Tema 2. degradación de ácidos grasos PDF

Preview

Summary

...

Description

BIOQUIMICA 2014-2015

TEMA 2. CATABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS La degradación de los ácidos grasos consiste en transformar los ácidos grasos de cadena larga en ACETIL-COA, esto es una ruta central del metabolismo energético en animales, protistas y algunas bacterias. Los ELECTRONES cedidos por los ácidos grasos durante su oxidación pasan a través de la cadena respiratoria mitocondrial y promueven la síntesis de ATP, mientras que el ACETIL-COA formado puede oxidarse completamente a CO2 a través del ácido cítrico, con lo que la conservación de energía es todavía más eficiente. En algunos organismos el ACETIL-COA producido durante la oxidación de los ácidos grasos puede seguir rutas alternativas. En el HÍGADO de los vertebrados, el ACETIL-COA puede pasar a formar CUERPOS CETÓNICOS (combustibles hidrosolubles que se exportan al cerebro y otros tejidos en ausencia de glucosa). Los TRIGLICÉRIDOS son la forma de reserva de combustibles, formados por un glicerol y tres ácidos grasos. El almacenamiento de energía en forma de ácidos grasos presenta dos ventajas importantes: 1. Su oxidación proporciona más energía, en forma de ATP que la de cualquier tipo de compuesto: Esto se debe a que, cuando se compara con otras biomoléculas simples como azúcares o aminoácidos, la cadena carbonatada de la mayoría de los ácidos grasos esta casi completamente reducida. 2. Su almacenamiento es muy adecuado, ofreciendo mayor energía disponible en menor espacio: Esto se debe a que, a diferencia de lo que sucede con los monosacáridos o polisacáridos, las moléculas de ácidos grasos no se encuentran hidratadas. En conjunto, la grasa representa aproximadamente el 83% de la energía disponible almacenada en los organismos animales, en parte debido a que se almacenan más grasas que proteínas o carbohidratos y en parte porque el rendimiento energético por graso de grasa es mucho mayor que el proporcionado por azúcares o proteínas.

DEGRADACIÓN DEL GLICEROL Los TRIGLICÉRIDOS representan la principal reserva de energía. En los animales, su almacenamiento se realiza fundamentalmente en células del tejido adiposo llamadas ADIPOCITOS. Para poder utilizar los ácidos grasos, los adipocitos han de ser movilizados en respuesta a la actividad de algunos mensajeros hormonales como la ADRENALINA, GLUCAGÓN y HORMONA ADRENOCORTICOTROPICA. Estas moléculas señal se fijan a receptores específicos localizados en la membrana plasmática de los adipocitos y producen la activación de la ADENILATO CICLASA, enzima que cataliza la producción de AMPc a partir de ATP. En las células

BIOQUIMICA 2014-2015 adiposas el AMPc activa a la PROTEÍNA QUINASA A, la cual fosforila y activa la enzima TRIACILGLICEROL LIPASA o LIPASA. Esta enzima hidroliza a los ácidos grasos de los triglicéridos. Estos ácidos grasos son ahora liberados a la sangre en donde son llevados, formando complejos con la albúmina sérica, hasta los sitios donde serán utilizados. Con el GLICEROL resultante de esta hidrólisis, a partir de la enzima GLICEROL QUINASA se obtiene L-GLICEROL 3 – FOSFATO, gastando un ATP. Ahora este se oxida dando lugar a DIHIDROXIACETONA FOSFATO a partir de la enzima GLICEROL 3- FOSFATO DESHIDROGENASA dando lugar a un NADH. Y de aquí a partir de la TRIOSA FOSFATO ISOMERASA se obtiene GLICERLALDEHIDO 3 FOSFATO, el cual es un intermediario de la glucólisis y la gluconeogénesis. En función de las necesidades de la célula se formará piruvato o glucosa, siguiendo una de las rutas anteriores. Así, vemos que la ruta de degradación del glicerol converge con las rutas del catabolismo de azúcares. Por otra parta, el NADH obtenido, cede sus electrones a los sistemas de lanzadera que los conducirán a la cadena de transporte electrónico mitocondrial para producir ATP.

DEGRADACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS A partir de esta vía se degradan los ácidos grasos resultantes de la hidrólisis de los triglicéridos. Se produce la oxidación de los carbono β y ocurre en muchos tejidos como el hígado, músculo esquelético, corazón, riñón, tejido adiposo, etc. Y se produce en el interior de las mitocondria, en concreto en la MATRIZ MITOCONDRIAL. Es un proceso CATABÓLICO en el que los ácidos grasos pierden 2C en cada ciclo de la oxidación hasta que el ácido graso tiene 4C se ha descompuesto por completo en forma de ACETIL-CoA. Estas pueden ingresar en el ciclo de Krebs, y las coenzimas reducidas NADH y FADH2 sirven como donadores de electrones en la cadena respiratoria. Este proceso ocurre en 3 fases diferentes: 1. Activación del ácido graso (requiere energía en forma de ATP) 2. Transporte al interior de la mitocondria 3. Β-oxidación de los ácidos grasos ACTIVACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Durante este proceso el radical ACILO del ácido graso se une formando un enlace tioéster al grupo SH de la COENZIMA A, formando ACIL-CoA, este proceso se lleva a cabo en la membrana mitocondrial externa donde se encuentra la enzima que cataliza esta reacción que es la ACIL-CoA SINTETASA. El pirofosfato formado es rápidamente hidrolizado por la pirofosfatasa inorgánica, inclinando el equilibrio de la reacción hacia la derecha y haciendo la reacción IRREVERSIBLE. Por lo que este proceso consume 2 ATP.

2

BIOQUIMICA 2014-2015

El mecanismo de acción de la Acil-CoA sintetasa comprende el ataque del grupo carboxilato del ácido graso sobre el ATP, formándose un intermediario ACIL ADENILATO fijo a la enzima. TRANSPORTE A LA MATRIZ MITOCONDRIAL El siguiente obstáculo para el ácido graso activado (ACIL-COA), radica en la impermeabilidad de la COENZIMA A ya que no puede traspasar la membrana mitocondrial interna. Las moléculas de ACIL-COA de cadena larga necesitan un sistema de transporte que permita su paso al interior de la mitocondria. Este sistema de transporte lo constituye una molécula derivada del aminoácido LISINA, denominada CARNITINA, que se une al ACIL COA para formar un derivado que es ACIL CARNITINA. Este sistema de transporte recibe el nombre de LANZADERA DE LA CARNITINA, y constituye una de las modalidades de transporte a nivel de la membrana mitocondrial interna. El ácido graso (ACIL COA) se transfiere a un aminoácido llamado CARNITINA formado ACILCARNITINA a través de la CARNITINA ACILTRANSFERASA I (CAT I) que a su vez libera al CoA al exterior. En la membrana mitocondrial interna se encuentra la CARNITINA ACILTRANSFERASA II (CAT II) que efectúa este proceso al revés: transfiere el resto acil de la carnitina a otra Coenzima A, pero esta vez en la matriz mitocondrial. Aquí también actúa una TRANSLOCASA que vuelve la carnitina a la parte citosólica a cambio de que entre un acilcarnitina.

3

BIOQUIMICA 2014-2015 β-OXIDACIÓN Consiste en 4 pasos cuyos productos finales son una molécula de ACETIL-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs como parte de la respiración celular, y una molécula de ACIL-CoA que ahora es 2C más corta que antes. Además se produce una molécula de FADH2 y una de NADH que ingresan en la cadena respiratoria para la obtención directa de ATP. Los 4 pasos son: 1. Oxidación por parte del FAD: La enzima ACIL-CoA DESHIDROGENASA forma un doble enlace en el ACIL-CoA entre el C2 y el C3, dando lugar al TRANS-DELTA- ENOIL-CoA. 2. Hidrólisis: Se hidroliza el doble enlace entre el C2 y el C3 a partir de la enzima ENOILCoA HIDRATASA dando lugar L-HIDROXIACIL-CoA. 3. Oxidación por parte del NAD+: La enzima HIDROXIACIL-CoA DESHIDROGENASA convierte el grupo hidroxilo en un grupo cetona dando lugar al 3-CETOACIL-CoA. 4. TIÓLISIS: Este paso consiste en la separación del 3-CETOACIL-CoA por el grupo tiol de de otra molécula de CoA. El TIOL se inserta entre el C2 y el C3, reacción que es catalizada por una TIOLASA, dando lugar a una molécula de ACETIL-CoA y un ACILCoA.

β-OXIDACIÓN EN PEROXISOMA La oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga (por encima de 20-22C), tiene lugar en los PEROXISOMAS. En estos orgánulos, el proceso oxidativo de los ácidos grasos no va encaminado a producir energía debido a que carecen de cadena de transporte electrónico. El proceso de oxidación es similar al mitocondrial con la diferencia de que la primera oxidación no tiene al FAD+ como aceptor de electrones sino directamente al O2 por lo que genera H2O2 en lugar de FADH2 y ATP. Como la tiolasa peroxisomal no es activa con ácidos grasos de menos de 8C, el ciclo acaba con el OCTANOIL-COA que continuará su oxidación en la mitocondria.

4

BIOQUIMICA 2014-2015 OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS Además de los ácidos grasos saturados, también se degradan los que presentan dobles enlaces; este tipo de moléculas requiere la actuación de otras enzimas, además de las de la βoxidación. 



Si el doble enlace esta FUERA DE FASE O POSICIONES IMPARES: se reduce el cambio de posición de los sustituyentes en el doble enlace, pasando de la configuración cis a posición tras por la isomerasa. El ácido graso pasaría a CIS-DELTA-ENOIL-COA y a partir de la enzima CIS-DELTAENOIL-COA ISOMERASA se convertiría en TRANS-DELTA-ENOIL-COA y ya ha entrado en el ciclo de la β-oxidación. Si el doble enlace esta DENTRO DE FASE O EN POSICIONES PARES: son utilizadas dos enzimas, una epimerasa que cambia la localización del doble enlace mediante la reducción de la molécula, y la isomerasa que cambia la configuración de cis a trans del enlace. El ácido graso pasaría a CIS-DELTA-ENOIL-COA y a partir de la enzima CIS-DELTAENOIL-COA ISOMERASA se convertiría en TRANS-DELTA-ENOIL-COA de aquí a partir de la ENOIL-COA HIDRATASA da D-3-HIDROXIACIL-COA y a partir de la EPIMERASA se convierte en L-3-HIDROXIACIL-COA y ya ha entrado en el ciclo

La existencia de dobles enlaces, elimina la primera reacción de la β-oxidación, por lo tanto hay una oxidación menos, y consecuentemente, se generará un menor número de coenzimas reducidas, lo que se traduce en un menor rendimiento energético.

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR La única diferencia de que los dos últimos productos de la reacción, en vez de ser dos unidades de dos átomos de carbono son: una molécula de 2C, el ACETIL-COA y otra molécula de 3C, el PROPIONIL-COA. Este último entra también al ciclo de krebs después de convertirse en succinil-CoA.

REGULACIÓN El camino catabólico de los ácidos grasos dependerá de su entrada o no al interior de la mitocondria; si se realiza dicho paso, el proceso, obligatoriamente, será la oxidación de los mismos. Su permanencia en el citoplasma por el contrario, determinará que la célula los utilice para procesos biosintéticos si todas las necesidades energéticas celulares están cubiertas. Cuando hay un exceso de glucosa, aumenta el nivel de uno de los intermediarios de la ruta biosintética, MALONIL-COA, el cual bloquea la enzima encargada de realizar la transferencia del acil-CoA al interior de la mitocondria.

5

BIOQUIMICA 2014-2015 FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS Si el metabolismo de glúcidos y lípidos está equilibrado, el destino del acetil-CoA proveniente de la β-oxidación, será su oxidación total en el ciclo de Krebs. Ahora bien, en determinadas circunstancias, si hay un déficit de glúcidos (ayuno o incapacidad de acceder a la glucosa; diabetes) el organismo utiliza rutas biosintéticas, garantizadoras de la formación mínima de glúcidos para aquellos tejidos dependientes de este único combustible. Uno de los precursores que utiliza esta síntesis es la molécula inicial del ciclo del ácido cítrico, el OXALACETATO. La disminución de oxalacetato causa un descenso en el funcionamiento del ciclo, que ahora es incapaz por lo tanto de degradar las moléculas de acetil-CoA, provenientes de la β-oxidación, a un ritmo acorde con su formación. En esta situación el acetil-CoA excedente se utiliza para la síntesis de los cuerpos cetónicos que son: acetoacetato, D-3hidroxibutirato y acetona. Los cuerpos cetónicos son compuestos de 4C y naturaleza ácida, la presencia del grupo carboxilo y su pequeño tamaño les aporta una buena solubilidad en agua.

6...