17. 30-05 - Appunti 17 PDF

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Sbobinature del corso di Patologia clinica dell'anno accademico 2017/2018 tenuto dal professor Irsuto. Si raccomanda lo studio delle sbobinature per poter passare l'esame. Non è necessario un libro....

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MATERIA: Medicina di Laboratorio DATA: 30/05/2018 PROFESSORE: Prof. Foti AUTORE: Christian Bianchi ARGOMENTI TRATTATI: ipotiroidismo e ipertiroidismo; casi clinici. (Nella prima parte la professoressa specifica che, nonostante alcuni argomenti non sono stati trattati a lezione, vanno comunque studiati per l’esame. Viene specificato come argomento il fegato e le vie biliari, il quale non è stato spiegato durante il corso. Secondo la professoressa tale argomento dovrebbe essere trattato durante il corso di Biochimica Clinica, comunque rientra nel programma d’esame.)

Stavamo parlando dei test utili per la valutazione dei noduli e per il cancro della tiroide. E’ importante capire che la calcitonina e la tireoglobulina sono marker tumorali. Hanno una propria specificità nel loro impiego: ad esempio richiedere in modo generico la tireoglobulina per un paziente che ha un nodulo è inutile, essa non è predittiva. E’ funzione del volume tiroideo produrre la tireoglobulina ed è indice di uno stato infiammatorio eventualmente presente. L’unica sua rilevanza è dunque nei carcinomi tiroidei differenziati, cioè il papillare e il follicolare, in grado di sintetizzare la tireoglobulina. Essa ci serve nel paziente che è stato operato per il monitoraggio della prognosi. DOMANDA: Un paziente che ha avuto un carcinoma, ha effettuato una terapia ed è stato curato, a distanza di anni presenta al dosaggio della calcitonina un valore piuttosto alto. In questo caso tale dato ha valore diagnostico? RISPOSTA: Sì, in questo caso ha valore diagnostico. In genere un paziente con cancro alla tiroide viene trattato con tiroidectomia totale e dopo si esegue una terapia radio-metabolica con iodio. Tale trattamento viene eseguito soprattutto nei carcinomi differenziati, dove le cellule sono ancora in grado di captare iodio. Nell’ambito del carcinoma midollare invece il discorso è più complicato perché le cellule non lo captano. In ogni caso, siccome viene sempre eseguita una tiroidectomia totale, il valore della calcitonina deve essere sempre 0. Questo valore dunque ha il compito di monitorare il paziente ma ha anche un significato diagno-

stico: quando si trova un valore di calcitonina negativo significa che l’intervento è andato bene, non ci sono lesioni aggiuntive. La tireoglobulina molto spesso viene prescritta a pazienti per i quali non è necessaria. Essa non è predittiva di un tumore, non è predittiva di nulla e non ha funzioni diagnostiche se non determinare il volume tiroideo. Ci sono esami che indirizzano molto di più, la tireoglobulina può esser considerata unicamente un marcatore tumorale. Questo verrà trattato meglio con il prof. Brunetti. Abbiamo parlato di IPOTIROIDISMO PRIMITIVO CONGENITO a proposito dei test di screening e considerando che è una forma abbastanza frequente. Le forme ACQUISITE dove quella più frequente in assoluto è la tiroidite autoimmune o di Hashimoto. Le forme primitive possono essere anche causate da alterata biosintesi degli ormoni tiroidei. Non bisogna dimenticarsi della Sindrome di Resetoff, dal nome del ricercatore che l’ha identificata. Ci possono essere in cui gli esami della tiroide non coincidono per niente con l’aspetto clinico: se vi è una resistenza ipofisaria oppure generale degli ormoni tiroidei, si vedrà soltanto che il paziente ha i segni dell’ipotiroidismo però gli ormoni tiroidei sono presenti. Questo sarà probabilmente un paziente che avrà resistenza. Questa è una serie di sintomi guida di sospetto clinico e guardate che alcuni di questi sono sicuramente meno frequenti di quelli che possiamo pensare. Ad esempio si è presentato un paziente con una stipsi ostinata e nessuno aveva ricollegato tale sintomo all’ipotiroidismo poiché gli atri sintomi erano veramente irrilevanti. Quando questa stipsi è ingravescente da pochi anni allora a volta bisogna pensare fra le varie ipotesi anche a questo. Tutti gli altri chiaramente li conoscete: astenia, adinamia; secchezza delle fauci; sonnolenza; eloquio rallentato; edema palpebrale; intolleranza al freddo e infine voce rauca. In quest’ulti-

mo caso si ha un ipotiroideo franco. Può capitare di vedere pazienti con questa caratteristica in uno stato di ipotiroidismo conclamato. Questo è un algoritmo che si potrebbe adottare per l’ipotiroidismo. Bisogna anche vedere perché non sempre viene effettuato il dosaggio di FT4 per evitare di fare troppi prelievi al paziente però questo di solito è uno degli algoritmi classici. Se analizzo il TSH e l’FT4, che è il primo che in genere si altera (anche prima dell’FT3), e noto che quest’ultimo si riduce, avrò un prospetto diagnostico. A sinistra vi è una condizione di normalità. Poi vi è una condizione di Ipotiroidismo Subclinico dove il TSH è aumentato ma l’FT4 è normale. Questa è una condizione che a volte rimane così per anni, molto frequente nel sesso femminile perché le malattie autoimmunitarie, soprattutto la tiroidite di Hashimoto, sono appannaggio del sesso femminile. Nell’ipotiroidismo primario la causa più frequente è proprio l’Hashimoto. Ora in questo caso cosa si richiede? Si richiede il riscontro degli anticorpi: Anti-tireoglobulina e Anti-TPO, l’Anti-tireoperossidasi. Questi sono patognomonici di malattia in caso di positività. Bisogna fare attenzione: se capita un paziente con un’ecografia che mostra disomogeneità e alterata vascolarizzazione, il sospetto della tiroidite c’è ma spesso succede che questi pazienti sono ancora eutiroidei, nonostante la presenza degli auto-anticorpi. Dunque non sono sempre correlati ad una condizione di ipotiroidismo ma anche a soggetti eutiroidei che possono rimanere tali a lungo o possono andare verso la patologia. In genere avanzano il 30% dei pazienti. Ovviamente i pazienti eutiroidei non vengono trattati, non vi è alcun modo di attenuare la loro condizione della tiroidite. Si tengono sotto osservazione e, siccome si tratta di evoluzioni molto lente, questi pazienti vengono visti due volte all’anno. Quando riscontrate un paziente subclinico, è molto probabile che si tratti di Hashimoto. In caso di Tiroidite dal punto di vista diagnostico lo si nota non solo dall’aumento di autoanticorpi ma anche da un’infiltrazione linfocitaria preponderante. Tale aspetto tuttavia non può esser valutato a meno che non venga effettuata un’agobiopsia. Non sappiamo dunque realmente che tipo d’infiltrato c’è. Ci sono anche dei casi, anche se pochi, in cui gli anticorpi sono negativi ma il sospetto di Hashimoto rimane. A questo punto si tratta il paziente in base al fatto che può avere un deficit di ormoni tiroidei. Si può avere anche una condizione secondaria che, per quanto sia più rara, costituisce comunque il 10% di tutti i pazienti con ipotiroidismo. In questo caso il TSH sarà basso come

l’FT4. Si può eseguire il TRH-Test per capire se si tratta di una lesione ipofisaria o ipotalamica. Oggi bisogna considerare che esistono delle metodiche ancora più avanzate. A volte il TSH si abbassa anche per altri trattamenti: per esempio in quello con cortisone, con alcuni psicofarmaci e quindi si troveranno dei pazienti con TSH un pochino più basso e gli ormoni tiroidei normali. Il cortisone dunque abbassa il TSH e riduce la conversione di T4 in T3. Nella fase acuta dell’ipertiroidismo si può utilizzare all’inizio della terapia perché riducendo la conversione è efficace in maniera drastica su queste condizioni. Vi avevo già anticipato il ruolo dei test riflessi che in alcune realtà del nord-est sono pienamente in funzione. Se il TSH è normale, in automatico si dà per scontato che il paziente è in eutiroidismo e non proseguo. Se il paziente presenta TSH alto, effettuo l’analisi di FT4, AbTPO, AbTG e se il TSH è basso si analizzano entrambi gli ormoni tiroidei. Nel caso dell’ipertiroidismo è possibile talvolta che FT3 aumenti prima dell’FT4. Chiaramente questa è una grande esemplificazione: gli anticorpi anti-tireoglobulina sono utili soltanto a fini diagnostici, non hanno significato nel monitoraggio. Alcuni, sia pazienti che medici, pensano che se un paziente eutiroideo fa terapia con l’ormone tiroideo, con l’Eutirox, risolve il problema degli anticorpi. Ciò è completamente sbagliato: esso è un problema legato alla patogenesi della malattia che non si risolve con una terapia sostitutiva. Piuttosto una delle evoluzioni della tiroidite di Hashimoto è la tiroidite atrofica e gli anticorpi diventano negativi. Questo non significa che vi è stata una guarigione ma che vi è stato un esaurimento funzionale. Gli anticorpi servono a fini diagnostici e ripeterli a distanza ha poco significato se non per avere conferma della patologia. Non vi è proporzionalità tra il titolo degli anticorpi e la severità della tiroidite. Infatti a livello tiroideo non vi è solo l’azione autoanticorpale ma anche quella dei linfociti. Perché dunque non si tenta di spegnere la malattia autoimmune con un immunosoppressore? E’ un eccesso. La tiroidite è una patologia assolutamente gestibile. Ad esempio tale terapia può esser utile se si parla di una malattia a livello sistemico, come ad esempio il Lupus Eritematoso Sistemico. Ma a meno che non vi è un esordio di tireotossicosi, ogni tanto presente nel primo mese in cui la malattia si presenta con una lisi importante degli elementi cellulari, si evitano terapie drastiche e continue nel tempo, come con il cortisone. DOMANDA: Il significato dei test riflessi è quello di confermare la positività di un primo test?

RISPOSTA: Il loro significato è quello di risparmiare sugli esami, eseguendo un solo esame al fine di valutare il TSH. Tante volte nella pratica comunque i test vengono effettuati tutti insieme mentre nel nord-est dell’Italia si procede per gradi. Questo tipo di protocollo è stato messo a punto per scegliere quello che è ritenuto più opportuno fare. Il significato iniziale è quello di limitare i costi. Esso viene attuato dopo un primo test che se risulta normale evita la prosecuzione dei test diagnostici. Se il TSH risulta normale, non si possono avere gli ormoni tiroidei alterati. DOMANDA: si effettua sullo stesso campione o su campioni differenti? RISPOSTA: Sullo stesso campione. Se il TSH è alto si può pensare che si tratta di un Hashimoto mentre se è basso può trattarsi di ipertiroidismo, almeno subclinico. Le cause della tireotossicosi poi le vedrete: il morbo di Basedow; l’adenoma tossico; la tiroidite subacuta e la tiroidite di Hashimoto; la tireotossicosi fittizia. Tale condizione capita nell’uso prolungato di prodotto dannosi. Dunque a volte basta togliere questo tipo di prodotti e la situazione si risolve.

Anche in questo caso si analizzano i sintomi. Fra questi ve ne sono alcuni un po’ più frequenti e altri meno.

Anche nell’ipertiroidismo si analizzano TSH e FT4. Nell’ipertiroidismo primario avrò il TSH abbassato e l’FT4 aumentato. In questo andrò a valutare i segni oculari: se avrò l’esoftalmo e dunque ho il sospetto si tratti di una malattia di Basedow, posso richiedere gli anticorpi antirecettore del TSH; se non ho segni oculari, passo a vedere se vi è il nodulo. A volte è presente ma altre volte no. A questo punto effettuo un’ecografia e poi una scintigrafia per evidenziare se vi sono noduli e quanti sono. Nel caso di Basedow si tratta di una tireotossicosi diffusa e non ci sono noduli; vi sono cause autoimmunitarie e si ha positività per gli anticorpi AbTSH-R. In alcuni casi ci può essere che l’FT4 è normale mentre l’FT3 è aumentato. Queste sono le forme iniziali di ipertiroidismo. Se il TSH è basso e gli ormoni tiroidei sono normali si può avere una condizione subclinica. DOMANDA: Se quindi vi è una captazione alta? RISPOSTA: In questo caso l’algoritmo non tiene conto dell’ecografia che già evidenzia un nodulo. Anche senza segni oculari e senza evidenza di noduli, potrebbe ugualmente trattarsi di una malattia di Basedow. Invece nella tiroidite cronica, anche nella fase iniziale di ipertiroidismo, la captazione è molto bassa. Questa è la differenza tra le tiroiditi e Basedow. Diciamo che la scintigrafia oggi si utilizza molto poco. Se vi è il nodulo e in quella sede vi è un’ipercaptazione allora si parla di un adenoma di Plummer. Chiaramente l’atteggiamento terapeutico può cambiare perché nel Basedow e nell’ipertiroidismo vi sono tre possibilità: terapia medica, radio-metabolica e chirurgica. La scelta dipende dal decorso. La terapia medica, soprattutto se sono tante compresse, si può sostenere per 2-3 anni ma poi bisogna decidere diversamente. La terapia radio-metabolica non si può prescrivere a pazienti sotto i 40 anni mentre quella chirurgica è un’alternativa soprattutto se fallisce la terapia medica. Essa è la prima scelta in caso di adenoma perché questo non si autolimita al contrario delle forme autoimmunitarie in cui si può sperare in fasi di ripresa. A volte la patologia può andare in remissione e allora, in base al quadro clinico, si può decidere come proseguire. Comunque se la patologia perdura per più di tre anni allora

bisogna prendere una decisione. In caso di adenoma le scelte sono diverse: esso è autonomo, non regredisce e dunque l’atto risolutivo è la terapia chirurgica. Ciò che è importante è che il segno oculare depone più per una malattia autoimmunitaria. Nelle tireopatie autoimmuni si può avere un cambiamento del quadro patologico se vi è un cambiamento del quadro anticorpale. Nello screening delle tireopatie si è visto che nell’ipotiroidismo congenito si effettua il dosaggio di TSH e FT4 su spot eseguiti su tutti i neonati. Lo screening dunque deve essere una procedura generale? Questo è un argomento molto dibattuto. Negli Stati Uniti siccome nei soggetti di sesso femminile si ha una predisposizione maggiore a sviluppare patologie tiroidee si consiglia di effettuare un TSH più o meno ogni 5 anni dopo i 35 anni. Anche questo non è un parametro seguito da tutti.

Ritorniamo ai casi clinici. Questo soggetto normopeso presenta: intolleranza al freddo, stipsi ostinata da molto tempo e non rispondeva a nessuna delle consuete terapie. Gli esami di laboratorio avevano evidenziato un’anemia normocitica normocromica, un’ipercolesterolemia e un’ipertrigliceridemia. Tutto ciò rientra nel disturbo metabolico dato dall’ipotiroidismo. Il TSH aveva un valore di 70 mU/L. Bisogna considerare che i valori normali sono tra 0.4 e 4 mU/L. Questo è un ipotiroidismo franco. Poi vi è chi ha l’alterazione della voce, chi ha la secchezza della cute e chi prende peso.

Questo è invece il caso di una forma paucisintomatica dove gli unici sintomi riportati sono sonnolenza e affaticabilità. Bisogna fare attenzione perché questi sono disturbi aspecifici. Gli esami di laboratorio avevano evidenziato un’ipercolesterolemia e CPK aumentato. Non beneficia del trattamento con una statina. Il TSH viene trovato a 12 mU/L e dunque è alterato, con livelli di FT4 nella norma. Questo è un ipotiroidismo subclinico. Ma anche in questi casi si tratterà il paziente per avere un miglioramento anche sulla situazione del colesterolo. In questo caso vi era una ragazza di 20 anni con pochi sintomi: perdita di peso, intolleranza al caldo, cute calda e umida, ammiccamento, tremori alle mani e alle palpebre, frequenza cardiaca elevata di cui non era cosciente. Il TSH era praticamente soppresso, inferiore allo 0,001 mU/L e aumento di livelli di FT3 ed FT4. Siamo davanti ad un ipertiroidismo.

In quest’altro caso il paziente ha 70 anni, è un uomo normopeso che presenta: ipertensione arteriosa, episodi di fibrillazione controllati ma ricorrenti e 80 di frequenza cardiaca. Il TSH è di 0,1 mU/L e quindi valori più bassi di quelli di riferimento ma non soppressi completamente. Gli ormoni tiroidei sono nella norma. In questo caso una terapia molto leggera è già sufficiente per limitare lo stato del paziente. Bisogna pensarci all’ipertiroidismo perché un caso su 3 di pazienti con fibrillazione lo presenta.

Prendo un po’ di referti. Volevo dirvi qualcosa sulle terapie con anticoagulanti e antiaggreganti, e gli effetti che vi sono sugli esami di laboratorio. L’aspirina è un farmaco usato su moltissimi pazienti e dà un’azione antiaggregante. Questo effetto non si riflette a livello diagnostico e a livello coagulativo non si riscontra nulla. Il test coagulativo misura la presenza o meno dei fattori di coagulazione. A meno che non si effettua un test di aggregazione piastrinica oppure un test di sanguinamento non si riscontra nulla. Vi è chiaramente un effetto sul tempo di emorragia. Le altre classi di farmaci più utilizzate sono l’eparina e gli anticoagulanti orali. Questi ultimi agiscono come antagonisti della vitamina K e che quest’ultima regola tanti fattori della coagulazione. Il fattore VII è l’unico della via estrinseca e presenta un’emivita media bassissima e risente molto della terapia con anticoagulanti. In quel caso crolla questo fattore e la via s’inceppa. Ecco perché quando il paziente prende il Warfarin o il Coumadin fa un’esame ogni 15 giorni. Visto che i maggiori effetti deleteri sono sulla via estrinseca, quello che viene richiesto è il PT. Anzi il PT è espresso anche come INR . Su quello si regola la terapia anticoagulante poiché la PTT non risente della terapia orale. Per l’eparina il discorso è completamente diverso. L’eparina attiva l’antitrombina III. Essa si oppone alla formazione di trombina a partire da protrombina. Quindi agisce sulla via comune. Essa viene misurata sia dalla PT che dalla PTT ma in maniera più sensibile viene misurata dalla PTT. Quindi i pazienti che sono in terapia eparinica hanno un PTT allungato. Il paziente della cardiochirurgia che presenta PTT allungato immagino sia in terapia eparinica. Così come il paziente in ortopedia è trattato con eparina e dunque avrà il PTT allungato. Ricapitolando, l’aspirina su questi parametri non fa niente ma allunga il tempo di sanginamento. Gli anticoagulanti orali modificano il PT mentre con l’eparina il PTT. Se la PTT resta normale, ciò indica un mancato attivamento dell’azione farmacologica dell’eparina. Questa è una signora di medicina. Sta eseguendo la PT, la PTT, il fibrinogeno e di questi parametri l’unico allungato è la PTT. Potrebbe essere in terapia eparinica però bisogna pensare ad un problema pre-analitico. Ad esempio il campione potrebbe essere stato troppo diluito e dunque ciò potrebbe aver provocato un PTT allungato. Se per

esempio si hanno degli esami precedenti si va a controllare altrimenti ci si fida dell’affidabilità del reparto. Vi sono anche altri motivi che portano ad un PTT lungo: gli anticorpi antifosfolipidi. Questa stessa persona ha effettuato anche un emocromo. Quest’ultimo è perfettamente normale. E’ più facile che sia una terapia effettuata perché altrimenti vi sarebbe stata anche una diluizione sugli altri campioni. DOMANDA: Per quest’alterazione la paziente deve sospendere il farmaco? RISPOSTA: Quest’effetto è voluto. Praticamente è un obbiettivo della terapia. Bisogna analizzare scrupolosamente anche gli esami precedenti per poter dire con sicurezza che l’effetto è collegato ad un farmaco. Per alcuni referti più particolari bisogna interfacciarsi con i reparti, ad esempio se alcune analisi devono essere ripetute. Ciò succede ad esempio quando un campione di sangue arriva emolizzato ed in questo caso si avrà l’inefficacia dei test di coagulazione. In caso di difetti del campione deve essere tutto annotato. Questo è un paziente della neuro. E’ di sesso femminile. La cosa più interessante è che vi è una leucopenia, ovvero 3000 bianchi. Cosa faccio nel momento in cui evidenzio una leucopenia? Controllo se vi è una sottoclasse più colpita. In questo caso in percentuale i valori sembrano normali. Poi vado a controllare i valori assoluti: vi è una sottopopolazione davvero deficitaria? In questo caso sono i neutrofili. Le cellule LUC sono cellule grandi non colorate e lo strumento non riesce a classificarle: se sono basse non si ha nessuna patologia, piuttosto bisogna allarmarsi se sono alte. Vi è in questo caso una lieve neutropenia. Se vi fosse stato un numero pari a 500 neutrofili o sotto sarebbe stata una neutropenia grave, ovvero un paziente che facilmente si prende un’infezione batterica. Voi sapere che i neutrofili agiscono soprattutto sui batteri. Bisogna dire che questo può essere legato a molte cose e molto spesso è correlato ad abuso di farmaci. Vi sono alcuni che possono comportare neutropenia. DOMA...