TEMA 35. EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-ADRENAL PDF

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Apuntes de Farmacología general de 3º. Profesores: Paloma Bermejo Bescós y Vicente Ramón Sánchez de Rojas...

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TE TEMA MA 35 35.. EEJE JE HI HIPOT POT POTÁ ÁLAM LAMO O-HIP -HIPÓ ÓFISO FISO--AD ADRE RE RENA NA NALL A nivel hipotalámico se libera la hormona liberadora de corticotropina (CRH) que llega a la hipófisis por sistema porta. Aquí se libera ACTH que llega a las cápsulas suprarrenales y ejerce su acción a tres niveles: - Zona glomerulosa: Libera mineralocorticoides (aldosterona). - Zona fasciculada: Libera los glucocorticoides (cortisol). El cortisol es que el ejerce el feedback negativo inhibiendo la síntesis de CRH y ACTH. La administración exógena de cortisol frena la liberación de estas dos hormonas. Si se suprime bruscamente la administración, el organismo se encontrará en situación de hipofuncionalidad. - Zona reticular: sintetiza y libera los andrógenos.

FISIO FISIOPA PA PATOLO TOLO TOLOGÍA GÍA D DE E LLA A CO CORTE RTE RTEZA ZA SSU UPRAR PRARREN REN RENAL AL Hip Hipofu ofu ofunción nción de la cort cortez ez ezaa su supra pra prarren rren rrenal al - Insuficiencia corticosuprarrenal: • Primaria. Enfermedad de Addison (enfermedad de la corteza suprarrenal por destrucción). • Secundaria. Trastornos hipotalámicos, hipofisarios, tratamiento con glucocorticoides. - Hipoaldosteronismo: disminución de la síntesis de aldosterona por disminución de la renina o por enfermedad de Addison. Puede provocar hipotensión. Va a haber un desequilibrio electrolítico y si no se trata, el paciente a veces puede llegar a morir.

Hipe Hiperfu rfu rfunció nció nción nd de e la cort corte eza su supra pra prarre rre rrenal nal - Hiperfuncionalidad glucocorticoidea: síndrome de Cushing. Puede estar provoca a nivel hiposifario por adenomas que aumenten la liberación de ACTH o por adenomas suprarrenales. Tratamiento con glucocorticoides. - Hiperaldosteronismo primario por hiperplasia a o adenomas y secundario por aumento de la secreción de retina. - Hiperandrogenismo, síndrome de ovario poliquístico: hiperplasia suprarrenal congénita (hirsutismo y virilizacion en mujeres). 1

Sínd Síndrom rom rome e de C Cush ush ushing ing Se produce el depósito de grasa en la parte superior, es decir, en tronco, zona supraclavicular y en la cara. Se produce disminución de la grasa en la parte inferior (extremidades). También se produce obesidad de tipo troncular (cara de luna llena y joroba grasa o cuello de búfalo). También sufren hipertensión. La acción hiperglucimiante de los glucocorticoides produce el aumento en la secreción de insulina y el depósito de grasa característico.

HOR HORMO MO MONA NA NASS HI HIPOT POT POTAL AL ALÁMIC ÁMIC ÁMICAS: AS: HOR HORM MON ONA A LI LIBER BER BERADO ADO ADORA RA D DE EC COR OR ORTICO TICO TICOTRO TRO TROPIN PIN PINA A (C (CRH RH RH)) La CRH es un polipéptido de 41 aminoácidos que se sintetiza en neuronas del núcleo paraventricular y periventricular del hipotálamo. Se libera en la eminencia media y por el sistema porta llega a la hipófisis anterior. Algunas neuronas también proyectan a la neurohipófisis. Algunas neuronas sintetizan simultáneamente ADH, que actúa de forma sinérgica con CRH y potencia su capacidad de secretar ACTH. La liberación es de tipo pulsátil. Existen otros núcleos del SNC que no tienen función hipofisotropa mientras que encontramos tejidos peirféricos como el páncreas (células secretoras de glucagón) o el epitelio del tracto gastrointestinal (células de carácter secretor), donde sí se secreta.

Reg Regulac ulac ulación ión de la sec secrec rec reción ión de CRH Está estimulada por el estrés. Los glucocorticoides son muy importantes en la regulación del estrés fisiológico. Cuando hay un estímulo de estrés, se estimula la liberación de CRH y la acetilcolina y serotonina también son estimulantes. La CRH se inhibe principalmente por los glucocorticoides. También se inhibe por NA y GABA.

Rece Recepto pto ptores res

de

CRH

Los receptores están en células corticotropas de la adenohipófisis y en otras localizaciones como el SNC, simpático, suprarrenales. Son receptores que están acoplados a proteína Gs. Activa adenilatociclasa, aumenta el AMPc, aumenta la síntesis y liberación de POMC, que es el precursor de ACTH.

Efec Efectos tos fisio fisioló ló lógicos gicos de CR CRH H Es esencial en la respuesta al estrés: 2

- Aumenta la secreción de ACTH y MSH y β-endorfina. - Reduce o suprime la secreción de LH que disminuye la función reproductora y de la actividad sexual. - En el sistema nervioso vegetativo esitmula la actividad simpática provocando hiperglucemia, aumento del consumo de oxígeno y aumento del gasto cardiaco. - Deprime la función gastrointestinal (disminución de la secreción gástrica y el apetito). - Estimula la actividad respiratoria. - En el SNC produce cambios en la conducta: estimula la vigilia y alerta, facilita el aprendizaje de tareas motivadas por estímulos de carácter positivo.

No está comercializada en España y su funcionalidad es diagnostica, es decir, detectar si se libera ACTH.

HOR HORMO MO MONAS NAS HI HIPOFI POFI POFISAR SAR SARIAS IAS IAS:: HOR HORMONA MONA ADR ADRENOCOR ENOCOR ENOCORTICOTR TICOTR TICOTROP OP OPA A (C (CORT ORT ORTICO ICO ICOTRO TRO TROPIN PIN PINA, A, A ACTH CTH CTH)) Se sintetiza en las células corticotropas de la adenohipófisis a partir de la prepropiomelanocortina (POMC), que por peptidasas libera la ACTH, la β-endorfina y las hormonas estimulantes de melanocitos β. La ACTH presenta especificad de especie, es decir, se va a diferenciar en los aminoácidos. Por otro lado, la actividad biológica de la ACTH la confiere la porción entre los aminoácidos 1-24 de la porción N-terminal. La ACTH se libera de forma constante pero con un ritmo circadiano. Es máxima durante la mañana, decae durante el día y cuando llega la noche la liberación es mínima. La ACTH circula en plasma de forma libre y tiene una semivida de 10 minutos. En situaciones de estrés, hay una estimulación inducida de ACTH.

Reg Regulac ulac ulación ión de la sec secrec rec reción ión de ACT ACTH H La secreción está regulada principalmente por el estrés, que estimula la secreción de hormonas en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, la hormona antidiurética, que potencia la acción de la CRH mediante su acción sobre receptores V1b, y los glucocorticoides, que por retroalimentación negativa inhiben tanto CRH como ACTH.

Rece Recepto pto ptores res de ACT ACTH H

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Los receptores son de tipo melanocortina y hay 5 subtipos. Nos interesan los de tipo 2 (MC2R) que están en la corteza suprarrenal. Estos receptores, en la zona fasciculada estimulan la secreción de cortisol, en la zona reticular estimulan la secreción de hormonas sexuales (DHEA y andrógenos) y en la zona glomerulosa tienen poca influencia en secreción de mineralocorticoides (angiotensina II y K + extracelular, que son los principales factores estimulantes de la síntesis de aldosterona). También podemos encontrarlos en adipocitos y músculo. Los receptores están unidos a proteína G que activa la adenilato ciclasa y aumenta el AMPc y por dos vías van a estimular la esteroidogénesis. La PKA promueve la captación de colesterol, el acceso del colesterol a la mitocondria para que se sinteticen los esteroides. Por otro lado, La PKA a través de la estimulación de la transcripción génica estimula la transcripción de proteínas necesarias para la esteroidogénesis.

Anál Análog og ogos os d de eA ACTH CTH Existe un fármaco análogo de la ACTH que es el Tetracosáctido que reproduce la secuencia de aminoácidos 1-24 de la ACTH. Produce los mismos efectos que la ACTH con acción prolongada, hipertrofiando la corteza suprarrenal. Las reacciones adversas son: retención de sodio y de agua y pérdida de potasio y no debe retirarse el tratamiento bruscamente por sus efectos a nivel hipofisario. Está indicado en: - Tratamiento de patologías que requieren corticoides. - Espasmos infantiles (enfermedad de West) y esclerosis múltiple. - Amenaza de aborto y parto prematuro. - Diagnóstico (capacidad funcional de la corteza suprarrenal): se utiliza la forma de liberación inmediata, no la depot.

Sínt Síntesis esis La síntesis de esteroides se produce a través del colesterol. 4

- Ruta mineralcorticoide: hay una serie de hidrolasas susceptibles de inhibirse. - Ruta glucocorticoide: encontramos 2 fármacos que actúan sobre la 17 α-hidroxilasa que son el ketoconazol y el etomidato. - Ruta de las hormonas sexuales.

CORT CORTICO ICO ICOISTERO ISTERO ISTEROIDE IDE IDESS Farm Farmacociné acociné acocinética tica No se almacenan en la corteza sino que se liberan a sangre según se sintetizan. El cortisol es el principal y se une en gran cantidad a proteínas plasmáticas: 90% unido a proteínas, 70% unido a transcortina o CBG y pequeño % unido a albúmina. La vida media del cortisol es cerca de 90 minutos . La aldosterona se encuentra unida en un 60% a proteínas, 20% a la CBG y 40% a otras proteínas. Se degrada rápidamente y su vida media es de 15 minutos.

Sínt Síntesis esis

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La ACTH y la estimulan el paso síntesis.

angiotensina limitante en

II la

MIN MINER ER ERALO ALO ALOCORT CORT CORTICO ICO ICOIDE IDE IDESS Rece Recepto pto ptorr d de e mi mine ne neralo ralo ralocorti corti corticoid coid coides es La aldosterona actúa a nivel de un receptor que es una proteína de 984 aminoácidos y presenta bastante homología con el receptor de los glucocorticoides GR tipo I. Este receptor se encuentra en tejidos epiteliales diana como riñón, colon, glándulas salivales y sudoríparas y también en tejidos no epiteliales como hipocampo, miocitos, células endoteliales y músculo liso vascular. Las células del riñón, donde principalmente tiene acción la aldosterona, coexpresan en este receptor una deshidrogenasa que transforma el cortisol en cortisona, que no se une al receptor de glucocorticoides haciendo que predomine el efecto de la aldosterona que no es sustrato de esta enzima.

Acci Accione one oness fis fisioló ioló iológic gic gicas as 6

- Reducen la cantidad de sodio excretado en la orina (aumento de la reabsorción de sodio), sin alterar la tasa de filtración glomerular. Fundamentalmente en el túbulo contorneado distal y segmento del túbulo colector. - Aumento de la secreción de potasio en las mismas células pero no es intercambio estequiométrico de potasio por sodio. La resorción activa de sodio facilita la secreción pasiva de potasio (depende en gran medida de la llegada de sodio al túbulo distal). La aldosterona no aumenta la excreción de potasio en pacientes con deficiencia de sodio. Dietas muy ricas en sodio aumentan la pérdida urinaria de potasio debido a la aldosterona. - Promueve la secreción de H + a la vez que la resorción de sodio, por lo que aumenta la acidez urinaria. - Actúan en otros órganos: tracto gastrointestinal, glándulas salivales y sudoríparas, endotelio vascular, glándula mamaria, cerebro e hipófisis.

Reg Regulac ulac ulación ión Hay un ritmo circadiano de secreción de renina y de aldosterona. Los niveles son máximos por la mañana antes de despertar. Otro de los factores que va a influir son los niveles de sodio y los de potasio. Un aumento de potasio va a aumentar la secreción de aldosterona. Unos niveles bajos de sodio estimulan la liberación de aldosterona.

Mi Minera nera neraloco loco locortic rtic rticoide oide oidess si sinté nté ntétt ico icoss Encontramos la Fludrocortisona que es un mineralcorticoide de acción intermedia indicado en el tratamiento de la hipotensión esencial, síndrome ortostático y en la insuficiencia adrenocortical primaria o enfermedad de Addison donde hay un déficit de síntesis de mineralocorticoides.

Ant Antagon agon agonist ist istas as d de e re recep cep cepto to tores res m mineralo ineralo ineraloco co corticoi rticoi rticoides des - Espironolactona: diurético del tipo de los ahorradores de potasio. Si ahorra potasio se puede producir hiperpotasemia. Deben monitorizarse los niveles de potasio al inicio del tratamiento y con cualquier cambio de dosis. Precaución en pacientes con riesgo de hiperpotasemia como personas de edad avanzada, insuficiencia renal y diabetes. También precaución con fármacos que tengan como efectos adversos aumentar el potasio como los IECA-II, suplementos de potasio o dietas ricas en potasio. Está indicada para el hiperaldosteronismo primario y secundario, hipertensión arterial y tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica congestiva tipo III y IV. Los efectos adversos son ginecomastia e impotencia. - Esplerenona: se sintetizó posteriormente y es más selectiva a los receptores. Presenta menor frecuencia de aparición de efectos adversos pero la única indicación reconocida es el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva. 7

GLU GLUCO CO COCORT CORT CORTICO ICO ICOII DES La secreción de hormonas del eje suprarrenal no es constante. También presentan un ritmo circadiano máximo por la mañana temprano y mínimo antes de dormir. Observamos picos de secreción del cortisol inducidos por los pulsos de ACTH debidos al estrés.

Reg Regulac ulac ulación ión Esta vía está fundamentalmente regulada por aferencias al núcleo paraventricular hipotalámico y a la eminencia media. También está regulada por vía sanguínea en forma de glucocorticoides y de ciertas citocinas. Los glucocorticoides inhiben la síntesis de ACTH bloquenado la transcripción de su gen. También inhiben la secreción de ACTH bloqueando la acción estimuladora de la CRH sobre las células corticotropas de la hipófisis y bloqueando la liberación de CRH.

Rece Recepto pto ptores res

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Están localizados en el citoplasma de las células diana. Presentan un peso molecular de 86 KD. Tiene al menos 4 grupos funcionales o dominios: -

Unión al esteroide. Unión al DNA. Unión a proteínas de choque térmico (HSP90). Unión a los coactivadores y correceptores.

[El efecto que producen los glucocorticoides se va a deber tanto a su interacción con los receptores de GR como con los receptores MR y su ligando endógeno son tanto el cortisol como la corticosterona que se unen a ambos tipos de receptores. Estos ligandos van a tener mucha más afinidad por los receptores GR que por los MR pero la distribución es diferente. Los receptores de GR tienen una distribución ubicua mientras que los de MR los encontramos en lugares muy específicos como lugares de secreción. Los agonistas de estos receptores, sobre todo de los GR, se van a utilizar por sus características antiinflamatorias e inmunosupresoras. Como se unen a ambos receptores, se clasifican en función de que tengan o no afinidad por el receptor MR. Los receptores de GR y MR, en su forma inactiva van a estar en forma monómeros a nivel del citoplasma y van a estar unidas a HSP70, HSP90 y HSP40, que son proteínas de choque térmico. Una vez que el ligando se une al receptor, se produce la disociación del receptor de la proteína de choque térmico, el receptor se fosforila y forma un dímero en forma de homodímero. Ese dímero migra hasta el núcleo, se une al DNA, al elemento de respuesta a glucocorticoides. Ese elemento de respuesta va a ser el mismo tanto para la activación de los receptores de GR como para los de MR. Los receptores de GR se han diferenciado en dos familias: -

Receptores de tipo α: Van a unir al ligando y van a ser responsables de los efectos de activación de estos receptores.

-

Receptores de tipo β: no se encargan de unir al ligando sino que su función es producir un efecto transrepresor de la actividad de los receptores α.

Se ha visto en algunos tipos de patologías como pacientes con artritis reumatoide o asma, que son insensibles a los glucocorticoides a causa de un aumento en la expresión de los receptores de tipo β. Las respuestas que se producen pueden ser dos tipos: respuestas que estimulen la transcripción génica cuando se unen a proteínas con carácter proactivador o pueden formar heterodímeros con factores de transcripción como AP1, la repuesta es de transregresión y se inhibe la expresión génica.]

Acci Accione one oness fis fisioló ioló iológic gic gicas as

- En la mayor parte de los tejidos tienen acciones a nivel metabólico presentan dos funciones: 9

• Catabolismo: promueven la degradación de proteínas y grasas para formar ácidos grasos, glicerol y aminoácidos. • Anabolismo: en el hígado el glicerol y los aminoácidos liberados en los tejidos son sustratos para la gluconeogénesis. El cortisol disminuye la captación de glucosa en las células de tejidos periféricos (excepto en SN y miocardio). También influye en el mantenimiento de la glucemia en situaciones de emergencia (ayuno prolongado o hipoglucemia insulínica). Una de las principales utilidades terapéuticas es su uso como antiinflamatorios e inmunosupresores que se debe a que: - Inhibe la fosfoliapsa A2. - Inhiben la liberación de histamina por basófilos y mastocitos disminuyendo el edema y la infiltración linfocitaria. - Aumentan el número de neutroófilos circulantes. - Disminuyen el de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos. - Inducen la síntesis de lipocortina e inhiben la síntesis de PGs y NO. Disminuye la permeabilidad capilar, el edema y la infiltración leucocitaria. En el sistema cardiovascular mantiene la tensión arterial normal. La carencia de glucocorticoides porovocará hipotensión y su exceso provocará hipertensión. Mantiene la contractilidad normal, es decir, mantienen el máximo rendimiento en el músculo esquelético y cardiaco. También aumentan la sensibilidad de las arteriolas a la acción de las catecolaminas. Por último, incrementa la síntesis de proteínas en el músculo cardiaco. En el aparato osteomuscular disminuye la formación ósea, aumenta en menor medida la resorción ósea y aumenta el catabolismo proteico en músculos, por lo que se produce disminución de la masa muscular (debilidad y fatiga). En cuanto al calcio, disminuyen su absorción intestinal, aumentan su excreción renal y producen osteopenia. También tienen acciones en el SNC y hormonal: -

Reducen el edema cerebral por sus efectos sobre la permeabilidad vascular. Modulan los patrones de sueño, estado de ánimo, conducta y excitabilidad cerebral. Exceso de cortisol: insomnio, euforia o, por el contrario, depresión. En el feto facilita la maduración intrauterina de los pulmones, aparato digestivo, SNC, retina y piel. - Inhiben la secreción de TSH, gonadotropinas y prolactina por la hipófisis. - Facilita la síntesis de adrenalina a partir de noradrenalina. - Reduce la formación de T3 a partir de T4.

Con Conside side siderac rac racione ione ioness ge gene ne nerales rales 10

El cortisol es el principal glucocorticoide humano. Los GC sintéticos son fármacos muy utilizados para suprimir la respuesta inflamatoria, evitar el rechazo de trasplantes y para tratar las enfermedades autoinmunitarias. Se van a diseñar glucocorticoides con los siguientes objetivos: incrementar la potencia, incrementar la semivida y duración de acción y la especificidad (glucocorticoide/mineralocorticoide). Las vías de administración son: oral, intravenosa, intramuscular, nasal/inhalatoria, tópica y ótica/oftálmica. La administración crónica de GC produce la supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Se han sintetizado numerosísimos GC que podemos agrupar en fármacos de acción corta, acción intermedia y acción prolongada. A la hidrocortisona es la que le damos los valores de referencia, que tendrá 1 de actividad GC y 1 de actividad MC. El resto de fármacos se clasificarán con respecto a la hidrocortisona. La retirada de los GC ha de ser de forma gradual y uno de los parámetros que influyen en esta retirada es la dosis equivalente.

Existen una serie de glucocorticoides tópicos cuya potencia depende del grupo de GC (en función de la potencia) al que pertenezca y de la dosis. También influye el tipo de sal, por ejemplo, la hidrocortisona, base en concentraciones hasta el 1%, es un GC de potencia baja, mientras que la hidrocortisona butirato a dosis más bajas se comporta como GC de potencia intermedia. En la potencia influye la forma...