TEMA 4 Mediadores Celulares PDF

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Junto con AINEs...

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FARMACOLOGÍA. TEMA 4: MEDIADORES CELULARES

TEMA 4: MEDIADORES CELULARES Los mediadores celulares son sustancia de distinta composición química que se encargan de regular las funciones celulares. También llamados autacoides o eicosanoides, ya que se sintetizan y liberan en el organismo. En cantidades pequeñas producen acciones localizadas en diversos órganos. En grandes cantidades producen alteraciones sistémicas que pueden provocar la muerte. CLASIFICACIÓN: 1. AMINAS: □ HISTAMINA □ SEROTONINA 2. LÍPIDOS: Se encuentran en todas las células del organismo, en niveles distintos para cada tejido. □ PROSTAGLANDINAS □ PROSTACICLINAS □ TROMBOXANOS □ LEUCOTRIENOS 3. POLIPÉPTIDOS: □ ANGIOTENSINA □ KININAS DEL PLASMA □ LINFOQUINAS □ OTRAS:  SUSTANCIA P  VIP  FAP  ÓXIDO NÍTRICO PROCESOS QUE EXPERIMENTAN LOS MEDIADORES CELULARES: -

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BIOSÍNTESIS: Se sintetizan a partir de sus precursores correspondientes, sobre los que actúan una serie de enzimas específicas, hasta convertirlos en el mediador celular. ALMACENAMIENTO: Una vez sintetizados, algunos se almacenan para evitar su inactivación, y lo hacen en pequeñas vesículas que comparten entre sí y con otras sustancias. Otros mediadores no se almacenan, ya que se sintetizan en el momento que se les requiere, respondiendo a determinados estímulos. No están preformados. LIBERACIÓN: Necesitan salir de las vesículas para poder actuar. Este proceso se desencadena por diversos mecanismos: fisiológicos, patológicos (inflamación, reacciones alérgicas), agentes físicos (traumatismos, frío, calor) y químicos (fármacos, venenos de animales). Los mediadores que no estaban preformados se sintetizan a partir de los estímulos desencadenados por cualquiera de estos mecanismos. INTERACCIÓN CON RECEPTORES ESPECÍFICOS: Una vez liberados o ya sintetizados, se unen a sus receptores específicos ubicados en los órganos diana sobre los que van a mediar sus acciones, que pueden ser incluso contrarias y que persisten hasta que se inactiva, bien de forma fisiológica o por fármacos que antagonizan sus acciones. INACTIVACIÓN: Será diferente para cada uno de los mediadores celulares.

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FARMACOLOGÍA. TEMA 4: MEDIADORES CELULARES HISTAMINA Sintetizada en el organismo. La histamina endógena, la encontramos en la piel, en SNC, en la mucosa gástrica (almacenada en histaminocitos), en las células cebadas o mastocitos, basófilos (unida a heparina)  BIOSÍNTESIS: Aminoácido precursor: HISTIDINA. Enzimas transformadoras: -

L-HISTIDINA DESCARBOXILASAS (Específicas) L-DOPA DESCARBOXILASAS (Inespecíficas)

La velocidad de la síntesis es distinta para cada tejido, y dependerá de la cantidad de aminoácido precursor disponible.  UNIÓN A RECEPTORES ESPECÍFICOS: R. H1: responsables de los efectos clásicos de la histamina. Se encuentran en el corazón (tejido de conducción), membrana de las células musculares lisas de vasos, bronquios, tracto gastrointestinal y útero, terminaciones de los nervios sensitivos, membrana de algunas células secretoras (suprarrenales) y SNC. Efectos que originan: -

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Corazón: enlentecen la conducción auriculoventricular. Vasos: □ Vasodilatación arterial y venosa □ Aumento de la permeabilidad capilar Estimulan la musculatura lisa bronquial > broncoconstricción. Estimulan la musculatura lisa intestinal > aumento de la motilidad. Estimulan las terminaciones nerviosas sensitivas > dolor, escozor, prurito. Estimulan la liberación de catecolaminas y acetilcolina. Activan el SNC.

R. H2: Se encuentran el corazón (células miocárdicas y del nodo sinusal), membrana de las células musculares lisas de los vasos y el útero, membrana de las células parietales de la mucosa gástrica y SNC. Efectos que originan: -

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Corazón: aumentan el automatismo cardíaco > cronotropismo e inotropismo. Vasos: □ Vasodilatación arterial y venosa □ Aumento de la permeabilidad capilar Estimulan la secreción gástrica: HCl y pepsina. Deprimen el SNC.

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FARMACOLOGÍA. TEMA 4: MEDIADORES CELULARES R. H3: Se encuentran principalmente en el tejido neuronal presináptico, cuando se estimulan inhiben la síntesis y liberación de histamina y otras sustancias (serotonina, acetilcolina…) a nivel central y periférico. Efectos en tejidos periféricos en menor cantidad (aparato cardiovascular, digestivo, tejido linfoide y vías aéreas) aquí se localizan en los nervios colinérgicos postganglionares, mediando la transmisión colinérgica en los bronquios, evitando un efecto ‘’exceso de broncoconstricción’’ R. H4: Su cadena de aminoácidos es similar a la de los receptores H3. Se localizaron por primera vez en la médula ósea y en los eosinófilos, se pensó que su papel era el reclutamiento de células para estimular la hematopoyesis. Se encuentran también en el SNC, pulmón, corazón, hígado, bazo y tejido muscular. Su función está regulada por la producción de citoquinas inflamatorias, de ahí su papel en los procesos inflamatorios.  INACTIVACIÓN: Dos vías metabólicas: -

Metilación y posterior actuación de las MAO Desaminación

 ACCIONES Aparato cardiovascular: -

Corazón: Aumenta el automatismo cardíaco por una acción directa de los RH2 o como efecto compensador a la hipotensión que origina. Vasos: R.H1-H2  Vasodilatación de arterias y venas, sobre todo de los vasos pequeños, lo que puede originar hipotensión.  Aumento de la permeabilidad capilar originando edema

Músculo liso no vascular > R. H1: -

Estimula la musculatura lisa bronquial > broncoconstricción. Estimula la musculatura lisa gastrointestinal > aumento de la motilidad. Estimula la musculatura lisa uterina > contracciones.

Piel > triple respuesta de LEWIS: R.H1: -

Enrojecimiento Habón o pápula Escozor, ardor, dolor

Glándulas > Estimula la secreción glandular: -

R. H1 > Estimulan la secreción de catecolaminas R. H2 > Estimulan la secreción gástrica

SNC > Cuando se une a los receptores: 3

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H1:  Induce al vómito  Estimula la secreción de ADH  Papel activador del SNC

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H2:  Induce al vómito  Papel depresor del SNC

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H3:  Modula la liberación de histamina y otros neurotransmisores a nivel central y periférico.

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H4:  Su papel a nivel central aún no se conoce totalmente (aún en estudio). Participa en la regulación de funciones cerebrales tan importantes como el ciclo vigilia- sueño, la memoria, la secreción hormonal y la circulación sanguínea.

SEROTONINA El 90% del total de la serotonina endógena se encuentra en la pared gastrointestinal, el 8% en sangre (mayor concentración en las plaquetas), en SNC (mayor concentración en el mesencéfalo) y en la glándula pineal (precursor de la melatonina).  BIOSÍNTESIS: Aminoácido precursor: TRIPTÓFANO. Enzimas transformadoras: -

1º. TRIPTOFANOHIDROXILASA 2º. AMINOÁCIDODESCARBOXILASA

En células cromafines y neuronas.  UNIÓN A RECEPTORES ESPECÍFICOS: R. 5- HT1: Tiene 5 subtipos: A, B, D, E y F. Se encuentran en el SNC (los más abundantes son los receptores 5-HT1A), en las terminaciones nerviosas noradrenérgicas y en los vasos sanguíneos, especialmente en los cerebrales (los 5HT1D son los más importantes). Efectos que originan: -

Inhibición neuronal Vasoconstricción cerebral en la mayoría de los vasos, los responsables de la vasoconstricción son los R. 5-HT2.

R.5-HT2: Tiene 3 subtipos: A, B y C. Se encuentran en SNC, principalmente en la periferia (plaquetas, neuronas autónomas, músculo liso de vasos, bronquios, bronquiolos, tracto gastrointestinal y útero).

Efectos que originan: 4

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Estimulación neuronal Estimulación de la musculatura lisa: contracción de vasos, útero, bronquios y tracto gastrointestinal Agregación plaquetaria.

R. 5.HT3: Se encuentran en SNC (tronco encefálico), SNperiférico (neuronas autónomas sensitivas, nociceptivas y entéricas). A nivel central estimula el vómito mientras que a nivel periférico produce dolor y estimula todos los reflejos con la consiguiente repercusión cardíaca, vascular y pulmonar. R. 5-HT4: Se encuentran en SNC, fundamentalmente son receptores de órganos periféricos (corazón, vejiga y sobre todo tracto gastrointestinal). Es un estimulante neuronal, además de aumentar la motilidad gastrointestinal. R. 5-HT5, R. 5-HT6 y R. 5-HT7: Sus funciones aún no están bien definidas. Se localizan en el SNC y aparato digestivo. Su efecto es estimulante neuronal.  INACTIVACIÓN: Principalmente por las MAO. Sus metabolitos pueden recaptarse o ser eliminados por la orina.  ACCIONES: Sistema vascular: -

Vasos grandes > vasoconstricción de arterias y venas en territorio cerebral, cutáneo y visceral (R. 5-HT2A y R. 5-HT1D) Vasos pequeños > Vasodilatación de arterias, arteriolas y esfínteres precapilares en piel y músculos al estimular la liberación de óxido nítrico en el endotelio vascular y, al inhibir la liberación de NA en las terminaciones nerviosas simpáticas.

Músculo liso no vascular: -

Estimula la musculatura lisa bronquial y uterina (R- 5-HT2A)

Tracto gastrointestinal: -

Aumenta la motilidad gastrointestinal por estimulación directa de la musculatura lisa (R. 5-HT2), e indirecta de las neuronas entéricas (R. 5-HT3/4).

Plaquetas: -

Estimula su agregación (R. 5-HT2A)

Terminaciones nerviosas: -

Estimula las terminaciones nerviosas sensitivas y nociceptivas responsables del dolor (R. 5-HT3) Inhibe la liberación de NA en las terminaciones nerviosas simpáticas de la periferia.

SNC: -

Estimulación o inhibición neuronal dependiendo de los receptores sobre los que actúe. La acción que origine puede ser inmediata o sostenida, pero, en cualquier caso, siempre será reguladora.

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FARMACOLOGÍA. TEMA 4: MEDIADORES CELULARES BRADIQUININAS Se encuentran en todas las células del organismo, en niveles distintos para cada tejido.  BIOSÍNTESIS: Globulina precursora: QUININOGENO Enzimas transformadoras: CALICREINAS  RECEPTORES ESPECÍFICOS: Están acoplados a la proteína G. Se le conoce dos tipos: -

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Receptores B1: Están ausentes en la mayoría de los tejidos normales, se expresan como el resultado de una herida en el tejido, pueden tener un papel importante en la inflamación y la hiperalgesia. Receptores B2: Están presentes de manera constitutiva en las membranas celulares de los tejidos normales. Es el responsable de la acción vasodilatadora, del aumento de la permeabilidad vascular, de la estimulación de la musculatura lisa no vascular y del dolor que ocasionan las bradiquininas.

 INACTIVACIÓN: Por la acción de 3 cininasas: -

Enzima convertidora de angiotensina (ECA) Aminopeptidasa P (APP) Carboxipeptidasa N (CPN)

 ACCIONES: Aparato cardiovascular: -

Vasodilatación sobre todo arteriolar (R. B2) Vasoconstricción de grandes vasos arteriales y venosos (R. B1) Aumento de la permeabilidad vascular.

Aparato respiratorio: -

Estimula la musculatura lisa bronquial Estimulan la secreción bronquial

Musculatura lisa no vascular: -

Estimula la musculatura lisa uterina e intestinal

Terminaciones nerviosas: -

Estimulan las terminaciones nerviosas sensitivas

PROSTANOIDES-LEUCOTRIENOS

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FARMACOLOGÍA. TEMA 4: MEDIADORES CELULARES Se encuentran en todas las células del organismo, en niveles distintos para cada tejido.  BIOSÍNTESIS: PROSTANOIDES > Prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. -

Ácido grado precursor: ÁCIDO ARAQUIDÓNICO. Enzimas trasformadoras: CICLOOXIGENASAS.

LEUCOTRIENOS -

Ácido graso precursor: ÁCIDO ARAQUIDÓNICO Enzimas transformadoras: LIPOOXIGENASAS

Estos mediadores celulares no se almacenan, su síntesis dependerá de la disponibilidad del ácido araquidónico.

 RECEPTORES ESPECÍFICOS: Se encuentran en las membranas celulares de los órganos, están asociados a la proteína G. -

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PROSTANOIDES: 5 clases y alguno de ellos tienen subgrupos:  Receptores de PG D, E, F, I: DP (DP1 y DP2), EP (EP1, EP2, EP3 y EP4), FP, IP.  Receptores de tromboxano A: TP. LEUCOTRIENOS: 2 tipos:  Los activados por el LTB4: receptores BLT > dos tipos BLT1 y BLT2.  Los activados por los cisteinil leucotrienos: receptores Cys LT > dos tipos Cys1 y Cys2.

 INACTIVACIÓN: Por la acción de la 15-hidroxiprostaglandin-deshidrogenasa. Por procesos de Δ- reducción y β y ω oxidación.

 ACCIONES: 7

FARMACOLOGÍA. TEMA 4: MEDIADORES CELULARES Aparato cardiovascular: -

La mayoría de las PG vasodilatación Leucotrienos vasoconstricción de arterias coronarias, pulmonares y mesentéricas. Aumento de la permeabilidad capilar No alteran la función cardíaca

Aparato respiratorio: -

Estimula la musculatura lisa bronquial > broncoconstricción Estimula la secreción bronquial

Tracto gastrointestinal: -

Niveles altos inhiben la secreción de HCl y pepsina gástricos (PGE PGI 2) Aumenta la producción de moco y bicarbonato Aumenta el peristaltismo Aumenta la secreción de agua y electrolitos

Riñón: -

Papel protector ya que la acción combinada y contraria de ellos permite:  Regular la resistencia vascular renal cuando está alterada  Mantener un adecuado filtrado glomerular y flujo plasmático intrarrenal  Un intercambio adecuado de agua y Na

Sistema reproductor: -

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Las PG tras el coito:  Favorecen el transporte de esperma  Regulan los cambios en el flujo sanguíneo de las mucosas genitales  Regulan la motilidad de las trompas o el transporte del huevo Sobre el útero:  Útero no gravídico: relajación al aproximarse a la ovulación (PGE), contracción al aproximarse la menstruación (PGF).  Útero gravídico: todas producen contracción a medida que se acerca el parto menos la PGI2.

Sistema endocrino: -

La PG actúan como mediadores entre los estímulos de tipo nervioso o humoral que legan a las células secretoras y su capacidad secretora.

Sistema hematológico: -

Los eicosanoides participan en:  La hemostasia por sus acciones vasculares y plaquetarias  Los fenómenos inflamatorios e inmunitarios por sus acciones sobre los leucocitos

Inflamación: 8

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Calor, rubor y edema por:  Vasodilatación  Aumento de la permeabilidad capilar  Migración de leucocitos y células fagocíticas Dolor al:  Potencias la acción de la histamina y bradiquinina sobre las terminaciones nerviosas sensitivas  Aumento de la sensibilidad de las terminaciones nerviosas nociceptivas > hiperalgesia

SNC: Las prostaglandinas actúan: -

Sobre el hipotálamo: relacionadas con la génesis de la fiebre Algunas de ellas a nivel presináptico inhibiendo la liberación de neurotransmisores como la NA, histamina, etc.

Sistema nervioso periférico: -

Dolor al aumentar la sensibilidad de las terminaciones nerviosas nociceptivas incrementando la intensidad y duración y la sensación dolorosa. FÁRMACOS RELACIONADOS CON LOS MEDIADORES CELULARES

Aparecen, bien para conseguir sus efectos o para evitarlos. Dado que los fármacos relacionados con la serotonina se han estudiado en el SNC, y los relacionados con los eicosanoides con la inflamación, nos ocuparemos de los fármacos relacionados con la histamina. ANTAGONISTAS DE LA HISTAMINA: -

Aparecen para evitar las acciones de la histamina. Según el lugar en el que actúan se clasifican en:  Inhibidores de la síntesis  Inhibidores de la liberación  Bloqueantes de los receptores

A) INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE HISTAMINA: Poco interés terapéutico, no se ha sintetizado ningún fármaco que inhiba todas las vías posibles de síntesis de la histamina. Fármaco: TRITOQUALINE Mecanismo de acción: Inhibe la vía de la L-histidina descarboxilasa.

B) INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE LA HISTAMINA: 9

FARMACOLOGÍA. TEMA 4: MEDIADORES CELULARES Fármacos: CROMOGLICATO DISÓDICO y NEDOCROMILO. Vías de administración: -

Vía oral > poca absorción Vía inhalatoria > mejora su efecto si se administra previamente un broncodilatador.

Acciones: □ □ □

No producen broncodilatación No antagonizan la broncoconstricción de los mediadores celulares Previenen el broncoespasmo, administrar antes de que actúe el alérgeno, son fármacos PROFILÁCTICOS.

C) BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES DE LA HISTAMINA O ANTIHISTAMÍNICOS: Los dos primeros grupos se utilizan en la clínica, los otros dos en la investigación. 1. BLOQUEANTES DE LOS R. H1 O ANTIHISTAMÍNICOS H1: Objetivo: Impedir la respuesta clásica de la histamina. Clasificación: -

Según su permeabilidad en el SNC:  Antihistamínicos H1 de 1º, 2º y 3º generación. Según su estructura química:  Etanolaminas:  Difenhidramina  Dimenhidrinato  Carbinoxamina  Clemastina  Etilendiaminas:  Antazolina  Tenelidina  Clemizol  Alquilaminas:  Dextroclorfeniramina  Clorfeniramina  Bromfeniramina  Tripolidina  Acrivastina > antihistamínico de 2º generación.  Piperazinas:  Meclicina  Hidroxicina  Cetiricina > antihistamínico de 2º generación que inhibe también la liberación de histamina. Es un metabolito activo de la hidroxicina.  Levocetiricina > antihistamínico de 3º generación. Es un enantiómero activo de la cetiricina.  Fenotiazinas:  Prometacina 10

FARMACOLOGÍA. TEMA 4: MEDIADORES CELULARES Mequitacina > antihistamínico de 2º generación que inhibe también la liberación de histamina.  Piperidinas: 2º generación de antihistamínicos H1:  Loratadina  Desloratadina > metabolito activo de la loratadina de 3º generación.  Terfenadina  Fexofenadina > metabolito activo de la terfenadina de 3º generación  Astemizol  Tecastemizol > metabolito activo del astemizol de 3º generación  Ebastina  Azatadina > inhibe también la liberación de histamina. 

Farmacocinética: -

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Buena absorción por VO, el efecto aparece a los 15-30 minutos. Biodisponibilidad se reduce en un 50% por fenómeno de primer paso. Buena distribución por los tejidos llegando también al SNC. Biotransformación hepática:  Niños más rápida  La mayoría de los metabolitos inactivos  Los de 2º generación metabolitos activos Eliminación: heces y orina Pueden ser inductores enzimáticos administrados repetidamente.

Mecanismo de acción: -

Son antagonistas competitivos de la histamina Actúan bloqueando de manera competitiva las acciones de la histamina mediada por los receptores H1 Los antihistamínicos de 3º generación bloquean también los receptores H2

Acciones farmacológicas: -

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Aparato cardiovascular: □ Bloqueo incompleto de la vasodilatación Músculo liso no vascular: □ Reducen la broncoconstricción □ Reducen la motilidad intestinal Piel: □ Mejora: enrojecimiento, edema y prurito Glándulas: □ Reducen la secreción glandular, por ello son útiles en procesos alérgicos exudativos:  Reducen la rinorrea  Reducen el lagrimeo  Bloquean la liberación de catecolaminas  No reducen la secreción gástrica (R. H2) SNC: □ □

Dosis dependiente y variable de unos pacientes a otros. Depresión del SNC que se traduce en: 11

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 Somnolencia, sedación y disminución del estado de alerta  Debilidad muscular Dosis altas en algunos pacientes activación del SNC:  Insomnio y excitación En lactantes y epilépticos:  Agitación, temblores, delirio y convulsiones. Acción antiemética y antivertiginosa Acción anticolinérgica
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