11.I. Síntesis DE Ácidos Grasos PDF

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TEMA 11.I: BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS.

La síntesis de los ácidos grasos ocurre en el citoplasma. - En el caso de la síntesis, se van a incorporar 2C a la cadena de ácidos grasos, a lo largo de las cuatro reacciones. La molécula encargada de donar los 2C es la Malonil-CoA. También se precisa de poder reductor para llegar a sintetizar un ácido graso con 2C más (NADPH: el cual viene de la ruta de las pentosas fosfato, que también ocurre en el El organismo es capaz de hacer citosol).! síntesis de novo hasta el ácido graso 16C (ácido palmítico). !

Síntesis. Para llegar a formar acetil-CoA se necesita la lanzadera del citrato.! En la formación de los nuevos ácidos grasos interviene la ácido graso sintasa, que es un complejo multienzimático que desempeña todas las funciones necesarias para formar un nuevo ácido graso a partir de moléculas de malonil-CoA, NADPH+H+ y una molécula de Acetil-CoA. Este complejo multienzimático va a sintetizar habitualmente el ácido palmítico, que, con ayuda de elongasas y desaturasas se convertirá en el resto de ácidos grasos que necesite la célula. ! En vez de usar la CoA como transportador de ácidos grasos, usa la proteína transferidora de grupos acilo (ACP, en biosíntesis), que presenta estructura similar al CoA (en oxidación).!

Lanzadera: Transporta acetil-CoA mitocondrial al citosol Página 1 de 8

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Aspectos destacables de la síntesis. 1) La enzima málica pasa de 4C a 3C, generando poder reductor, pasando de malato a piruvato.! !

! Sin citrato no se puede exportar fuera el AcetilCoA! Se precisa finalmente de Acetil-CoA (generado en la matriz), que se va a transferir por la lanzadera citrato. (Por ejemplo, en ácido graso 16C, se necesitan 8AcetilCoA).! La primera reacción del ciclo de Krebs formaba citrato, el cual sí es permeable a la membrana externa, saliendo fuera por difusión, necesitando un transportador para atravesar la membrana mitocondrial interna.!

¿Cómo se recupera oxalacetato? →Ya en el citoplasma, la citrato liasa se va a encargar de obtener de nuevo oxalacetato y Acetil-CoA (se va gastando ATP, pero al sintetizar ácidos grasos se recupera mucha energía). ! Gracias a la lanzadera malato aspartato se forma oxalacetato, pues transporta el malato al citosol, y por acción de la malato deshidrogenasa citosólica, va a producir oxalacetato, llegando a la mitocondria (malato deshidrogenasa mitocondrial), a través de la lanzadera citrato para recuperar el oxalacetato y habiendo generado poder reductor. ! Además… →El piruvato (por la enzima málica) va a nutrir de oxalacetato el ciclo de Krebs, gastando ATP. (Ruta anaplerótica).! Síntesis de AG: Se necesita en citoplasma: Acetil-CoA, NADPH, Malonil-CoA. Se debe incrementar previamente al malonil-CoA de un C más para que se sintetice ácido graso. De este modo, van a actuar la acetil-CoA carboxilasa (gasto de ATP, cofactor BIOTINA), conjunto a la adición de una molécula de Acetil-CoA.! ! !

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→¿Cómo actúa la acetil-CoA carboxilasa?! - Enzima bifuncional: Carboxinasa y transcarboxinasa.! !

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-Función carboxilasa: Un grupo carboxilo, obtenido a partir de bicarbonato (HCO3-) se transfiere a la biotina, en una reacción dependiente de ATP.! Función transcarboxinasa: El grupo carboxilo unido a la biotina se cede al acetil-CoA

Así, la acetil-CoA-carboxilasa tiene distintas vías de regulación:! - Fosforilación reversible controlada por hormonas. Regulación alostérica. !

Insulina se secreta en estado postprandial (tenemos mucha energía)

! ! Acetil-CoA carboxilasa: Comienza con la acción de una hormona (insulina), que va a activar la enzima; Que está inactiva cuando está fosforilada, así, se defosforila (acción insulina) y obteniendo como unidades monoméricas (ya activas), que, de forma polimérica (más activa, gracias a citrato), se consigue así la síntesis de malonil-CoA.!

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Al haber mucho malonil-CoA, se continúa con la ácido graso sintasa (es un único polímero con 7 centros activos, esto es, 7 centros catalíticos; Misma proteína con distintas funciones): Se necesita además la proteína transferidora de grupos acilo.!

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La proteína transferidora de grupos acilo resulta fundamental a lo largo de todas las etapas del proceso de síntesis, y se encuentra acabado en un SH reactivo para la formación de aciltioésteres.!

! 1) Un grupo acetilo, unido al grupo malonil actúa como cebador para que comience la síntesis de ácidos grasos: Se aumenta en 2C.! De este modo, comienza el proceso, ocurriendo condensación con decarboxilación (ayuda termodinámicamente a que se produzca espontáneamente la reacción). !

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2) En la cetona hay una hidrogenación, formando por tanto un grupo alcohol (reducción del grupo β-cetona), este proceso es gracias a un gasto de poder reductor; De este modo, se pierde un segundo enlace, formando agua:!

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3) Luego se pierde una molécula de agua (deshidratación), se forma un ácido graso insaturado.!

4) Finalmente, se gasta poder reductor (reducción del doble enlace) y se sintetiza un ácido graso completo: Ácido palmítico (capaz de sintetizarse en el citosol).!

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Visión en conjunto Página 5 de 8

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Se incorporan tantos acetil-CoA como ácidos grasos se quiera sintetizar, de este modo:! !

Síntesis de palmitato a partir de acetil-CoA Viene regulado por la

acetil-CoA carboxilasa.

! Se ha sintetizado ácido palmítico a nivel de citosol, pudiendo llevarse a distintos sitios para su elongación (de 2C en 2C) en mitocondria. O en el RER, donde se elonga y se le introducen dobles enlaces (por desaturasa y citocromo B reductasa). ! ! En los mamíferos, las desaturasas solo incorporan dobles enlaces hasta el C9, es 15.

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Por ello, los ácidos linoleico, linolénico… no somos capaces de sintetizarlos, son, pues, ácidos grasos esenciales.! ! Sin embargo, el eicosapentanoico y docosahexaenoico sí los podemos sintetizar a partir del consumo de los dos mencionados justo arriba. !

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→¿Cómo se regula la síntesis de ácido palmítico?! !

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Retroinhibición por cantidad de Ácido palmítico

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Además, dentro de la regulación para la síntesis de ácido palmítico se puede hacer hincapié en…! 1. ACC = Acetil-CoA carboxilasa. - Elevación de citrato en citosol → Polimerización de la ACC → Activación → Síntesis.! - Elevación de palmitoil-CoA → Despolimerización de la ACC → Inactivación → No hay síntesis.! 2. Control hormonal. - Glucagón o adrenalina →…→ fosforilación de ACC → despolimerización e inactivación (ayuno, ejercicio).! - Insulina → defosforilación de ACC → polimerización de y activación.! - Insulina → activa la citrato liasa, que proporciona acetil-CoA en el citosol.! PKA=Proteína quinasa dependiente de AMP; Activada por AMP e inactiva por ATP. → Fosforila la ACC (la inactiva, no hay síntesis).! 3. Transporte. - Palmitoil-CoA → Inhibe la translocasa que saca citrato de la mitocondria al citosol.! - Malonil-CoA → Inhibe la carnitina aciltransferasa I (lanzadera) → Evita entrada de AG a la mitocondria.! Regulación lipolisis-lipogénesis.

A largo plazo, hay aumento o inhibición en la síntesis de las enzimas Acetil-CoA carboxilasa y ácido graso sintasa→La síntesis es activada por insulina e inhibida en situaciones de ayuno. ! -En el tejido adiposo, la lipoproteína lipasa, que permite la entrada de los ácidos grasos dentro de los adipocitos, aumenta con la insulina y disminuye con el ayuno. ! -En el corazón, destinado a oxidarse los ácidos grasos principalmente, la lipoproteína lipasa disminuye con la insulina y aumenta con el ayuno. !

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