TEMA Mediadores Celulares Y Autacoides PDF

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TEMA 4. MEDIADORES CELULARES Y AUTACOIDES Autacoides: Son unas sustancias que son endógenas generadas en determinados grupos celulares y que ejercen su acción en un sitio cercano o donde se han generado. Actúan en un lugar próximo a donde son sintetizadas, sin que participen en su liberación, mecanismos neurogénicos.  

Su concentración suele aumentar en procesos patológicos Interesa contrarrestar o inhibir su síntesis o bloquear la interacción con sus receptores

Se diferencian de las hormonas porque estas realizan la acción en lugares distintos a los que se ha generado. Las hormonas son sustancias endógenas pero que van a ejercer su acción en sitios distantes. Los autacoides más conocidos son: o o o o o o

Histamina Serotonina (5-HIDROXITRIPTAMINA) Bradiquininas Prostaglandinas Leucotrienos Los dos últimos son conocidos como EICOSANOIDES.

HISTAMINA Sustancia endógena que procede de la histidina por acción de la enzima histidina carboxilasa que se encuentra en altas concentraciones en mucosa gastrointestinal y SNC. Se encuentra variada dependiendo la especie: en caprinos y conejos es alta la concentración, en perros, gatos, caballos y rata es baja. Se encuentra generalmente en los tejidos dañados y alimentos o tejidos putrefactos. A nivel celular está unida a sustancias ácidas, pero se acumula en el interior de células cebadas mastocitos y basófilos y están en gránulos. Se libera por agentes físicos, químicos, y reacciones inmunológicas, fármacos mecánicos, frio, calor, sustancias químicas, diferentes toxinas, venenos, alcaloides (curare, morfina,etc), aminas simpático???????’?, generalmente es una reacción antígeno anticuerpo que aumentan la concentración del Ca2+. Actúa sobre varios tipos de receptores, pero los más importantes son los H1 y los H2 Receptores: el 3 está en el SNC, a nivel presináptico Los H1: en la membrana de las células musculares lisas de los vasos respiratorios, en bronquios, en los tejidos de conducción del corazón, y en las terminaciones de los nervios sensitivos. En las arteriolas produce una vasodilatación. Los H2 están en la membrana de las células parietales de la mucosa gástrica, en células miocárdicas y del nódulo SA, en la musculatura lisa de los vasos, en propios mastocitos, en basófilos y en ciertos leucocitos. Los H3 en el SNC, a nivel presináptico, su activación puede inhibir la síntesis o liberación de histamina. Coexisten los 3 receptores en el SNC.

Existe gran variabilidad en la susceptibilidad de las especies cuando actúa la histamina sobre la musculatura lisa. El +- (más/menos) es un efecto no significativo.

EFECTOS DE LA HISTAMINA Las principales acciones de la histamina son en: el Aparato cardiovascular, corazón, los músculos lisos, sistema inmunitario y en determinadas terminaciones nervosas y glándulas exocrinas. En el cardiovascular por vasodilatación a nivel periférico, se produce hipotensión, con extravasación de plasma y proteínas produce edemas. Acción vasodilatadora (disminuye la resistencia periférica). Produce extravasación de líquidos y proteínas plasmáticas (edema).

En el corazón: Taquicardia refleja, por activación de barorreceptores debido a la hipotensión. Se van a activar los gránulo-receptores debido a la hipotensión, da taquicardia. A nivel intradérmico: se produce una “triple respuesta”: a) Mancha central inicialmente roja y después azul, por la acción directa vascular. b) Enrojecimiento progresivo periférico por vasodilatación arteriolar debido a un reflejo axónico. c) Blanqueamiento de la zona central con hinchazón por el edema. El musculo liso no vascular si actúan sobre los H1 (árbol bronquial) se produce vasoconstricción. Broncoconstricción: Los asmáticos y las cobayas son sensibles a la histamina Sobre terminaciones nerviosas sensitivas, picor y dolor En las glándulas exocrinas: cómo influye la histamina a nivel decreciente en: secreción gástrica, salivar, pancreática, bronquial y la lacrimal. Sobre receptores H2 de células parietales de la mucosa gástrica aumenta la secreción de pepsina y ácido clorhídrico La secreción de l HCL a nivel gástrico es importante. En el sistema inmunitario y en determinadas terminaciones nerviosas a nivel de piel va a tener 2 efectos dependiendo de la concentración y de la profundidad. A nivel profundo y poca concentración se va a producir dolor. Si es superficial y baja concentración tendremos picor o prurito. En le mecanismo de acción los H1 se estimulan y van a activar la fosfolipasa 3 a través de una proteína G, que aumenta el trifosfato de inositol y el Ca intracelular. Los H2 se relacionan con la estimulación de la adenil ciclasa y como consecuencia con la activación de protein-cinasa dependiente de AMP cíclico. Los H3 están acoplados a proteína G y tiene efecto directo sobre la permeabilidad de las células ión Ca. Las acciones farmacológicas de la histamina pueden ser antagonizadas por: Antagonistas fisiológicos: aminas simpaticomiméticas como la adrenalina, isoproterenol, la efedrina, que producen efectos fisiológicamente opuestos a la histamina. Son muy utilizados como fármacos de primera acción en el shock anafiláctico. Aminofilina, efectiva en el asma bronquial. Inhibidores de la liberación: inhiben la degranulación de las células que contienen la histamina. Cromoglicato sódico y Quetotifeno. IMPORTANTE EN EXAMEN Antagonistas competitivos: son aquellos que vana actuar sobre los receptores específicos de la histamina y esta no va a poder ocuparlos y ejercer su acción; antihistamínicos: anti H1, anti H2 y anti H3 ANTAGONISTAS DE LOS H1 O ANTIHISTAMINICOS H1: Además de inhibir competitivamente con receptores H1 pueden inhibir receptores colinérgicos muscarínicos y centrales, serotonérgicos y otros. Acciones relacionadas con H1 periférico:

Antagonizan o reducen el aumento de la permeabilidad capilar, el prurito, y en parte la broncoconstricción, antagonizan parcialmente la hipotensión, y el edema secundario a la vascularización porque también participan los H2. Sobre el SNC los anti H1 generalmente tiene acción sedante e hipnótica, menos los modernos o de segunda generación, que no atraviesan la barrera hematoencefálica por lo que no suelen tener estos efectos y tienen acción anticinetósica (no se tienen náuseas). Como tienen acción colinérgica van a provocar sequedad de boca y mucosas y dificultad en la micción. En cuanto a su acción inhibitoria de la liberación de histamina son útiles en rinitis alérgica y broncoconstricción. Su acción farmacológica es muy similar, pero existen diferencias. Pueden producir cuadros de excitación (administración Intravenosa) ANTIHISTAMÍNICOS PRINCIPALES Las etanolaminas (difenhidramina y dimenhidrinato): problemas, producen una intensa sedación y acción anticolinérgica. Presentan pocos problemas gastrointestinales Las piperazinas (cetirizina): acción más prolongada y menos sedación, inhiben la liberación de histamina en las respuestas de hipersensibilidad. Las aquilaminas (dexclorfeniramina): producen menos somnolencia y moderada acción anticolinérgica Las fenotiazinas: acción anti h1, anti serotonérgica y anti dopaminérgica pueden producir depresión celular. se usan como anticinetósicos (prometazina) y como antieméticos en el tratamiento de náuseas y vómitos posquirúrgicos, en quimio y radioterapia (tietilperazina) Las piperidinas (loratadina, desloratidina y ebastina): astemizol, terfenanina, etc son altamente selectivos antiperiféricos anti H1 y carecen de acción colinérgica y pentran escasamente en el SNC (no sedación). Son antihistamínicos no sedantes. Su forma de administración es muy variada: Presentan casi todos, una buena absorción (administración vía oral) en monogástricos. Suele ser suficiente una sola administración diaria. Metabolismo hepático muy abundante. Vida media varia poco entre unos y otros, menos el Astemizol que tiene vida media de 9 días. Efectos aparen entre 20-45 min. Se suministran vía oral (administrar con comidas para evitar problemas gástricos). Algunos presentan comienzo de acción rápido (loratadina, cetirizina), siendo más útiles en casos agudos Algunos (dexclorfeniramina): pueden administrarse por vía IM y por vía IV Otros (prometazina, difenhidramina, dexclorfeniramina): por vía tópica como antipruriginosos o vía intravenosa. Acciones terapéuticas: Procesos de carácter alérgico: rinitis y conjuntivitis, urticaria aguda, dermatitis atópica y de contacto. También en reacciones anafilácticas (controlan el edema, la urticaria y el picor) Producen hipersensibilidad y fotosensibilidad dérmica Procesos de carácter no alérgico: en la cinetosis, en los vértigos y como antieméticos, vómitos.

Usos clínicos: la terapia con anti H1 solo es sintomática. Se puede mantener la terapia antihistamínica. Se han podido utilizar tratamientos en el prurito, eccemas, dermatitis, enfisemas pulmonares, y en la aceturia en caballos, en el tratamiento del asma bovina, en algunos tipos de meteorismo, mastitis y metritis sépticas, retención de placenta, toxemia de preniez, edema de intestino en cerdos. Clínica veterinaria: para vómitos y náuseas por transporte (Prometicina, etc) Efectos adversos: Son abundantes y frecuentes. Sedación y bloqueo colinérgico con los antihistamínicos clásicos. Actúan sobre el SNC pueden producir somnolencia, ataxia, visión borrosa. Sobre el cardiovascular: taquicardia, hipotensión, alteraciones en el ECG. Astemizol o Terfenadina alarga el intervalo Q-T y puede producir arritmias graves, náuseas, estreñimiento, sequedad de garganta, molestias epigástricas, perdida de apetito, etc. En las aplicaciones tópicas, a menudo produce fotosensibilización, hipersensibilidad o dermatitis.

ANTAGONISTAS DE LOS H2 O ANTIHISTAMÍNICOS H2: Su principal acción es el control de la secreción gástrica del HCl. o

o o

Reducen la secreción en condiciones basales, la que es estimulada durante las fases de la digestión o en situaciones de estrés, en el shock o por administración de medicamentos Se emplean como antiulcerosos. Se utilizarán en úlceras. Son la cimetidina, ranitidina (4-10 veces más potente, va a controlar la secreción gástrica), Famotidina, Nizatidina y Roxatidina.

Usos clínicos: Inhibición de secreción gástrica de HCl aplicación en cuadros de gastritis y ulceras gastroduodenales. Controlan la secreción gástrica, van a reducir la acidez.

La administración de cimetidina y ranitidina van a ser bien absorbidas, la presencia de alimentos va a retardar la absorción. En cuanto EFECTOS COLATERALES o o o

o

Muy baja toxicidad. A dosis altasvómitos, malestar epigástrico, diarrea, dispepsia y estreñimiento La cimetidina va a bloquear el citocromo C450, va a reducir la metabolización de otros fármacos, es decir, reduce el metabolismo oxidativo de otros fármacos, y absorción de fármacos que dependen de la acidez. Se va a reducir la absorción de aquellos fármacos que se absorban bien con un pH estomacal gástrico porque van a reducir la secreción del HCL. La cimetidina puede provocar efectos antiandrogénicos. Rinitidina carece de efectos colaterales,

Dosis antagonistas en animales

Inhibidores de la liberación de histamina: El Cromoglicato disódico: no antagoniza la broncoconstricción, impide la liberación de los mediadores formados por los mastocitos. No tiene acción broncodilatadora, pero profilácticamente impide el broncoespasmo inducido por alérgenos (útil en el asma inducido por el ejercicio y en el asma estacional). Se administra por inhalación El Nedocromilo: se emplea por vía inhalatoria también y de acción más prolongada. Quetotifeno: anti liberador de la histamina en los mastocitos. Por vía oral y produce sedación. También son importantes la angiotensina y determinadas citinas. Poseen pocos efectos adversos.

6/3/2018 SEROTONINA O 5HT Hay 4 tipos de receptores de 5-HT. El SNC sintetiza su propia 5-HT Principalmente es vasoconstrictor, influye en la hipertensión. En el SNC, está implicada en la sensibilidad dolorosa, en la regulación del sueño, la posición y el tono postural, en la actividad de los ganglios basales, en la regulación de la presión arterial y la actividad respiratoria, en la regulación endocrina de hormonas como la ACTH, gonadotropinas, GH y prolactina, en el control del apetito, en el control central de la actividad emética, en el control de la ansiedad, en la patogenia de la depresión, en ciertos estados psicóticos Agonistas y antagonistas de la serotonina Sumatriptan5 H TAD Ketanserina5-HT2 Cleboprida, Cisaprida : 5Ht4 La serotonina se va a sintetizar en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal, así como en las neuronas serotonérgicas del SNC En las plaquetas se almacenan por transporte activo y se libera cuando se produce la agregación de las mismas. 5 tipos de receptores 5HT: contracción de la serotonina Actúa sobre los vasos produciendo vasoconstricción, por lo tanto, va a ser importante en la hipertensión arterial En el SNC va a estar implicado en: la sensibilidad dolorosa, en la regulación del sueño, en la regulación del tono postural. El SNC Sintetiza su propia serotonina y actúa como neuroregulador. Agonistas y antagonistas de la serotonina. Existen 4 tipos de receptores de la serotonina: 1, 2, 3, 4 Entre los agonistas Sumatriptan5 H TA1, se emplea en el ataque agudo de la migraña, por vía subcutánea va a producir dolor y tiene absorción irregular Ketanserina5-HT2: antagonista, en los 5HT2 Metoclopramida, ondansetrón, granisetrón: antagonistas de los 5HT3 Cleboprida, Cisaprida: 5Ht4, son agonistas de los receptores 5HT4, Antagonistas serotonérgicos inespecíficos de la serotonina (5HT): cipioheptadina, metisergida, pizotifeno. INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE LA SEROTOINA: fenfluramina y desferfluramina (retirados del mercado por producir graves problemas cardiacos)

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA: clorimipramina, amitriptidina, la fluoxetina. MEDIADORES CELULARES: Se engloban dentro de eicosanoides: prostaglandinas (PG), tromboxanos(TX), leucotrienos(LT), prostaciclina(PGI2). Tienen diferentes acciones fisiológicas y pueden ser contrapuestas. Participan en la mayoría de las funciones del organismo, en ocasiones de forma contrapuesta. o

Inflamación, sensibilidad al dolor, contracción del útero grávido, erección, génesis de la fiebre, mantenimiento de la integridad del aparato digestivo, agregación plaquetaria, broncoconstricción, etc

El precursor común puede ser el ac araquidónico, por diferentes estímulos este Ac se puede liberar y se pueden producir estas enzimas por 2 métodos enzimáticos diferentes. o o o

Por las ciclooxigenas: Se van a formar las prostaglandinas, y tromboxanos Por las lipooxigenas: a partir del ac araquidónico se van a formar los leucotrienos Por la acción del sistema citocromo P450: productos de la vía de la hepoxigenasa Nos pueden producir productos ácidos epoxieicosatrienoicos, con mecansismos de acción diferentes a otros eicosanoides.

Aplicaciones terapéuticas: o

o

Van a actuar en muchos sistemas, En medicina veterinaria se emplean en la manipulación de las funciones reproductivas, es decir, nos interesan a nivel reproductivo. La Prostaglandina F2 alfa es luteolítica y provoca contracción de la musculatura lisa uterina. Se emplea en sincronización del celo, en inducción del parto, como abortivo, en la expulsión de fetos muertos y en otros problemas reproductivos de las hembras (piómetra)

05/03/2018 Modificadores de la actividad de los eicosanoides: antiinflamatorios no esteroideos ya que son inhibidores de la ciclooxigenasa.

MEDIADORES CELULARES PEPTÍDICOS: ANGIOTENSINAS El sistema renina-angiotensina está implicado en la homeostasia cardiovascular y en el balance hidroelectrolítico.

Angiotensinógeno(renina) angiotensina I(ECA) angiotensina II. La principal regulación de la formación de angiotensina se realiza mediante la actividad de la renina. La angiotensina II produce una intensa contracción arteriolar, estimula la secreción de ADH y ACTH y estimula la síntesis y secreción de aldosterona En medicina veterinaria los IECA (inhibidores de la ECA): captopril, enalapril, lisinopril, se emplean en la insuficiencia cardiaca. o

Problemas de debilidad o fallo cardiaco se pretende que actuemos sobre la enzima convertidora. Los inhibidores de las ECAS (Enzima convertidora) lo que nos va a permitir es que podamos tener mejor estado general del individuo, aumenta la tolerancia al ejercicio físico, mejoran la calidad de vida y prolongan la supervivencia a corto, medio y largo plazo.

Hay que tener un punto de vista deontológico, para ver si merece la pena mantener o no vivo al animal, para que no sufra....