08. Optimización de prototipos II PDF

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APLICACIÓNDELMETABOLISMOALDISEÑODEFÁRMACOS. Intentamos modificar el fármaco para alterar la velocidad de su metabolismo (alenteceroacelerar). SUPRESIÓNDEGRUPOSLÁBILES(FMCOSDUROS). Sonfármacosmásresistentesalmetabolismoquelamoléculaoriginal.

 En este caso, tenemos un grupo metilo en posición bencílica el qual es muy lábil (se oxida muy rápidamente), por ello, cambiando el metilo por un cloro bloqueamos el metabolismoytenemosunamayoraccióndelfármacosinmodificarsufarmacóforo. MODIFICACIÓNDELTIEMPODESEMIVIDA. ● Podemos hacer un aumento de la biodisponibilidad de un fármaco y de su tiempo de semivida alterando su orden metabólico creando así un fármaco duro.  ● También podemos buscar también disminuir su tiempo de semivida para evitar que produzca toxicidad, introduciendo grupos lábiles que permitan metabolizarmejor.

12

 PROFÁRMACOS Análogos inactivos o menos activos de fármacos que pueden ser activados metabólicamente convirtiéndose en la molécula activa del fármaco. El uso de un profármaco se da en casos en los cuales se ve favorecida la farmacocinética de maneraqueaumentesebiodisponibilidad.  La bioactivación debe tener lugar con una cinética rápida para asegurar niveles de fármaco efectivos, y en muchos casos implica la hidrólisis de un éster ya que son radicalesmuylábiles.  Ventajasfarmacocinéticasdelosprofármacos. Mejorabsorciónoral. La ampicilina, aguanta acidez del estómago pero tiene una amina que estará protonada, de manera que no se absorbe, cuando llega la intestino (ph= 6‐8), la amina no supone problema pero en cambio, ahora el ácido está protonado, de manera que no se absorbe bien en ningún lado. Para arreglar esto generamos el profármaco que cambia el ácido por un éster de manera que sigue sin absorberse enelestómagoperoencambiosiseabsorbeenelintestino. 

13

 Mejorabsorcióntópica. La adrenalina tiene muchos grupos hidroxilo por lo que es una molécula muy polar. Para evitar esto se generan ésteres para bloquear las posiciones polares y aumentarlalipofilialoqualpermiteunamejorabsorción.

  Controldedistribución. Los antiinflamatorios (hidrocortisona) tienen un carbonilo, y se hace un derivado de tipo acetal con un aminotiol. Es inactiva ya que los glucocorticoides necesitan el carboniloparaseractivos.  En la piel, al ser ligeramente ácida se hidroliza el acetal y se genera el tiolato, que se une a las cisteinas de las proteinas de la piel (mediante formación de puentes disulfuro con los azufres de la cisteina). Así queda unido a la piel formando una capaquealfinalserompeysevaliberandolentamente.  Modificacióndeladistribución. Intentamos conseguir que el fármaco se libere en un lugar determinado, como el TGI,SNCuotros. Liberacióneneltractogastrointestinal.

Queremos que se absorban en el TGI, pero en casos como antibacterianos, se absorben en el estómago al ser ácidos, si no queremos que se absorba lo podemos hacermenoslipófiloomásionizable.  Por ejemplo, el sulfatiazol tiene una sulfonamida que es un ácido débil, al estar 14

ionizado al 50% se absorbe aunque lentamente, si queremos que no se absorba debemos aumentar el % de ionización, por ello, le añadimos un grupo ácido que bajará su Pka haciendo que esté ionizado casi completamente. Permanecerá así hasta que las bacterias hidrolicen la molécula y se genere otra vez el sulfatiazol (en el último tramo del intestino) y se absorba. De esta manera la flora intestinal es la encargadadelabioactivación.

 LiberaciónenelSNC

Tenemos un fármaco demasiado polar que no atraviesa la barrera hematoencefálica.  grupo Usaremos un transportador ácido (Ácido N‐metil‐1,4‐ dihidropiridina‐3‐carboxílico) para crear un grupo más lipófilo capaz de atravesar la BHE, de manera que se forma una sal de piridinio por deshidrogenación que es muy polaryyanopuedeatravesarlaBHEenelsentidoinverso.  Se vuelve a hidrolizar de forma que se genera el fármaco original con el grupo hidroxiloqueesmuypolarynopuedeatravesarlaBHE. Liberaciónenzonatumoral.

Se usan moléculas immunoconjugadas (linker con cadena espaciadora unido a Ac monoclonal característica de las cell 15

tumorales) para hacer de transportador, de forma que cuando se haga la hidrólisis delprofármacosehagaencimadelacelltumoraldondequeremosactuar.  TerapiaADEPT

Anticuerpos que tienen una enzima dirigida a un profármaco.  Ahora el inmunoconjugado que creamos es el Ac con un enzima que nos va a bioactivar el profármaco que más tarde administraremos.  Ese grupo se encontrará en las cell tumorales donde se engancha el Ac, de forma que cuando hayamos administrado el profármaco este encontrará la enzima en la cell tumoral donde podrá activarse para hacer su función. de esta manera conseguimos crear bioselectividad, actuando solo contra cell tumorales pudiendo así usar agentes alquilantes del DNA muyreactivosqueseríanaltamentetóxicosparaelcuerpo.  Formasdepósito(Depot):Efectoprolongado. Grupo hidroxilo o ácido carboxílico de un fármaco que se esterifica con un ácido graso(cadenalargadecarbonos),seconvierteeninactivoyseadministra.  Convertimos un grupo polar en un grupo altamente lipófilo de forma que se almacena en el tejido adiposo y forma un depósito que pasa a la sangre donde se hidroliza  el  éster y se libera lentamente la acción farmacológica. Asi podemos administrar una dosis alta que será liberada en el organismo de forma sostenida. En lasangreserealizalabioactivación.

 16

Ventajasgalénicas. Realizamosmodificacionesqueayudanaunamejoradministracióndelfármaco.  Las prednisolona no es soluble en agua, por lo que no se puede administrar de forma inyectable. Para solventar esto, esterificamos el OH del Ac. Carboxílico con Ac. Succínico de formaque se compensa la polaridad del grupo carboxilato y la sal sódica y generamos el hemisuccionato de prednisolona. Éste una vez ha sido administrado,sehidrolizayobtenemoslamoléculaactivadelfármaco. Bioprecursores. Modificación molecular de un principio activo generando un nuevo compuesto capaz de ser sustrato de enzimas metabólicos. Teniendo en cuenta las vías metabólicas comunes, se puede imaginar que esta molécula se convertirá in vivo en el compuestodeseado.  Es un sistema parecido al usado en los profármacos pero en este caso no se activa mediante una hidrólisi sino que un proceso metabólico nos va a permitir tener el compuestoactivo. Ejemplo1

 Hay una doble N‐desalquilación (se separan los 2 metilos del N terminal), y cuando tenemos NH ₂, ataca al carbonilo formandoelciclode7átomos. Ejemplo2

Cuando una molécula contiene un grupo ácido y un grupo básico tiene una difícil absorción. Debido a ello, administramos un precursor con un anillo que se abrirá mediante una N‐desalquilación, 17

quenosgeneraunaldehídoqueseoxidahastaelAc.Carboxílicodeseado. SolubilizaciónenH₂O  El diazepam en inyectable no es soluble, a pH 2 se hidroliza la amina y a pH fisiológico se añade una unidad de lisina con 2 NH que pueden protonarse a pH fisiológico, de forma que tenemos unasaldoblesoluble.

 Omeprazol como tal no es activo, por lo que se transforma en un compuesto con enlace N‐S, y este se une covalentemente al S del enzima formando un enlace disulfuro, generandolaformaactiva.  Fármacos de inactivación controlada /SoftDrugs Modificamos la velocidad de su metabolismo (intentamos evitar acción demasiado prolongada). El fármaco blando está diseñado para ser activo pero también para que metabolize muy rápidamente y de manera previsible. De esta manera controlamos al minuto la acción del medicamento y obtenemos una monitorización muy fina. Se administran por vía endovenosa a nivel hospitalario. Les introducimos gruposmuylábiles: Ariloxipropanolaminas

Son betabloqueantes para disminuir la presión arterial. Se  introduce un carbonilo que el receptor tolera, de forma que sigue siendo activo, pero las esterasas hidrolizan 

fácilmenteeléster.   Anticolinérgicos.

Tienen una acción antimuscarínica. Se forma una agrupación de tipo acetal (hemiaminal).   

FÁRMACOS BLANDOS DEUSO TÓPICO. En elanálogo blando,cambia el anillo, manteniendo la cadena larga, pero añadiendo un éster en medio, de manera que se hidroliza fácilmente, el efecto es muycortoyladosistóxicabaja.

 

 

19...