02 - Ana Pat 2 - Malattie mieloproliferative PDF

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Data: 19/03/2020 Professore: Felice Giangaspero Sbobinatore 1: Silvia Di Noia Sbobinatore 2:Francesca Lia Argomento: Malattie mieloproliferative

MA MALA LA LATTIE TTIE M MIEL IEL IELOP OP OPROL ROL ROLIF IF IFE ERAT RATIVE IVE La diapositiva rappresenta l‘emopoiesi umana. Esistono delle cellule multipotenti da cui derivano i progenitori mieloidi e linfoidi. Questa origine comune spiega perchè in alcune situazioni, come la crisi blastica della leucemia mieloide cronica, il 30% dei pazienti sviluppa una leucemia linfoide acuta.

Le malattie mieloproliferative originano dai precursori mieloidi. Dalla serie mieloide originano: • Megacariociti; • Eritrociti; • Mastociti; • Mieloblasti: granulociti e monociti. Esiste una distinzione tra leucemie e linfomi. Per leucemia si intendono tutte le trasformazioni neoplastiche che originano solo dal midollo; per linfoma s’intendono proliferazioni negli organi extramidollari che si presentano come masse tessutali distinte. Tutta la componente mieloide nasce nel midollo, quindi parleremo solo di leucemia. La serie linfoide, invece, porta a una leucemia per la trasformazione neoplastica delle cellule linfoidi del midollo, ma contemporaneamente a un linfoma per proliferazione di cellule negli organi linfatici periferici. Per quanto riguarda i linfomi, si parla di leucemia o linfoma ad indicare la stessa malattia. Si parla di leucemia linfocitaria cronica e di linfoma a piccoli linfociti come sinonimi. Questa slide ci fa vedere più nello specifico le tappe di maturazione:  Serie eritroide: man mano che matura, il nucleo diventa più picnotico fino a scomparire.  Megacariociti: passano attraverso degli stadi intermedi.  Serie mieloide: ricordiamo il promielocitico perche è la una forma

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di leucemia mieloide acuta piuttosto particolare e importante. In passato la distinzione tra leucemie mieloide acute o croniche aveva un significato correlato all’andamento clinico. Ad oggi invece la distinzione è basata su due concetti: 1. Le acute sono quelle in cui nel sangue periferico abbiamo solo cellule blastiche (cellule immature) mentre nelle croniche le cellule neoplastiche hanno qualche possibilità di maturazione. Le forme acute possono avere una prognosi migliore perché rispondono meglio alle terapie. 2. Le forme acute compaiono in soggetti giovani, le croniche nei soggetti anziani. Ad esempio, la leucemia linfoide acuta è tipica dei bambini, la mieloide acuta degli adulti di eta inferiore a 50 anni; mentre le forme croniche prevalgono nei pazienti oltre i 50 anni.

Le malattie linfoproliferative si distinguono in : 1. Leucemia acuta linfoblastica 2. Leucemia linfocitica cronica 3. Linfomi non Hodgkin NHL) 4. Linfoma di Hodgkin Le malattie mieloproliferative si suddividono in tre grandi gruppi: 1. Sindromi mielodisplastiche 2. Leucemia mieloide acuta 3. Sindromi croniche mieloproliferative

SINDROMI MIELODISPLASTICHE Per displasia si intende una situazione di alterata crescita con un significato spesso pre-neoplastico. Queste sindromi sono il corrispettivo delle displasie negli epiteli, sviluppatasi invece come disturbo di crescita e maturazione a livello midollare.

Patogenesi Il coinvolgimento midollare porta ad una emopoiesi inefficace: le cellule sono presenti ma non maturano correttamente, cosi facendo il sangue diventa acitopenico. Si avrà un’anemia secondaria che a differenza di quella idiopatica in cui il midollo scompare, è caratterizzata da un midollo ipercellulare. In passato questa condizione veniva detta anemia refrattaria.

Eziologia • Associate a terapia (nei pazienti oncologici: - Chemioterapici alchilanti

- Radiazioni ionizzanti - Inibitori della topoisomerasi II 2

• Idiopatiche

Quadro clinico Le manifestazioni sono associate alla pancitopenia: • Anemia: debolezza e pallore • Piastrinopenia: emorragie • Granulocitopenia: infezioni Nel sangue periferico: pancitopenia, perché le cellule non maturano e non vengono immesse nel sangue. Saranno presenti alcune forme anomale. Nel midollo osseo: • Ipercellularità con blasti 20%. Questo cut off permette di chiamare leucemia anche una condizione senza blasti in circolo. La quantità di blasti in circolo è un fattore prognostico negativo. 3) Milza: espansione polpa rossa.

SARCOMA GRANULOCITARIO Alcune volte, nei giovani, la LMA può essere preceduta da una massa tissutale (generalmente sottocutanea oppure nelle gengive). Alla biopsia si vede un tappeto di mieloblasti come espressione tissutale di una leucemia. Nelle fasi precoci, nel sangue periferico, non ci sono molti blasti. Si trasformano velocemente in LMA. Altre volte queste masse possono insorgere durante la LMA. Nella slide, siamo in pieno sangue periferico. Alla citometria sono presenti cellule CD33+ della serie mieloide ma anche alcune son CD15 positive che rappresentano la componente monocitaria. Nell’immagine B si vede la serie monocitaria con cellule lobate e scarsi granuli.

Questa è una classificazione morfologica delle leucemie mieloidi acute ancora in uso che identifica la leucemia promielocitica acuta anche se i fattori prognostici non si basano su questo tipo.

Questo è un aspetto sempre di blasti con struttura aghiforme (corpi di Auer) ed è come se i granuli andassero ad addensarsi tra di loro.

LEUCEMIA PROMIELOCITICA La leucemia promielocitica è caratterizzata da un gene di fusione tra il gene PML (promyelocytic leukemia) e RARα (gene del recettore dell’acido α-retinoico). Questo gene di fusione trascrive per una proteina anomala che altera l’attività dell’acido retinoico bloccandone la maturazione. Questa traslocazione può essere evidenziata con la FISH. A sinistra è mostrata una cellula normale, ci sono due cromosomi normali, 15 e 17. A destra, quando si ha la traslocazione e la fusione avviene la sovrapposizione del 17 sul 15 (il blu si sovrappone al rosso) permettendo dunque di effettuare la diagnosi. Nell’immagine a sinistra sono riportati i corpi di Auer. A destra, invece, si possono notare aspetti morfologici, per darvi un’idea della quantità di blasti esistenti, con i vari aspetti morfologici. Tutti questi sono blasti, alcuni già con una differenziazione monocitica quando sono così poco lobati. Probabilmente il soggetto in foto sarà già un portatore di leucemia. Sulla mano del paziente si è creata questa massa sottocutanea. Facendo l’esame citologico ed istologico si evidenzieranno i blasti accumulati nel sottocute per la grande capacità replicativa ed infiltrativa di queste cellule.

Le mutazioni più favorevoli dal punto di vista prognostico sono le traslocazioni t(8;21), t (15;17) e l’inversione inv(16). Queste sono tutte situazioni che permettono di trattare questi pazienti e alcune volte guarirli. specialmente nei casi in cui vi sia la possibilità di effettuare un trapianto di midollo. Le forme secondarie, quelle che derivano da altre sindromi mieloproliferative o che derivano da un trattamento radio o chemioterapico hanno un andamento clinico più grave e in genere non rispondono ai trattamenti.

Questa è una slide riassuntiva su decorso e prognosi.

SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE -

Leucemia mieloide cronica, Policitemia vera,

Trombocitemia essenziale Mielofibrosi primaria. Vengono classificate insieme perché sono accomunate da alterazioni genetiche nella via delle tirosin-chinasi con meccanismi differenti e poiché queste sindromi croniche ad un certo punto,in una certa percentuale di casi,evolvono in leucemia mieloide acuta.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Rappresenta il 20% di tutte le leucemie, è la più frequente ed è una tipica patologia di pazienti oltre i cinquant’anni di età. A differenza della forma acuta se andassimo a vedere sia il midollo che il sa ngue periferico, le cellule non sono ferme tutte allo stadio blastico ma sono andate avanti nella maturazione.

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Il quadro clinico è sempre lo stesso: stanchezza, febbre, perdita di peso ecc. In questa forma, la splenomegalia è estremamente massiva. Nel sangue periferico si evidenzierà la presenza leucociti (prevalentemente granulociti) in tutti gli stadi di maturazione. Il paziente sarà anche anemico poiché la componente eritroide si riduce man mano che la patologia progredisce. Spesso la proliferazione neoplastica si associa ad un aumento dei megacariociti, con aumento delle piastrine nel sangue periferico. Questo è l’aspetto tipico di una leucemia mieloide cronica. Si evidenzia la presenza dei blasti, cellule grandi con i granuli, e di cellule in vari stadi di maturazione. A livello midollare si ha una marcata ipercellularità e lieve fibrosi. Per effettuare diagnosi basta anche solo meno del 10% di blasti, a differenza della leucemia mieloide acuta in cui era necessario avere un numero maggiore del 20%. Tutte le sindromi prima citate hanno elementi che si sovrappongono in modo differente ma il fine ultimo è sempre la trasformazione nella forma acuta. Ritornando alle leucemia mieloide cronica, avremo splenomegalia a causa dell’infiltrazione neoplastica e ad una quota di emopoiesi extramidollare. Questo è un quadro midollare: nel midollo dobbiamo sempre osservare il rapporto tra il tessuto adiposo (gocce bianche) e la componente emopoietica. Andando avanti con l’età aumenta la componente di tessuto adiposo. Questo è il vetrino di un uomo di 70 anni in cui c’è una quasi assoluta prevalenza della serie mieloide in vari stadi di maturazione.

Questo è il quadro tipico di una milza. Le aree giallastre sottocapsulari sono aree infartuali determinate dal fatto che la milza aumenta così tanto di dimensioni che il supporto ematico risulta insufficiente. In questo tipo di paziente è possibile evidenziare con lo stetoscopio rumori da sfregamento con il peritoneo.

In passato, prima dell’avvento di tutte le tecniche biomolecolari, per vedere le alterazioni cromosomiche si effettuavano le piastre cromosomiche: si ponevano le cellule in divisione, si dava della colchicina, si effettuava il bandeggio dei cromosomi e sulla base del bandeggio i cromosomi venivano associati l’uno all’altro. Tramite questo approccio rudimentale, si è scoperto il cromosoma Philadelphia, risultante della fusione del cromosoma 9 e 22. Il gene di fusione è il BCR-ABL, che trascrive per una proteina da 210 kDa ed ha una proprietà di attivazione della tirosin-chinasi. In campo oncologico molto importante è la target therapy, che a differenza delle chemioterapie (basate su farmaci che vanno a distruggere le cellule proliferanti quindi anche le cellule non neoplastiche del nostro organismo) agiscono direttamente sull’alterazione molecolare. Un farmaco che ha dato la svolta al trattamento della leucemia mieloide cronica è il Glivec-imatinib (inibitore delle tirosin-chinasi). Le cellule neoplastiche possono anche presentare mutazioni all’interno del gene BCR-ABL, determinando la mancata risposta a questi farmaci inibitori. Oggi esistono farmaci inibitori di seconda e terza generazione che hanno superato questo meccanismo protettivo delle cellule neoplastiche.

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Grazie a queste molecole, la prognosi della patologia è sostanzialmente migliorata. Rimane però una patologia grave in cui distinguiamo una fase cronica (con questa terapia target il paziente può essere mantenuto stabile) ed una fase accelerata in cui si evidenzierà al controllo midollare un aumento dei blasti raggiungendo anche il 20%, fino ad arrivare ad una crisi blastica: trasformazione della leucemia mieloide cronica in una forma acuta. Nel 70% dei casi si tratta di una forma mieloide ma nel 30% dei casi potrebbe anche trasformarsi in una leucemia linfoide acuta in quanto le cellule neoplastiche possono dare origine sia alle cellule mieloidi che linfoidi. Le altre sindromi mieloproliferative sono:  POLICITEMIA VERA: si chiama così per distinguerla dalla secondaria, dovuta ad un aumento dell’eritropoietina, sia a causa di iniezioni (doping per gli sportivi), sia per persistenza in alta montagna.  MIELOFIBROSI PRIMARIA  TROMBOCITEMIA ESSENZIALE La sostanziale differenza tra queste forme e la leucemia mieloide cronica è che non si hanno geni di fusione ma mutazioni di geni che codificano per fattori della cascata delle tirosin-chinasi. I più importanti sono i geni JAK1 e 2 perché più frequentemente mutati in queste forme. Altre forme geniche mutate MPL (recettore della trombopoietina) e CALR (calreticulina). Esistono variazioni di frequenza delle mutazioni di questi geni. A parità di mutazione, non sappiamo perché un pazienti sviluppi una patologia e un altro paziente ne sviluppi una differente. Una delle mutazioni più tipiche è JAK2V617F tra quelle che si osservano in queste patologie.

POLICITEMIA VERA Neoplasia delle cellule staminali multipotenti con predominante effetto sulla serie eritroide. La serie eritroide arriva però a maturazione in quanto nel sangue periferico si rileverà un aumento dell’ematocrito dovuto ad un aumento dei globuli rossi. Questa patologia è tipica dell’anziano, oltre i 60 anni. Questa massa di eritrociti rallenta il microcircolo, per cui darà disturbi negli organi in cu i questo è più florido:  cervello: cefalea  retina: disturbi visivi  cuore: angina Un’altra patologia in cui vi è iperviscosità ematica è la macroglobulinemia di Waldenstrom (linfoma che produce IgM che fanno aderire gli eritrociti fra di loro rendendo il sangue estremamente viscoso). Altri segni clinici del paziente con policitemia sono: splenomegalia, trombosi (per iperviscosità) e sa nguinamento (per riduzione di eritrociti e piastrine).

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Nel sangue periferico avremo un elevato aumento dei globuli rossi accompagnato dall’aumento dell’ematocrito. Questi globuli rossi possono essere ipocromici e più piccoli poiché il midollo, producendone tanti, consuma il ferro. La rimanente componente mieloide è alterata e di ciò ne dà prova la presenza di leucocitosi, trombocitosi, eosinofilia, basofilia. Nella policitemia vera, rispetto alla falsa, l’eritropoietina sarà bassa poiché è la mutazione ad agire sul recettore dell’eritropoietina. Nel midollo avremo ipercellularità con aumento degli eritrociti, ferro dimiuito, lieve fibrosi. E’ caratterizzata sempre da splenomegalia per emopoiesi extramidollare. Ecco il quadro midollare: poco tessuto adiposo, ipercellularità, tutti questi puntini neri (di inchiostro di china) rappresentano la serie eritroide. E’ una patologia con andamento clinico lento: nella fase postpolicitemica (aumento della fibrosi), il midollo diventa inefficace prendendo le sembianze di una mielofibrosi idiopatica. Nel 5-10% dei casi può evolvere in una leucemia mieloide acuta. La terapia di base di questi pazienti è il salasso.

TROMBOCITOSI ESSENZIALE Neoplasia delle cellule multipotenti emopoietiche con aumentata ed incontrollata proliferazione di megacariociti. Le piastrine risultanti sono meno efficaci nello svolgere la loro attività rispetto a quelle non neoplastiche. I pazienti sono dunque caratterizzati da trombosi, emorragia e splenomegalia. Nel sangue periferico avremo trombocitosi elevata, frammenti di megacariociti circolanti. Nel midollo avremo marcata ipercellularità con prevalenza megacariocitica e lieve fibrosi. I megacariociti sono anomali con nuclei bizzarri. La sopravvivenza media è a 10 anni con una chemioterapia lieve, e la trasformazione in LMA si ha nel 2-5% dei casi.

MIELOFIBROSI PRIMARIA Nel sangue vi sono pochissimi leucociti. A livello midollare si potrebbe parlare quasi di una neo-osteogenesi, in quanto la mutazione che insorge determina proliferazione della componente fibroblastica che è presente all’interno del midollo e questa andrebbe a comprimerlo fino ad essere sostituito da osso e tessuto fibrotico. I megacariociti, stimolati dalla presenza della mutazione, producono dei fattori di crescita fibrogenetici (PDGF e TGFβ) che stimolano a loro volta i fibroblasti. Nel sangue periferico si evidenzia un’alterazione morfologica a carico degli eritrociti (a goccia) che una volta maturati dagli eritroblasti devono far si strada fra queste fibre reticoliniche, questo passaggio altera la loro morfologia. E’ presente inoltre un’elevata fosfatasi alcalina ed elevata vitamina B12. Il quadro clinico e il midollare è il medesimo. A livello morfologico tutte le zone rosa che vedete rappresentano la fibrosi. La sopravvivenza media è di 5 anni. Si ha l’evoluzione in LMA nel 5-10% dei casi.

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