Tinjauan Pustaka ! ! Patofisiologi dan Penatalaksanaan Dislipidemia ! O L E H PDF

Preview

Summary

! Tinjauan Pustaka ! ! Patofisiologi dan Penatalaksanaan Dislipidemia ! O L E H Alwi Shahab ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Subbagian Endokrinologi Metabolisme Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unsri/ RSMH Palembang 2013 ! ! ! ! "1 Daftar Isi Halaman I. Pendahuluan……………..…………………………………………………………… 3 II. Lipid...

Description

Accelerat ing t he world's research.

Tinjauan Pustaka ! ! Patofisiologi dan Penatalaksanaan Dislipidemia ! O L E H Alwi Shahab

Related papers

Download a PDF Pack of t he best relat ed papers 

Panduan Pengelolaan Dislipidemia di Indonesia -2015 Marsa Lit a PEDOMAN TATALAKSANA DISLIPIDEMIA Fadhillah Widyaningt yas DISLIPIDEMIA angga dewi

! Tinjauan Pustaka

! ! Patofisiologi dan Penatalaksanaan Dislipidemia

! O L E H

Alwi Shahab

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !

! ! ! !

Subbagian Endokrinologi Metabolisme Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unsri/ RSMH Palembang 2013

"1

Daftar Isi

Halaman

I. Pendahuluan……………..…………………………………………………………… 3 II. Lipid dan Lipoprotein…………………………………………..…………………….. 4 III. Pembentukan dan Transpor Lipid…………………………………………..……… 5 IV. Patofisiologi Dislipidemia …………………………..………………………………. 7 V. Patofisiologi Aterosklerosis pada dislipidemia………………………….…….…. 11 VI. Klasifikasi Dislipidemia …………………………..……………………………..…. 13 VII. Dislipidemia pada Diabetes Melitus ……………………………………………..….14 VIII. Manifestasi klinis dislipidemia ……….………………………………….……….. 16 IX. Komplikasi Dislipidemia ……………………………………………………………16 1. Penyakit Jantung Koroner……………………………………………….………16 2. Stroke ……………………………………………………………………………..18 3. Penyakit Arteri Perifer……………………..……………………………………..19 X. Penatalaksanaan Dislipidemia ……………………………………………………….20 1. Penatalaksanaan non farmakologik ………………………………………………20 2. Penatalaksanaan farmakologik ……………………………………………………21 A. Golongan Statin ………………………………………………………………22 B. Bile Acid Sequestrans (BAS) atau Bile Acid Binding Resins …………….27 C. Golongan Niacin dan Fibrat ……………………………..…………………..28 D. Golongan Cholesterol Absorption Inhibitors ………………………….……28 E. Terapi Kombinasi …………………………………………………….………..29 XI. Simpulan ……………………………………………………………………….…….31 XII. Daftar Pustaka …………………………………………………………………..…..32

! ! !2

!

!

I. Pendahuluan Penyakit kardiovaskular dapat terjadi akibat pengaruh berbagai faktor risiko antara lain hipertensi, merokok, dislipidemia, diabetes melitus dan obesitas, namun dari beberapa penelitian klinis dan epidemiologi menunjukkan bahwa faktor risiko yang paling dominan adalah dislipidemia. Pemahaman tentang peranan dislipidemia dalam patofisiologi aterosklerosis semakin meningkat sejak 30 tahun terakhir, dimana dari penelitian di 7 negara Eropa didapatkan bahwa angka kematian akibat penyakit kardiovaskular

lebih tinggi di

negara-negara yang kadar kolesterol dan LDL kolesterol penduduknya tinggi. Gangguan metabolisme lipoprotein, terutama peningkatan kadar LDL kolesterol dan menurunnya kadar HDL kolesterol berperan penting dalam patogenesis terjadinya aterosklerosis koroner yang kemudian akan menyebabkan infark miokard akut dengan segala akibatnya. Studi-studi klinis seperti PROVE-IT (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), TNT (Treating to New Targets) dan IDEAL (Incremental Decrease in Clinical End-point Through Aggressive Lipid Lowering) trials telah melakukan pengujian hipotesis “ the lower, the better “ dan membuktikan bahwa pemberian terapi statin yang lebih agresif dengan pencapaian target kadar LDL kolesterol yang lebih rendah, disertai dengan perbaikan luaran klinis. Selain menurunkan kadar LDL kolesterol (lipid lowering effect), statin juga memiliki pleiotropic effect, yaitu efek lain yang menguntungkan seperti anti inflamasi, efek imunomodulasi dan perbaikan disfungsi endotel. Penelitian terbaru dari Kairo Mesir, membuktikan bahwa pemberian atorvastatin 10 mg pada pasien-pasien DM tipe 2 dengan kadar kolesterol normal dan tanpa disertai penyakit jantung koroner, dapat memperbaiki disfungsi endotel. !3

!

!

II. Lipid dan Lipoprotein!

5CC5>35 C5B95C Lipid adalah senyawaan kimiawi yang bersifat tidak larut didalam air, dimana didalam tubuh 13Y`\QY^YdYQdYfU terdapat 3 jenis yaitu kolesterol, trigliserida dan fosfolipid. Kolesterol merupakan lipid yang penting untuk pertumbuhan dan keutuhan sel. Kolesterol dapat diperoleh dari diet atau disintesis oleh sel secara de novo. Absorpsi trigliserida berlangsung secara sempurna sedangkan absorpsi kolesterol berkisar antara 30-50%. Sintesis endogen dari kolesterol didalam hati dikendalikan oleh enzim mikrosomal yaitu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase. Lipid ditranspor didalam plasma sebagai komponen dari kompleks lipoprotein. Lipoprotein merupakan partikel-partikel kompleks yang dibentuk dari ratusan molekul2 lipid dan protein. Protein yang dikandungnya disebut apolipoprotein yang mengisi permukaan dari molekul lipoprotein. Apolipoprotein memungkinkan lipid dapat larut dalam lingkungan air dan memainkan peran penting dalam regulasi transpor lipid dan metabolisme lipoprotein. ! Lipoprotein diklasifikasi berdasarkan densitasnya, sebagai berikut :!

! ! ! ! !

Lipoprotein

Density (g/dL) Diameter (nm) TG

Lipid (%) Chol PL

Chylomicrons

0.95

75-1200

80-95

2-7

3-9

VLDL

0.95-1.006

30-80

55-80

5-15

10-20

IDL

1.006-1.019

25-35

20-50

20-40

15-25

LDL

1.019-1.063

18-25

40-50

40-50

20-25

HDL

1.063-1.210

5-12

15-25

15-25

20-30

! Tabel 1 : Klasifikasi Lipoprotein!

VLDL- Very Low Density Lipoproteins; IDL-Intermediate Density Lipoproteins; LDL-Low Density Lipoproteins; HDLHigh Density Lipoproteins; TG-Triglyceride; Chol-free and esterified cholesterol; PL-Phospholipid Note - The remaining composition is made up of apoproteins.!

!4

!

!

1.

Kilomikron —> Berperan dalam transpor trigliserida dari usus halus melalui pembuluh limfe menuju plasma!

2.

Very Low Density Lipoprotein (VLDL) —> Secara endogen mengangkut kolesterol dan trigliserida yang disintesis oleh sel.!

3.

Low Density Lipoprotein (LDL) —> Merupakan alat transpor utama bagi kolesterol dan diambil oleh reseptor2 LDL pada sel-sel hati dan sel-sel perifer, jadi berperan dalam melepaskan komponen kolesterol untuk memenuhi kebutuhan sel. !

4.

High Density Lipoprotein (HDL) —> berperan dalam memediasi transpor balik kolesterol dari jaringan perifer menuju hati. !

Peningkatan kadar lipoprotein, kecuali HDL, merupakan dasar dari patofisiologi dislipidemia. ! III. Pembentukan dan Transpor Lipid! Terdapat 3 jalur utama yang berperan dalam pembentukan dan transpor lipid didalam tubuh, antara lain : jalur eksogen, jalur endogen dan jalur transpor balik kolesterol (reverse cholesterol transport).! 1. Jalur Eksogen ! Setelah lemak dalam makanan mengalami pencernaan dan absorpsi, TG dan kolesterol akan dipaket dalam bentuk kilomikron didalam sel-sel epitel usus halus. Kilomikron selanjutnya akan dialirkan melalui sistem limfe usus halus. !

!5

!

!

Didalam darah, kilomikron yang beredar akan masuk kedalam kapiler2 dari jaringan adiposa dan sel-sel otot, melepaskan TG kedalam jaringan adiposa untuk disimpan sebagai cadangan bagi kebutuhan energi tubuh.

Enzim lipoprotein lipase (LPL) menghidrolisis TG dan

melepaskan asam lemak bebas. Beberapa komponen kilomikron akan mengalami “repackaged” kedalam lipoprotein lain. ! 2. Jalur Endogen :! Jalur endogen melibatkan sintesis lipoprotein didalam hati. TG dan kolesterol ester dihasilkan oleh hati dan dipaket kedalam partikel2 VLDL untuk kemudian dilepaskan kedalam sirkulasi. VLDL kemudian diproses oleh Lipoprotein Lipase (LPL) didalam jaringan untuk melepaskan asam lemak dan gliserol. Setelah diproses oleh LPL, VLDL kemudian menjadi VLDL remnant. Kebanyakan dari VLDL remnant diambil oleh hati via reseptor LDL, dan partikel2 remnant yang tersisa akan menjadi Intermediate Density Lipoprotein (IDL), lipoprotein yang lebih kecil dan lebih padat daripada VLDL. Beberapa partikel

IDL akan mengalami

reabsorpsi oleh hati (melalui kerja reseptor LDL). !

! ! ! ! ! ! !6

!

!

3. Reverse Cholesterol Transport : ! Reverse cholesterol transport adalah proses dimana kolesterol dipindahkan dari jaringan dan kembali ke hati. High Density Lipoprotein (HDL) adalah lipoprotein kunci yang terlibat dalam transpor balik kolesterol dan transfer ester kolesterol diantara lipoprotein. !

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !

Dietary fat Chylomicron

INTESTINE Lipoprotein lipase

Bile

Cholesterol Chylomicron remnant

LDL receptor

Fatty acids Taken up by body cells and assembled into triglycerides

Blood vessels

LIVER

Fatty acids VLDL Lipoprotein lipase LDL IDL Cholesterol HDL transfers cholesterol for disposal

LDL receptor

HDL Body cells

Gambar 1 : Sintesis, Metabolisme dan Transpor Lipid

! IV. Patofisiologi dislipidemia

Abnormalitas lipoprotein dapat ditemukan pada individu dengan obesitas sentral sebagai akibat dari resistensi insulin yang menyebabkan terjadinya perubahan-perubahan lipoprotein seiring dengan terjadinya peningkatan kandungan lemak tubuh.

! ! ! "7

! 1. Peningkatan kadar trigliserida

Overproduksi VLDL didalam hati merupakan kelainan primer yang ditemukan pada obesitas dan keadaan resistensi insulin. Ketidakmampuan menekan produksi glukosa dihati, gangguan oksidasi dan ambilan glukosa diotot

dan ketidakmampuan

jaringan adiposa menekan

pelepasan asam lemak tak jenuh (non esterified fatty acids = NEFA) merupakan konsekuensi dari resistensi insulin didalam hati, otot dan jaringan adiposa.

Keadaan ini akan

meningkatkan aliran NEFA dan glukosa kedalam hati, yang merupakan regulator dari produksi VLDL didalam hati. Regulasi sekresi VLDL juga ditentukan oleh kecepatan degradasi apolipoprotein B-100 (apo B-100). ApoB-100 yang baru disintesis bersama-sama dengan endoplasmic reticulum akan didegradasi oleh sistem ubiquitin/proteasome atau ditranslokasi menuju lumen dan bergabung kedalam prekursor2 VLDL yang miskin lipid. Selanjutnya, apoB-100 yang ada di lumen akan didegradasi atau akan bergabung dengan lipid VLDL didalam endoplasmic reticulum. Apo B-100 distabilisasi dan terlindung dari degradasi oleh Heat shock protein (HSP) 70. Bila tidak terjadi translokasi, maka apoB-100 akan mengalami degradasi. Insulin merupakan hormon penting dalam memfasilitasi proses degradasi apo-B intrasel. Jadi, pada individu dengan obesitas atau resistensi insulin, ketidakmampuan menekan degradasi apoB-100 akan mengakibatkan peningkatan

sekresi

apoB-100. Disamping peningkatan sintesis, obesitas dan resistensi insulin juga ditandai dengan penurunan klirens lipoprotein yang kaya trigliserida (triglyceride-rich lipoprotein =TRL) didalam sirkulasi darah.

!8

!

!

! Insulin merupakan stimulator aktifitas enzim lipoprotein lipase, melalui kerjanya meningkatkan mRNA LPL. Aktifitas LPL didalam otot rangka dari individu dengan resistensi insulin mengalami penurunan. Hal ini menunjukkan adanya gangguan regulasi LPL oleh insulin. Jadi, penurunan aktivitas LPL pada individu dengan resistensi insulin akan menurunkan rangkaian kaskade metabolisme normal lipoprotein yang mengakibatkan penurunan klirens VLDL. Partikel-partikel VLDL terutama dibersihkan dari sirkulasi oleh reseptor LDL atau disebut juga apoB/E receptor. Transkripsi gen reseptor LDL diatur oleh kadar kolesterol intrasel, hormon dan faktor-faktor pertumbuhan. Sterol regulatory elementbinding protein 1 (SREBP-1), terlibat secara selektif didalam jalur transduksi sinyal insulin dan insulin-like growth factor1, yang akan menyebabkan aktivasi gen reseptor LDL. Resistensi insulin yang disertai dengan obesitas dapat mengganggu aktivitas reseptor LDL, yang akan menyebabkan hambatan klirens partikel VLDL.

2. Peningkatan partikel-partikel small dense LDL

Konsentrasi small dense LDL dan

trigliserida puasa berkorelasi secara positif, sebab

pembentukan small dense LDL sangat tergantung dengan metabolisme partikel2 VLDL.

Pada individu yang gemuk dan mengalami resistensi insulin, peningkatan kadar VLDL dan hambatan bersihannya menyebabkan peningkatan pertukaran antara kolesterol ester didalam LDL dan trigliserida didalam VLDL yang dimediasi oleh cholesterol ester transfer protein (CETP).

!9

!

!

! Pertukaran ini akan menyebabkan partikel-partikel LDL kaya trigliserida cepat mengalami lipolisis, menghasilkan partikel-partikel kecil dan padat yaitu small dense LDL. Partikelpartikel small dense LDL cenderung mengalami modifikasi melalui proses oksidasi dan glikasi (meningkat dengan adanya peningkatan kadar glukosa darah), yang akan menyebabkan peningkatan produksi antibodi terhadap modified apoB-100 dan pembentukan kompleks imun. Berkurangnya diameter partikel-partikel ini akan meningkatkan kemungkinan pergerakannya menembus endotel menuju ruang subendotel, sehingga akan memicu terjadinya inflamasi, penumpukan leukosit dan transformasi membentuk plak aterosklerosis. Modifikasi ini akan menyebabkan penurunan bersihan partikel-partikel small dense LDL yang dimediasi oleh reseptor LDL.

3. Penurunan kadar HDL cholesterol

Mekanisme yang mengatur HDL tidak diketahui dengan jelas, dimana ada beberapa mekanisme yang dapat berkontribusi dalam terjadinya penurunan kadar HDL pada individu gemuk dengan resistensi insulin. Sebagaimana pembentukan small dense LDL, metabolisme TRL memainkan peranan. Berbagai studi tentang lipoprotein menunjukkan adanya hubungan terbalik antara trigliserida VLDL dan kolesterol LDL. Gangguan lipolisis TRL menyebabkan penurunan kadar HDL melalui penurunan transfer apolipoprotein dan fosfolipid dari TRL ke kompartmen HDL. Disamping itu, hambatan bersihan TRL memfasilitasi pertukaran antara ester kolesterol didalam HDL dan trigliserida didalam VLDL yang dimediasi oleh Cholesterol ester transfer protein (CETP).

!10

!

!

! Peningkatan aktifitas lipid dihati pada keadaan obesitas dan resistensi insulin menghasilkan partikel-partikel HDL yang lebih kecil dan memfasilitasi bersihan HDL.

Insulin juga

merangsang produksi apo A-I atau sekresi HDL nascent oleh hati. Oleh karena itu, pada individu dengan obesitas dan resistensi insulin, terjadi penurunan partikel-partikel HDL, terutama HDL2 yang lebih besar (dibandingkan dengan HDL 3 yang lebih kecil) dan HDL yang mengandung apoA-I (dikenal dengan partikel-partikel LpA-I). Partikel-partikel LpA-I lebih efektif dibandingkan dengan partikel-partikel LpA-I:A-II dalam proses reverse cholesterol, oleh karena itu perubahan ini dianggap bersifat lebih aterogenik.

V. Patofisiologi Aterosklerosis pada dislipidemia Pemahaman tentang peranan dislipidemia dalam patogenesis aterosklerosis mulai berkembang sejak 30 tahun terakhir. Dari hasil penelitian “7 Countries Study”

terbukti

bahwa kematian akibat penyakit kardiovaskular sangat tinggi dinegara-negara yang kebanyakan penduduknya memiliki kadar kolesterol dan LDL kolesterol yang sangat tinggi. Berdasarkan kenyataan ini, dimana kolesterol dan LDL kolesterol sebagai faktor penyebab utama aterosklerosis, mendorong berbagai penelitian klinis untuk membuktikan manfaat penurunan kadar kolesterol dan LDL kolesterol dalam menurunkan angka kejadian penyakit kardiovaskular. Aterosklerosis adalah suatu proses inflamasi kronik didalam dinding pembuluh darah yang ditandai dengan meningkatnya aktivasi makrofag dan limfosit T, proliferasi dan migrasi selsel otot polos, produksi matriks ekstraseluler dan neovaskularisasi. Sebagaimana

!11

!

!

! dikemukakan oleh Dr. Peter Libby, disfungsi endotel memegang peran utama dalam patofisiologi aterosklerosis. Disfungsi endotel akan menimbulkan rangkaian kejadian yang akan menyebabkan terbentuknya plak yang diikuti dengan inflamasi, trombosis, gangguan tonus pembuluh darah dan interaksi biokimiawi yang kompleks.

Pembesaran plak akan

menyebabkan shear stress, ruptur plak, adhesi platelet dan trombosis.

Makrofag akan

mengalami aktivasi didalam pembuluh darah dan akan menangkap LDL kolesterol untuk membentuk sel-sel busa (foam cells). Makrofag juga mensekresi metalloproteinase yang dapat memperlemah jaringan ikat plak, sehingga dapat menyebabkan instabilitas plak. Makrofag juga mensekresi PDGF (Platelet Derived Growth Factor), yang akan merangsang mitogenesis dan neovaskularisasi. Makrofag juga merangsang pembentukan sitokin-sitokin yang merangsang proliferasi sel-sel otot polos dan limfosit sehingga meningkatkan proses inflamasi. Dengan terbentuknya plak dan disfungsi endotel, akan terjadi penurunan produksi NO (Nitric Oxide) , EDRF (Endothelial Derived Relaxation Factor) dan peningkatan aktivasi platelet sehingga meningkatkan agregasi platelet dan vasokonstriksi. Platelet juga mensekresi PDGF (Platelet Derived Growth Factor), yang merupakan mitogen yang kuat. Proses ini selanjutnya akan menyebabkan peningkatan kadar lipoprotein (a) dan C-reactive protein yang terjadi akibat berlanjutnya proses inflamasi.

! ! ! ! ! !

!12

!

! VI. Klasifikasi Dislipidemia Dislipidemia merupakan kelainan yang bersifat heterogen dengan berbagai etiologi. Di negara-negara barat sebagian besar dislipidemia disebabkan karena gaya hidup dan kebiasaan makan. Kadar LDL kolesterol antara 50 – 70 mg/dl ditemukan pada populasi masyarakat primitif dimana jarang ditemukan aterosklerosis. Kebiasaan makan dan gaya hidup modern (merokok, obesitas, asupan lemak tinggi dan aktivitas fisik yang kurang) merupakan kontributor terbesar terhadap terjadinya epidemi aterosklerosis saat ini. Secara garis besar penyebab dislipidemia dibagi 2 bagian :

! ! ! !

1. Penyebab primer : a. Meningkatnya LDL kolesterol : 1. Defisiensi reseptor LDL 2. Familial homozygous hyperlipidemia

!

! ! ! !

2. Penyebab sekunder : a. Meningkatnya LDL kolesterol : 1. Obesitas 2. Asupan tinggi lemak 3. Diabetes Melitus 4. Sindrom Nefrotik 5. Steroid Anabolik 6. Progestin 7. Penyakit Hepatobilier Obstruktif

!

b. Menurunnya HDL kolesterol : 1. Defisiensi Apo A-1 2. Mutasi Apo A-1 3. Defisiensi LCAT (sebagian atau menyeluruh) 4. Penyakit Tangier 5. Familial hypoalpalipoproteinemia b. Menurunnya HDL kolesterol : 1. Sindrom Metabolik 2. Diabetes Melitus 3. Obesitas 4. Inaktivitas fisik 5. Merokok 6. Terapi beta bloker 7. Diet lemak tinggi PUFA 8. Steroid Anabolik 9. Progestin 10. Diuretik tiazid

! !

Dalam praktek sehari-hari paling sering ditemukan dislipidemia sekunder dan jarang ditemukan gambaran dislipidemia terisolasi (misalnya hanya LDL kolesterol saja yang meningkat atau HDL kolesterol saja yang menurun). !13

!

!

! Kebanyakan pasien menunjukkan gambaran dislipidemia campuran, yaitu kombinasi LDL kolesterol yang tinggi disertai dengan HDL kolesterol rendah atau trigliserida yang tinggi. Disamping itu pasien dislipidemia juga dapat disertai beberapa penyakit penyerta seperti DM, sindrom metabolik, obesitas,hipertensi dan kadang-kadang obstructive sleep apnea, yang semuanya memerlukan pengobatan. VII. Dislipidemia pada Diabetes Melitus The Centers for Disease Control and Prevention baru2 ini melaporkan bahwa 70-97%

individu

dengan diabetes mengalami

...