Qué diuréticos podría estar empleando el paciente? Señale sus características farmacocinéticas y farmacodinamia. Espironolactona La espironolactona es un diurético ahorrador de potasio. Porque aumenta la cantidad de líquido que se elimina del organismo, y dentro de éstos pertenece al grupo de los llamados diuréticos ahorradores de potasio porque tiene la ventaja frente a otros diuréticos de evitar la pérdida excesiva de potasio y disminuir la eliminación de magnesio. (6) Farmacocinética: • Absorción: tras la administración oral: la biodisponibilidad es mayor del 90 %. • Unión a proteínas: Muy alta (más del 90 %). • Metabolismo: Hepático; rápido y extensamente (80%), a canrenoma (metabolito activo). • Vida media: De 13 a 24 horas (promedio de 19 horas) cuando se administra una o dos veces diariamente; de 9 a 16 horas (promedio, 12,5 horas) cuando se administra 4 veces diariamente. • Tiempo hasta el efecto máximo: Diurético: Varias dosis: De 2 a 3 días. • Eliminación: Los metabolitos se eliminan principalmente en la orina y en forma secundaria mediante excreción biliar por medio de las heces. Farmacodinamia: Espironolactona es un antagonista farmacológico específico de la aldosterona, que actúa principalmente, mediante la unión competitiva de los receptores para la aldosterona en el lugar del intercambio de sodio y potasio que depende de la aldosterona en el túbulo renal contorneado distal. La espironolactona actúa como diurético ahorrador de potasio, causando un aumento en la excreción de sodio y agua, pero preservando el potasio y el magnesio. (6) Eplerenona La eplerenona es un antagonista de la aldosterona, usado en medicina como terapia adyuvante en el manejo de la insuficiencia cardíaca crónica. (7) Farmacocinetica • Administración: La absorción no se ve afectada por los alimentos. La biodisponibilidad absoluta de la eplerenona es del 69% después de la administración de un comprimido oral 100 mg Las concentraciones

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plasmáticas máximas medias de eplerenona se alcanzan aproximadamente 1,5 horas después de la administración oral. Unión a proteínas: La unión a proteínas plasmáticas de eplerenona es de aproximadamente 50%. Metabolismo: El metabolismo de la eplerenona está mediado principalmente a través de CYP3A4. No se han identificado metabolitos activos de eplerenona en el plasma humano. Menos del 5% de una dosis de eplerenona se recupera como fármaco inalterado en la orina y las heces. Vida media: La semi-vida de eliminación de la eplerenona es de aproximadamente 4 a 6 horas. El aclaramiento plasmático aparente es de aproximadamente 10 L/h Eliminación: aproximadamente el 32% de la dosis se excreta en las heces y aproximadamente el 67% se excreta en la orina.

Las concentraciones plasmáticas máximas medias de eplerenona se alcanzan aproximadamente 1,5 horas después de la administración oral. Los niveles máximos en plasma (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) son proporcionales a la dosis dentro del rango de dosis de 25 a 100 mg y menos que proporcional a dosis superiores a 100 mg. Farmacodinamia: la eplerenona se une al receptor mineralcorticoide y bloquea la unión de la aldosterona, uno de los componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La síntesis de aldosterona, que se produce principalmente en la glándula adrenal, es modulada por múltiples factores, incluyendo la angiotensina II y los mediadores no pertenecientes al sistema renina-angiotensina-aldosterona tales como la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el potasio. (7)

6. ¿Por qué la enalapril produjo tos? ¿Por qué es efectivo utilizar el Losartán en este paciente? La tos crónica ha sido incluida en varios estudios como efecto secundario del uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA); al retirar la medicación la tos se resuelve en menos de una semana (8). Aún no se conocen los mecanismos que originan la tos; sin embargo, la cinasa II (enzima convertidora de angiotensina), las proteasas de serina y la endopeptidasa neural se relacionan con la degradación de la sustancia P; los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, al actuar con la cinasa, acumulan la sustancia P y su migración retrógrada en los ganglios cervicales de las fibras sensoriales del vago producen la tos. Otra de las teorías sostiene la acumulación de bradicininas (normalmente degradad por la enzima convertidora de angiotensina) en el árbol bronquial, la estimulación del reflejo de la tos por el fármaco y otros que el medicamento no tiene un efecto directo, si no que pone en manifiesto un efecto no antes expresado (8).

Para tratar la tos provocado por IECA, el método más favorecedor ha sido suspender la medicación. En caso de no poder suspender el tratamiento, este se reemplaza por un antagonista del receptor de angiotensina II(Losartán); de acuerdo a su mecanismo estos medicamentos no inhiben a la ECA, los estudios evidencian que este tipo de fármacos también tienen como efecto adverso tos (principal causa de abandono de los ARA II) pero que la incidencia de este es significativamente menor que la producida por los IECA (8).

CONCLUSIONES La hipertensión arterial se trata de una presión arterial 140 sistólica y 90 diastólica. Se puede ver afectada por: la cantidad de agua y de sal que usted tiene en el cuerpo, el estado de los riñones, el sistema nervioso o los vasos sanguíneos y sus niveles hormonales. • Los diuréticos se utilizan como tratamiento de primera elección para la hipertensión ya que actúan con rapidez incluso en pacientes con deficiencia funcional renal y además en el caso de los ahorradores de potasio se emplean para disminuir el remodelado cardiaco producido por insuficiencia cardiaca. • Los IECA son drogas bien toleradas; sin embargo, su uso masivo provoca que incluso efectos adversos poco frecuentes tengan una relevancia clínica importante. Por el mismo motivo, debemos ser cautos al evaluar a un paciente que posiblemente presenta un efecto adverso por ellas y lo más importante evitar atribuir siempre un •

síntoma o un cuadro a la medicación o, por el contrario, negando deliberadamente que ésta pueda ser la causa

REFERENCIAS BIBLIÓGRAFICAS 1. Wagner-Grau P. Fisiopatología de la hipertensión arterial. Anales de la Facultad de Medicina. diciembre de 2010;71(4):225-9. 2. Cejudo R, Palomares M, Pasos F. Hipertensión arterial: actualización de su tratamiento. 22:14. 3. Vademécum Médico Farmacológico. (2018). Serie cuadernos universitarios. 4. Presión arterial. (2018) Mayo Clinic. Recuperado de: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/high-bloodpressure/diagnosis-treatment/drc-20373417 5. S. Grossman y C. Porth. (2014). Port Fisiopatología: Alteraciones de la salud. Conceptos básicos / Sheila Grossman y Carol Mattson Porth (9a. ed). Barcelona: Wolters Kluwer. 6. SEDESA. Nefrología y Urología. [Internet] México D.F;2016 [consultado el 26 de May. de 20] Disponible en: http://data.salud.cdmx.gob.mx/portal/images/infosalud/archivos/cuadrobasicoZIP/fi chas_tecnicas_de_medicamentos_2016/Nefro_uro_ED_2016.pdf 7. Vademecum. Eplerenona. [Internet] 2015 [ consultado el 26 de May. de 20] Disponible en. https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/e073.htm

8. García S, Parodi R. Tos y angioedema en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina: ¿siempre es culpable la medicación?. Rev Argent Cardiol 2015;79:157-163....