1. sulfas y quinolonas - Resumen Goodman and Gilman\'s Pharmacological Basis of Therapeutics Digital Edition PDF

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SULFONAMIDAS Primeros para infecciones curables en profilaxis y tratamiento de infecciones microbianas Historia Colorantes azo y prontosil con grupo sulfonamida en 1932 x I. Farbenindustrie Teoria de Domagk vs estreptococos con prontosil 1933, Foerster curo lactante de 10 meses de septicemia con pro...

Description

SULFONAMIDAS Primeros fármacos para infecciones curables T-S en profilaxis y tratamiento de infecciones microbianas  Historia Colorantes azo y prontosil con grupo sulfonamida en 1932 x I.G. Farbenindustrie Teoria de Domagk vs estreptococos con prontosil 1933, Foerster curo lactante de 10 meses de septicemia estafilocócica con prontosil En sepsis puerperal e infecciones meningocócicas con metabolito activo: sulfanilamida Diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica y el hipoglucemiante sulfonilurea Dogmak- Nobel 1938: valor quimioterapéutico del prontosil  Aspectos químicos Derivados del para-aminobencensul fonamida (sulfonamida) Insoluble en agua + sales de sodio son solubles SO2NH2 no es esencial; solo para unirse con anillo de benceno El grupo para-NH2 (N4) es fundamental El grupo amida NH2 (N1): efectos variables antibacterianos: Si añade núcleos aromáticos heterocíclicos: Potente Vs grampositivas y gramnegativas  Espectro antibacteriano En Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Nocardia, Actinomyces, Calymmato-bacterium granulomatis y Chlamydia trachomatis - MIC: 0.1 μg/ml [C. trachomatis] a 4-64 μg/ml [E coli] - [ ] plasmática: ~100 a 200 μg/ml - Resistentes: Neisseria meningitidis de los serogrupos B y C en EUA y grupo A en otros. Shigella. E. coli de vías urinarias extrahospitalarias  Mecanismo de acción Inhibidores competitivos de la dihidropteroato sintasa [incorporación de ácido para-aminobenzoico (PABA) en el ácido dihidropteroico, precursor inmediato del ácido fólico] - Evitan el uso bacteriano normal de PABA: En bacterias que sintetizan su propio ácido fólico  Sulfonamida y Trimetoprim Inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa bacteriana [↓dihidrofolato para dar tetrahidrofolato] Resistencia: Por mutaciones y selección aleatoria o transferencia de resistencia por plásmidos. No abarca resistencia cruzada a otros antimicrobianos 1. Menor afinidad de la dihidropteroato sintasa por las sulfonamidas 2. La permeabilidad bacteriana reducida o la salida activa del fármaco 3. Vía metabólica alterna de metabolito esencial 4. Producción de un metabolito esencial o antagonista del fármaco Ej. estafilococos sintetizan 70 veces más PABA  Absorción, destino y excreción Absorbe rápidamente 70 y 100% de una dosis oral  IDelgado, estomago Otras: vagina, aparato respiratorio o piel lacerada = Reacciones toxicas En orina en 30 minutos después de su ingestión [ ] máxima en plasma: 2 a 6 h Unen a albumina. Depende de hidrofobia, pKa [pH [ ] Orina> [ ] sanguíneas > 1/3 [ ] LCR - Acetilsulfisoxazol Insípido VO niños Combinado con etilsuccinato de eritromicina: Niños para otitis media Solubilidad relativa en orina ≠ a sulfadiazina, el sulfisoxazol: Rara hematuria o cristaluria Deben beber suficiente agua  Sulfametoxazol Lenta absorción intestinal y excreción urinaria VO Para infección urinaria y gral Precaucion en cristaluria Mismas app que sulfisoxazol Usa con trimetoprim  Sulfadiazina VO Absorcion lenta [ ] sanguínea max 3-6h Dosis 3g [ ]max plasma 50 μg/ml 55% unión a PP [ ] en LCR 4h con dosis de 60 mg/kg Excrecion renal fácil: libre y acetilada [10-40%], luego lenta 2-3dias. ↑con sustancia alcalina  Sulfasalazina Absorción deficiente Tx de colitis ulcerosa y enteritis regional Bacterias producen sulfapiridina [sulfonamida activa]= orina y 5-aminosalicilato (5-ASA, mesalamina)= heces -Reacciones secundarias: anemia con cuerpos de Heinz, hemólisis aguda en deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y agranulocitosis -Otras: 20% náusea, fiebre, artralgias y exantemas. infertilidad reversible en los varones  Sulfacetamida Aplicación tópica Hidrosolubilidad (1:140)> sulfadiazina Derivado N1-acetilo de la sulfonamida Tx de infecciones oftálmicas No irritan los ojos 30% de la sal sódica + pH de 7.4 Reacciones raras  Sulfadiazina argéntica Inhibe el crecimiento de bacterias y hongos patógenos Aplica en ↓ infecciones por quemaduras Plata toxica para microorganismos EA 2°: ardor, exantema y prurito [raras]  Mafenida [Acetato de mafenida] α-amino-p-tolueno-sulfonamida Via Topica: Previene colonización gramnegativas y positivas NO en infección profunda establecida o superinfección por Candida Aplica 1-2 veces/dia 1 a 2 mm sobre la piel quemada Tx hasta que se coloque injerto de piel Absorbe rápidamente hasta para-carboxibencensulfonamida [ ] plasmáticas: 2-4h EA: dolor intenso, reacciones alérgicas e hipovolemia. Alcalinizacion de orina x inhibir A. carbónica= acidosis metabólica + taquipnea e hiperventilación compensadora

 Sulfadoxina: N1-[5,6-dimetoxi-4-pirimidini] sulfanilamida Acción prolongada: 7-9dias Usa con pirimetamina [500mg/25mg]: profilaxis y Tx de paludismo resistentes a la mefloquina de Plasmodium falciparum EA: Sx Stevens-Johnson  Usos: - Infecciones urinarias Usan: T-S, quinolona, trimetoprim, fosfomicina o ampicilina Dosis: 2 a 4g iniciales  1-2 g VO c/6h x 5-10 días En pielonefritis aguda, fiebre elevada NO por riesgo de bacteriemia y choque - Nocardiosis Nocardia spp: sulfisoxazol o sulfadiazina: 6-8g/dia [ ]plasma: 80 a 160 μg/ml x meses Combinar con ampicilina, eritromicina y estreptomicina - Toxoplasmosis Pirimetamina con sulfadiazina Inicial: 75mg -> 25mg VO + 1g de sulfadiazina c/6 h + ác. Folínico: leucovorín 10mg/día VO x 3-6 sem - Profilaxis Sulfonamidas y penicilina oral en estreptocócicas y recurrencias de fiebre reumática en px sensibles Menos uso por toxicidad; Mejor en hipersensibles a la penicilina Medir los leucocitos 1/semana 1° 8 semanas  Adversas: - Anormalidades del aparato urinario: cristaluria. Se evita con liquidos, alcalinizar la orina - Anormalidades del sistema hematopoyético: Anemia hemolítica aguda, hemólisis secundaria, deficiencia eritrocítica de G-6PDH. Agranulocitosis [Recupera]. Anemia aplástica [rara con anemia profunda, granulocitopenia y tromboctopenia x efecto mielotóxico directo] - Hipersensibilidad: exantemas morbiliformes, escarlatiniformes, urticariales, erisipeloides, penfigoides, purpúrico y petequial, así como eritema nodoso, eritema multiforme o tipo StevensJohnson, síndrome de Behçet, dermatitis exfoliativa y fotosensibilidad. En 1° semana de tx. + fiebre, malestar general y prurito - Sx similar a la enfermedad del suero, fiebre farmacológica [3%] - E2°: sensibilización necrosis hepática focal o difusa: cefalea, náusea, vómito, fiebre, hepatomegalia, ictericia, disfunción hepatocelular, atrofia amarilla aguda y muerte - Otras: anorexia, náuseas y vómito [1-2%], separación de bilirrubina de albúmina en RN deposita en ganglios basales y los núcleos subtalámicos del cerebro= encefalopatía o kernícterus No en embarazadas [Excreta en leche]  Interacciones farmacológicas - ↑Efectos de: anticoagulantes orales, hipoglucemiantes sulfonilurea y anticonvulsivos - S-T: cotrimoxazol  Trimetoprim Diaminopiridina Inhibe a la dihidrofolato reductasa bacteriana 20 y 100 veces más potente que sulfametoxazol: Para grampositivos y gramnegativos Resistentes: Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis y enterococo  S.T combinado: Sensibles: Chlamydia diphtheriae y N. meningitidis, S. pneumoniae, 50 y 95% de Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, S. pyogenes, el grupo de estreptococo viridans, E. coli, Proteus mirabilis, Proteus morgagni, Proteus rettgeri, Enterobacter spp., Salmonella, Shigella, Pseudomonas pseudomallei, Serratia y Alcaligenes spp. Klebsiella spp., Brucella abortus, Pasteurella haemolytica, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica y Nocardia asteroides Acccion: sulfonamida inhibe la incorporación de PABA en el ácido fólico y el trimetoprim impide la reducción de dihidrofolato para formar tetrahidrofolato Proporcion efectiva: 20 partes de sulfametoxazol por una parte de trimetoprim Resistencia: la adquisición de un plásmido de dihidrofolato reductasa alterada 30% de las cepas urinarias de E. coli

Tiene mayor absorción y rapidez [ ] sanguínea: 2 h [T] y 4 h [S] Vida media: T: 11h y S: 10h Dosis convencional: 800 mg [S]/ 160 mg [T] = 5:1 c/12h => [ ] plasma: ~40 y 2 μg/ml Vol de distribución: 9:1 [T:S] penetra rápido en esputo y LCR, elevado en bilis Excrecion:orina: 60% del trimetoprim y 25-50% del sulfametoxazol en 24h - Usos terapéuticos: Infecciones urinarias por Enterobacteriaceae Infección urinaria aguda no complicada: 1 dosis 320mg T/1 600 mg S en adulto. Hasta 3 dias Dosis de 200 mg S/40 mgT/dia + postcotal: 1-2 veces/semana ↓ infecciones uriarias recurrentes  Infecciones respiratorias bacterianas: exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica: 800 a 1 200 mg S + 160 a 240 mg de T c/12 h - ↓ fiebre, purulencia y volumen del esputo y recuento bacteriano en el esputo - No en tx de faringitis estreptocócica - Si en otitis media aguda en niños, sinusitis maxilar aguda en adulto [H. influenzae y S. pneumoniae]  Infecciones digestivas: Alternativa de fluoroquinolona: shigellosis resistentes a la ampicilina 2° línea con ceftriaxona o fluoroquinolona: fiebre tifoidea Adulto en 800 mgS/160 mgT c/12h x 15 dias o 5 dias en diarrea del turista Portador de Salmonella typhi y salmonella Tx diarrea por E. coli enterohemorrágica O157:H7: ↑ riesgo de SHU  Pneumocystis jiroveci: En SIDA: trimetoprim 15 a 20 mg/kg/día con sulfametoxazol, 75 a 100 mg/kg/día en 3 o 4 tomas Mejor que la pentamidina. Se admin corticoesteroides complementarios en PO2 35 mmHg - Reaccion 2°: exantema, fiebre, leucopenia y hepatitis.  Profilaxis en los pacientes neutropénicos: 150 mg/m2 T- 750 mg/m2 S vs P. jiroveci  Protección contra la sepsis por bacterias gramnegativas  Infecciones por Nocardia. En brucelosis doxiciclina y estreptomicina o gentamicina, T-S  enfermedad de Whipple, infección por Stenotrophomonas maltophilia e infección por los parásitos intestinales Cyclospora e Isospora. La granulomatosis de Wegener - Precipita megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia. En ancianos dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) - RAdversas: náuseas y vómito, diarrea, glositis y la estomatitis, ictericia leve y transitoria, en SNC: cefalea, depresión y alucinaciones, hematológicas: anemias aplástica, hemolítica y macrocítica, anormalidades de la coagulación, granulocitopenia, agranulocitosis, púrpura, púrpura de HenochSchönlein y sulfhemoglobinemia. IR crónica por previa nefropatía - SIDA: exantema, neutropenia, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sweet e infiltrados pulmonares

QUINOLONAS 1. Acido nalidíxico: 1° de la cloroquina: Uso de infecciones urinarias 2. Fluoradas: ciprofloxacina y moxifloxacina: Actividad antimicrobiana extensa: Por VO 3. Retiradas: a. Lomefloxacina, Esparfloxacina (Efectos Fototóxicos, Prolongación De Qtc) b. Gatifloxacina (Hipoglucemia) c. Temafloxacina (Anemia Hemolítica Inmunitaria) d. Trovafloxacina (Efectos Hepatotóxicos) e. Grepafloxacina (Efectos Cardiotóxicos) f. Clinafloxacina (Efectos Fototóxicos)  Estructura química: Con un fragmento de ácido carboxílico en la posición 3 del anillo primario Fluoroquinolonas nuevas: Sustituto fluorado en la posición 6 y un fragmento de piperazina en la posición 7  Mecanismo de acción Inhiben el enrrollamiento del DNA y el crecimiento bacteriano (0.1 a 10 μg/ml) Contra la DNA girasa bacteriana y la topoisomerasa IV 1. Bacterias grampositivas: S. aureus. Inhiben Topoisomerasa IV 2. Microorganismos gramnegativos: DNA girasa: E. coli - DNA girasa: Introduce superhelices negativas en el DNA: Sujeto a ATP. Separa, pasa un segmento de DNA y vuelve a unir. Formada por subunidad: A: 105 000 Da x gen gyrA  Separan las cadenas [Sitio de accion de quinolonas]  Gen mutado: Resistencia y B: 95 000 Da x gyrB - Topoisomerasa IV: Formada por 4 subunidades: Gen parC y parE de E coli: separa a las moléculas hijas de DNA interligadas de replicación - Topoisomerasa tipo II en humanos en [ ] altas 100 a 1 000 μg/ml  Espectro antibacteriano 1. Fluoroquinolonas: E. coli, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria [ ] inhibitorias mínimas MIC90: MIC durante >40 a 50% del intervalo posológico  Fluoroquinolonas: dependen de la concentración y el tiempo. Erradicacion si el área bajo la curva sérica libre y la MIC es mayor de 25 a 30  Absorción, destino y excreción VO [ ] máxima sérica: 3 h Dosis: 400 mg No modificado por alimentos [ ] máximas: 1.1 μg/ml [esparfloxacina] a 6.4 μg/ml [levofloxacina]. Reducida en norfloxacina [No uso urinario] - Dosis: Ofloxacina: 200 a 400 mg cada 12 h adultos VO Norfloxacina y pefloxacina: 400 mg cada 12 Ciprofloxacina: 250 a 750 mg cada 12 h - Biodisponibilidad: fluoroquinolonas >50% - Semivida sérica: norfloxacina y ciprofloxacina es de 3 a 4 h - Volumen de distribución: elevado

Concentración en orina, riñones, pulmón, tejido prostático, heces fecales, bilis, macrófagos y neutrófilos > sérica - Concentración en el líquido cefalorraquídeo, hueso y líquido prostático < suero - Concentración de pefloxacina y ofloxacina en ascitis = sérica - Ciprofloxacina, ofloxacina y pefloxacina en la leche materna - Eliminacion: riñones, ajustado a IR. No buena en diálisis peritoneal o hemodiálisis - Pefloxacina y moxifloxacina metabolismo en hígado. No uso en insuficiencia Hepatica  Usos: - Infecciones urinarias: Ácido nalidíxico, Norfloxacina, ciprofloxacina XR: Fluoroquinolonas > efectivas trimetoprim-sulfametoxazol para infecciones urinarias - Prostatitis: norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina Fluoroquinolonas [4-6sem] si no responden a T-S - ETS: Quinolonas NO en embarazo Fluoroquinolonas carecen en Treponema pallidum. In vitro en C. trachomatis y H. ducreyi Cervicitis/uretritis por clamidia: ofloxacina [7d] o doxiciclina [7d] o única de azitromicina Fluoroquinolona [ofloxacina o ciprofloxacina]: N. gonorrhoeae [Mejor ceftriaxona] Cancroide [H. ducreyi] con ciprofloxacina 3d - Infecciones digestivas y abdominales Diarrea del turista [E. coli enterotoxígena]: quinolonas = T-S Shigellosis: norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina 5d o azitromicina Diarrea por S. typhi: ciprofloxacina y ofloxacina [+tifoidea en SIDA, portador fecal crónico] No uso en E. coli productor de toxina Shiga [causa SHU] Ciprofloxacina y ofloxacina menos efectiva en peritonitis. MIC elevada en estafilococo coagulasa negativo - Infecciones respiratorias Ciprofloxacina, ofloxacina y norfloxacina vs S. pneumoniae y bacterias anaerobias in vitro en neumonía extrahospitalaria y bronquitis Gatifloxacina: oftálmica y Moxifloxacina: En S. pneumoniae Fluoroquinolonas: H. influenzae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella pneumophila L. pneumophila: ciprofloxacina o levofloxacina/ azitromicina Fluorquinolona para erradicar H. influenzae y M. catarrhalis del esputo Fluoroquinolonas para P. aeruginosa leves o moderadas en fibrosis quística - Infecciones de hueso, articulaciones y tejidos blandos Osteomielitis crónica: antimicrobianos prolongados + vs S. aureus y bacilos gramnegativos Dosis recomendadas: 500 mg cada 12 h a 750 mg cada 12 h de 4-6sem, ↓ dosis en IR Resistencia 2° en: S. aureus, P. aeruginosa y Serratia marcescens Pie diabético: bacilos gramnegativos, anaerobios, estreptococos y estafilococos: fluoroquinolona + actividad antianaerobia - Otras infecciones Ciprofloxacina: profilaxis del carbunco, Tx de tularemia Quinolonas: Tx TB multirresistente y micobacterianas atípicas [complejo de Mycobacterium avium o en SIDA]. En profilaxis de px neutropénicos  Reacciones adversas 2°s: anormalidades del aparato digestivo: 3 a 17% náuseas leves, vómito y/o dolor abdominal Colitis por C. difficile por ciprofloxacina Gatifloxacina: hipo e hiperglucemia en los ancianos 0.9-11%: En SNC: cefalea leve, mareo. Raro alucinaciones, delirio, convulsiones [Con teofilina/ AINE] ciprofloxacina y pefloxacina inhiben el metabolismo de la teofilina  ↑ [ ] metilxantina AINES ↑ separación del GABA de receptores inducido por quinolona Exantemas, Rotura o tendonitis del tendón de Aquiles en > 60 años y en corticoesteroides/ trasplantes de órganos sólidos En niños: artropatía, contraindicado. En FQ [ciprofloxacina, norfloxacina y ácido nalidíxico] reversibles Ciprofloxacina: NO en embarazadas Raro: leucopenia, eosinofilia y elevación leve de las transaminasas séricas, prolongación del intervalo QTc con esparfloxacina y menos con gatifloxacina y moxifloxacina Quinolonas con cuidado en antiarrítmicos de las clases III (amiodarona) y IA (quinidina, procainamida) - Antisépticos y analgésicos urinarios Se concentran en los túbulos renales. VO para tx de infecciones urinarias -

[ ] antibacteriana en pelvis renales y la vejiga Como Tx local  Metenamina: antiséptico urinario y profármaco. Actividad 2°. Genera formaldehído Es hexametilentetramina. Da agua y formaldehido= NH4(CH2)6 + 6H2O + 4H+ → 4NH4+ + 6HCHO pH de 7.4 = rinde 6% de formaldehído pH de 5 a 6 = rinde 20% Acidificación de la orina facilita la generación de formaldehído en 3h Bacterias sensibles al formaldehído libre en 20 μg/ml ↑ pH urinario: Proteus spp; degradan la urea  inhiben la liberación de formaldehído, sin resistencia Absorcion: VO, 10 a 30% se descompone en el jugo gástrico. Produce amoniaco -> No en insuficiencia hepática Excrecion: pH de 6 = Vol urinario de 1 000 a 1 500 ml. 2 g produce 18 a 60 μg/ml de formaldehído pH es bacteriostático: acidificación con función doble: Usa ácido mandélico y el ácido hipúrico 4 a 8 g diarios en 3 a 4 semanas: frecuencia urinaria, disuria, albuminuria, hematuria y eritema >500 mg cada 6 h: molestias digestivas Los acidos son nocivos: el mandelato de metenamina NO en IR y da cristaluria Metenamina + sulfametizol= no se administran simultáneamente Usos terapéuticos: tratamiento supresor crónico. Util en E. coli, y gramnegativos S. aureus y S. epidermidis. Resitentes: Enterobacter aerogenes y Proteus vulgaris Mantener pH potencial para dañar el DNA Rara vez resistencia [Proteus, Pseudomonas y Enterobacter, Klebsiella] Activa vs E. coli y enterococo Bacteriostática en ≤32 μg/ml y bactericida en ≥100 μg/ml Actividad antibacteriana mejor en orina ácida Absorcion rápida y completa. En forma macrocristalina absorción y excreción lenta V ½: 20 minutos a 1 h: 40% se excreta sin cambios [ ] urinaria de 200 μg/ml Soluble a pH >5 Vel de excreción = eliminación de creatinina Tiñe de color café la orina E Adversos: náuseas, vómito y diarrea -Hipersensibilidad: escalofríos, fiebre, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemolítica (+ ↓ glucosa 6 fosfato deshidrogenasa), ictericia colestásica y daño hepatocelular, hepatitis crónica activa. -Ademas de: neumonitis aguda con fiebre, escalofríos, tos, disnea, dolor torácico, infiltrado pulmonar y eosinofilia [con el farmaco] - Reacciones subagudas: fibrosis pulmonar intersticial, especialmente ancianos -Rara: anemia Megaloblástica, trastornos neurológicos, polineuropatía pronunciada con desmielinización y degeneración de los nervios: signos de desnervación y atrofia muscular -Reversible: cefalea, vértigo, somnolencia, dolores musculares y nistagmo Dosis: Adultos, VO: 50 a 100 mg cada 6 h con los alimentos y al acostarse En macrocristalina: 100 mg cada 12 h durante siete días...