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MARCO TEORICOMETABOLISMO DE LOS ACIDOS GRASOSLos ácidos grasos son compuestos que contienen una larga cadena hidrocarbonada y un grupo terminal carboxílico.Características En los seres vivos suelen contener un número par de átomos de carbono, generalmente entre 14 y 24. Comúnmente 16 o 18.  La cad...

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MARCO TEORICO METABOLISMO DE LOS ACIDOS GRASOS Los ácidos grasos son compuestos que contienen una larga cadena hidrocarbonada y un grupo terminal carboxílico.

Características     

En los seres vivos suelen contener un número par de átomos de carbono, generalmente entre 14 y 24. Comúnmente 16 o 18. La cadena hidrocarbonada está sin ramificar casi en todos los ác. grasos animales. La cadena alquílica puede ser saturada o tener uno o más dobles enlaces. La configuración de los dobles enlaces mayormente es de tipo cis. Los dobles enlaces en poliinsaturados están separados al menos por un grupo metileno.

Funciones fisiológicas principales de los ácidos grasos: 1) Forman parte de la estructura de los fosfolípidos y glucolípidos y estos a la vez de membranas biológicas 2) Son moléculas combustibles que se almacenan como triglicéridos. 3) Sus derivados sirven como hormonas y mensajeros intracelulares

Nomenclatura de los ácidos grasos saturados. El nombre deriva del de su hidrocarburo original sustituyendo la “o” final por “oico". Teniendo en cuenta su estado a pH fisiológico.

Hidrocarburo de origen: decano.

C10 - CH3(CH2)8COOH Nombre de ac. Graso saturado: ác. decanóico

A pH fisiológico(ionizado): decanoato

Nomenclatura de los ácidos grasos insaturados. La nomenclatura varía con respecto al número de enlaces dobles existentes. Con un enlace doble: ác. octadecenóico

C18 Dos dobles octadecadienóico

Simbología.

enlaces:

ác.

Tres dobles octadecatrienóico

enlaces:

ác.

m:n m: número de átomos de carbono que conforma la cadena de ácido graso. n: número de dobles enlaces existentes en la cadena hidrocarbonada

Reglas Generales

 Los átomos de carbono del ácido graso se enumeran a partir del extremo carboxílico:  Los átomos de carbono 2 y 3 a menudo se indican como alfa y beta respectivamente. 

El átomo de carbono del extremo distal de la cadena se denomina omega .

 La posición de un enlace se representa con el símbolo (∆) seguido de un número en la parte superior. 

A pH fisiológico están en estado ionizado y se les llama en su forma carboxilato

Los ácidos grasos varían en la longitud de la cadena hidrocarbonada y en el grado de insaturación. Los saturados tienen un punto de fusión más alto que los insaturados de la misma longitud. La longitud de la cadena también afecta directamente el punto de fusión. La cadena de longitud corta e insaturada favorece la fluidez de e s t o s y de sus derivados

Los triacilgliceroles son depósitos de energía altamente concentrada. Esto se debe a que están en forma reducida y anhidra. Por su forma reducida su rendimiento por oxidación completa es superior, y se almacenan de forma anhidra por su apolaridad y a su vez acumulan más energía (mayormente en el citoplasma de las células adiposas).

Los triacilgliceroles son hidrolizados por lipasas reguladas por AMP cíclico. El acontecimiento inicial en la utilización de la grasa como fuente de energía es la hidrólisis del triacilglicerol.

La actividad de la lipasa de la célula adiposa está regulada por hormonas: la adrenalina, noradrenalina, glucagón y hormona adrenocórticotropa que producen lipólisis, y a su vez también cAMP la produce. La hormona estimula la hidrólisis del GTP que se encuentra ligado a una proteína intermediaria “G”. En este complejo hormona-receptor, el receptor activado estimula a la proteína G la cual transporta la señal hacia adenilato ciclasa. Este proceso ocurre en la membrana plasmática. La unión de la hormona al receptor hace posible el intercambio del GDP ligado a la proteína G por GTP. Únicamente el complejo hormona-receptor (no el receptor vacío) causa la unión de la proteína G a éste, induciendo la liberación del GDP del centro activo y provocando la unión de GTP al mismo Además la unión del AMP cíclico a la subunidad reguladora activa la subunidad catalítica. AMP cíclico actúa como un activador alostérico de una lipasa por fosforilación El glicerol formado en la lipólisis es fosforilado por el glicerol quinasa para formar Lglicerol-3-fosfato, y oxida a dihidroxiacetona fosfato, que a su vez se isomeriza a gliceraldehído-3-fosfato.

Los ácidos grasos se degradan por eliminación secuencial de dos subunidades de carbono. Franz Knoop dedujo que los ác. grasos son degradados por oxidación en el carbono beta.

Los ácidos grasos se unen a la coenzima A antes de ser oxidados. La oxidación de los ácidos grasos ocurre en las mitocondrias pero son activados antes de su entrada en la matriz mitocondrial.

Activación Esta reacción de activación tiene lugar en la membrana externa mitocondrial, en donde es catalizada por la acil-CoA-sintetasa, se da en dos etapas: 1) El ácido graso reacciona con ATP para formar un aciladenilato. En este anhídrido mixto, el grupo carboxilo de un ác graso está enlazado al grupo fosforilo del AMP. Los otros dos grupos fosforilos del ATP son liberados como pirofosfato. 2) El grupo sulfhidrilo del CoA ataca entonces al aciladenilato, formando acil-CoA y AMP.

La carnitina transporta a los ácidos grasos de cadena larga activados hasta la matriz mitocondrial. Los ácidos grasos se activan en la membrana externa mitocondrial y se oxidan en la matriz mitocondrial. Puesto que las moléculas de acil-CoA de cadena larga no atraviesan fácilmente la membrana interna mitocondrial, es necesario un mecanismo especial de transporte.

Los ácidos grasos de cadena larga activados son transportados, a través de la membrana interna, por la carnitina. El grupo acilo se transfiere desde el átomo de azufre del CoA al grupo hidroxilo de la carnitina para formar acilcarnitina. La acilcarnitina es luego transportada a través de la membrana interna mitocondrial, hacia la matriz, por una translocasa. Sobre el lado de la matriz de esta membrana, el grupo acilo se transfiere nuevamente al CoA. Finalmente, la carnitina es regresada al lado del espacio intermembránico por medio de la translocasa, a cambio de una nueva acilcarnitina que ingresa a la matriz mitocondrial.

En cada vuelta de la oxidación de los ácidos grasos se genera acetil-CoA, NADH y FADH2. Un acil-CoA saturado se degrada mediante una secuencia repetitiva de cuatro reacciones: 1) oxidación ligada a la flavina adenina dinucleótido (FAD) 2) hidratación 3) oxidación ligada al NAD+ 4) tiólisis por CoA Resultando la beta-oxidación: la cadena del ácido graso se acorta en dos átomos de carbono y se genera FADH2, NADH y acetil-CoA por cada vuelta. 1. La primera reacción en cada ciclo de degradación es la oxidación del acil- CoA por una acil-CoA deshidrogenasa para dar un enoil-CoA con un doble enlace trans entre los carbonos 2 y 3. En esta etapa se genera FADH 2. 2. La segunda etapa comprende la hidratación del doble enlace entre C-2 y C-3 por medio de la enoil-CoA hidratasa. 3. La tercera etapa involucra la oxidación que convierte el grupo hidroxilo de C-3 en un grupo ceto, con la generación de NADH. 4. La etapa final es la división del 3-cetoacil-CoA por el grupo tiol de una segunda molécula de CoA El acil-CoA acortado vuelve a experimentar otro ciclo de oxidación, partiendo de la reacción catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa

Oxidación de los ácidos grasos insaturados. Muchas de las reacciones son las mismas que de los ácidos grasos saturados. De hecho, son necesarios solamente dos nuevos enzimas: una isomerasa y una 2,4-dienoil-CoA reductasa. Después de 3 ciclos de beta-oxidación, se obtiene el cis-∆ 3,∆6-dodecadienoil-CoA. Este no es un sustrato para la acil-CoA deshidrogenasa debido a que la presencia de un doble enlace entre C-3 y C-4 evita la formación de otro doble enlace entre C-2 y C-3. Esta barrera insalvable es resuelta por una nueva reacción que cambia la posición y configuración del doble enlace cis-∆3 a trans-∆2. El enzima enoil-CoA isomerasa hace posible esta

conversión. Las reacciones posteriores son las de la vía de oxidación del ácido graso saturado, para la que el trans-∆2- enoil-CoA es un sustrato normal. Al liberarse el cuarto acetil-CoA, por degradación del linoleil-CoA, se obtiene un sustrato adecuado (cis-∆4-decenoil-CoA) para la acil-CoA deshidrogenasa, la cual convertirá a éste en trans-∆2, cis-∆4-decadienoil-CoA. El trans-∆2, cis-∆4- decadienoil-CoA es posteriormente convertido en trans-∆3-decenoil-CoA por la 2,4-dienoil-CoA reductasa. A continuación, la enoil-CoA isomerasa convierte el trans-∆3-decenoil-CoA en trans-∆2decenoil-CoA. A partir de esta etapa, la molécula de trans-∆2-decenoil-CoA procede a oxidarse por la misma vía de degradación de los ácidos grasos saturados hasta la formación de un nuevo acetil–CoA.

Los ácidos grasos de cadena impar liberan propionol-CoA en la etapa final de tiólisis. Se oxidan en la misma forma que los de número par, pero al final de la degradación se produce propionil-CoA, en lugar de dos moléculas de acetil-CoA. La unidad activada de tres carbonos de propionil-CoA entra en el ciclo del ácido cítrico después de convertirse en succinil-CoA.

Si la degradación de las grasas predomina, se formarán cuerpos cetónicos a partir del Acetil-CoA. El acetil-CoA formado en la oxidación de los ácidos grasos entra en el ciclo del ácido cítrico si la degradación de las grasas y la de los carbohidratos están equilibradas. Sin embargo, si predomina la de las grasas, el acetil-CoA experimenta un destino diferente. Ya que la concentración de oxalacetato se ve disminuida. En estas condiciones, el acetil-CoA se desvía para formar acetacetato y D-3-hidroxibutirato. El acetato, el D-3-hidroxibutirato y la acetona se llaman a veces cuerpos cetónicos.

El acetacetato es un combustible importante en ciertos tejidos. El acetacetato es importante en la respiración y como fuente de energía. El músculo cardíaco y la corteza renal prefieren usar acetacetato que glucosa. El cerebro se puede adaptar a su uso durante el ayuno y la diabetes.

Biosíntesis de los ácidos grasos. En los sistemas biológicos las vías anabólicas y catabólicas son distintas.

Lugar Intermediarios

Síntesis citosol

Degradación matriz mitocondrial

unidos a los grupos sulfhidrilos de una proteína portadora de

ligados al CoA

Enzimas

Mecanismos

grupos acilo unidos en una sola cadena polipeptídica “ácido graso sintetasa” Reductor: NADPH

No asociados.

Oxidante: NAD+.

La formación de malonil coenzima A es la primera etapa en la síntesis de los ácidos grasos. La síntesis de ácidos grasos comienza con la carboxilación del acetil-CoA hasta malonilCoA. Esta reacción irreversible es la etapa crucial en la síntesis de los ácidos grasos. La síntesis del malonil-CoA está catalizada por la acetil-CoA carboxilasa que contiene un grupo prostético de biotina. El grupo carboxilo de la biotina está covalentemente unido al grupo  -amino de un residuo de lisina de una proteína portadora de carboxibiotina. La carboxilación de la biotina en esta proteína portadora está catalizada por biotina carboxilasa, una segunda subunidad. El tercer componente del sistema es una transcarboxilasa, la cual cataliza la transferencia del CO2 activado desde la carboxibiotina al acetil-CoA. Así, la carboxilación de la acetil-CoA a malonil-CoA se suscita en dos etapas: 1) Un intermediario carboxibiotina se genera a expensas de una molécula de ATP (reacción catalizada por biotina carboxilasa). 2) El grupo activado de CO2 en este intermediario, es entonces transferido a acetilCoA para la formación de malonil-CoA (reacción catalizada por transcarboxilasa). Los sustratos se unen y los productos se liberan del acetil Co-A carboxilasa en una secuencia específica.

Los intermediarios en la síntesis de los ácidos grasos están unidos a una proteína portadora de grupos acilo (ACP). Específicamente al terminal sulfhidrilo de un grupo de fosfopanteteína.

Ciclo de elongación en la síntesis de ácidos grasos. La fase de elongación en la síntesis de los ácidos grasos comienza con la formación del acetil-ACP y malonil-ACP., catalizado por enzimas. El acetil-ACP y el malonil-ACP reaccionan para formar el acetacetil-ACP. Esta reacción de condensación es catalizada por el enzima condensante acil-malonil- ACP. En esa reacción se forma una unidad de cuatro carbonos a partir de una unidad de dos carbonos y otra de tres, liberándose CO2. En la síntesis de los ácidos grasos se reduce el grupo ceto en C-3 hasta un grupo metileno:

Primeramente, el acetacetil-ACP se reduce hasta D-3hidroxibutiril-ACP, este es deshidratado para formar crotonil-ACP, que es un trans-∆2-enoil-ACP. En la etapa final del ciclo de elongación, se reduce el crotonil-ACP a butiril-ACP.

Síntesis de ácidos grasos insaturados. La síntesis de los ácidos grasos saturados, catalizada por el complejo ácido grasos sintetasa, se detiene a nivel de C-16. La elongación posterior y la inserción de dobles enlaces se lleva a cabo por sistemas enzimáticos microsoma les. Los mamíferos carecen de enzimas para introducirlos más allá de C-9 por este motivo, los ácidos grasos esenciales deben figurar en la dieta alimenticia. Los ácidos grasos insaturados en mamíferos derivan de; palmitoleato (16:1), oleato (18:1), linoleato (18:2) y linolenato (18:3). El número de grupos metileno entre el grupo -CH3 de un ácido graso insaturado y el doble enlace más próximo, identifica su precursor.

El citril-CoA transporta grupos acetilo desde la mitocondria al citosol para la síntesis de los ácidos grasos. El acetil-CoA debe transferirse desde la mitocondria al citosol para la síntesis de ácidos grasos, para pasar la barrera de la mitocondria se necesita citril-CoA....