2. Les voies d’administration des médicaments PDF

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Cours complet de Pharmacologie UE8, option obligatoire pour présenter médecine en PACES,...

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Les$voies$d’administration$des$médicaments$ ! Pour! une! même! voie! d’administration,! il! existe! plusieurs! formes! galéniques! possible! pour! qu’on! trouve! ce! qui! convient! au! mieux! pour! le! patient,! et! aussi! en! fonction! du! principe!actif,!pour!lequel!on!va!devoir!préférer!une!forme!galénique!à!une!autre.! !

I.

Comment$choisit-on$une$voie$d’administration$?$ 1. Action)thérapeutique)recherchée):)locale/systémique)

! L’action! systémique! signifie! que! le! principe! actif! circule! et! atteint! tout! l’organisme,! l’action!locale!est!plus!restrictive,!et!vise!à!éviter!des!effets!indésirables.! ! a. Action!locale! ! Le! principe! actif! agit! directement! sur! l’organe! ou! le! lieu! où! il! a! été! administré.! Par! le! biais! de! cette! action! locale,! on! a! une! diffusion! dans! le! reste! de! l’organisme! qui! sera! limité.!Les!objectifs!principaux!sont!de!traiter!localement,!et!donc!de!minimiser!les!effets! systémiques!(et!les!effets!indésirables!qui!en!découlent).! ! Exemple!:! traitement! d’une! plaie! cutanée! par! l’application! directe! d’un! agent! antiseptique,! ou! le! traitement! du! glaucome! en! utilisant! des! collyres! (gouttes! instillées! qui!ont!pour!objectif!de!traiter!l’œil,!elles!vont!pénétrer!à!travers!les!différents!tuniques! et!agir!dans!le!corps!de!l’œil!!au!niveau!de!l’œil.!Le!glaucome!est!une!pathologie!où!on!a! une!augmentation!de!la!pression!intra!oculaire!exercée!par!l’humeur!aqueuse,!et!dans!la! chambre!postérieure!de!l’œil.!!Le!patient!risque!une!altération!de!la!vision.!Le!principe! actif! diminue! la! pression! d’humeur! aqueuse,! il! agit! comme! un! bêta! bloquant! (qui! peut! aussi! être! utilisé! dans! les! problèmes! d’hyper! tension! artérielle,! où! il! est! utilisé! de! manière!systémique).!! ! Il!y!a!toujours!possibilité!de!passage!du!principe!actif!dans!la!circulation!systémique,!et! donc! qu’il! touche! d’autres! organes.! Le! bêta! bloquant! peut! passer! dans! la! circulation! systémique! lors! d’un! traitement! contre! un! glaucome,! et! influencer! la! pression! corporelle.!! ! b. Action!systémique! ! Le!principe!actif!est!transporté!par!la!voie!sanguine!dans!tout!l’organisme!pour!atteindre! la! cible!à! traiter.! La! circulation! sanguine!est! souvent! atteinte! après! résorption,! c’est! à! dire! après! le! passage! ! à! travers! les! membranes! (administration! per! os).! Il! existe! toutefois! des! voies! d’administration! qui! ne! nécessitent! pas! de! résorption,! le! principe! actif!atteint!directement!sa!cible!par$effraction!(voie!intra!veineuse).!! ! Exemple!:!traitement!de!l’insuffisance!cardiaque!à!l’aide!de!digitalique.!Le!principe!actif! subit!les!différentes!étapes!pharmacocinétiques.!Lors!d’un!traitement!d’une!méningite!à! l’aide! d’antibiotique,! on! traite! par! la! voie! intra! veineuse! (souvent! car! la! voie! orale! ne! suffit!pas!à!traiter!l’infection),!avec!la!ceftriaxone.! ! !

2. Délai)d’action)souhaité) ! On!va!pouvoir!en!fonction!de!la!pathologie!avoir!intérêt!à!avoir!un!délai!d’action!rapide,! ou! plus! long.! On! va! choisir! une! voie! sublinguale! (délai! d’action! raccourci,! nécessite! forme!galénique!spéciale)!par!rapport!à!la!voie!orale,!ou!une!intra!veineuse!par!rapport! à!la!voie!orale.!!! ! Exemples!:!! Traitement) de) la) douleur! peut! se! faire! par! voie! orale! à! l’aide! de! formulation! galénique! appropriée!:! par! voie! orale,! en! forme! de! comprimés,! ou! de! comprimés! effervescents,! (paracétamol,! opioïdes),! ou! par! voie! sublinguale!:! traitement! des! accès! de! douleurs! paroxystiques!de!cancers,!(fentanyl!;!opioïdes)! ! Traitement)de)l’angor!(angine!de!poitrine),!pathologie!qui!fait!intervenir!les!coronaires,! vaisseaux! qui! irriguent! e! le! cœur,! sur! lesquels! on! observer! un! rétrécissement! qui! entraine! une! mauvaise! oxygénation! des! tissus.! Pour! éviter! les! tissus! cardiaques!soient! altérés!par!manque!d’oxygène,!on!peut!avoir!un!traitement!préventif!de!la!crise!d’angor,! avec!de!l’isosorbide,!sous!forme!de!comprimés!par!voie!orale,!qui!permet!de!dilater!les! vaisseaux.! Malgré! ces! traitement! de! fonds,! il! peut! y! avoir! une! crise! d’angor! brutale,! et! dans! ces! conditions! le! patient! peut! avoir! recourt! à! de! la! trinitrine,! administrée! par! le! biais!d’un!spray!sublinguale,!pour!permettre!un!traitement!rapide.!! !

3. Durée)d’action)souhaitée) ! On!peut!souhaiter!une!action!plus!ou!moins!longue,!en!fonction!de!la!pathologie,!de!l’avis! du!patient.!! ! Si! on! a! une! formulation! d’un! traitement! à! durée! d’action! longue,! on! améliore! l’observance,!si!c’est!un!traitement!chronique.!C’est!à!dire!rendre!la!prise!du!traitement! le! moins! contraignante! possible! pour! le! patient,! afin! qu’il! prenne! correctement! son! traitement,!on!l’appelle!aussi!la!compliance.!! ! Exemple!:! On! peut! diminuer! le! nombre! de! prise! en! utilisant! la! voie! «!cutanée!»! avec! des! patchs,! plutôt! que! la! voie! orale.! Par! exemple! les! contraceptifs!:! peuvent! être! administrés! par! voie!orale!(1!fois!par!jour),!ou!sous!forme!de!patch!(1!fois!par!semaine).!! Pour! la! douleur,! la! formulation! avec! des! patchs! ne! procure! pas! un! traitement! rapide,! bien!qu’il!soit!efficace!trois!jours.!! !

4. Facilitée)d’administration) ! Certaines! catégories! de! patients,! notamment! à! certains! âges! de! la! vie! (nourrissons,! enfants,! personnes!âgées),! ne! sont! pas! disposés! à!utiliser! une!administration! orale.! En! cas! d’inconscience! également,! l’individu! ne! peut! pas! se! faire! administré! un! traitement! par!voie!orale.!! ! Pour! le! nourrisson,! on! utilise! fréquemment! la! voie! rectale$pour! traiter! la! fièvre! (paracétamol).! !

Chez! l’enfant,!on! a!recourt! à! certaines$ formes$galéniques$ (suspensions! buvables,! qui! sont!plus!faciles!à!administrer,!souvent!aromatisées).! ! Dans!certaines!formes!d’épilepsie,!présentant!des!convulsions,!on!utilise!la!voie!rectale,! ou!intra!veineuse!(benzodiazépines).!! ! Toutes!les!voies!d’administration!présentent!des! avantages!et!des!inconvénients.!Selon! la! voie! utilisée,! les! principes! actifs! n’ont! pas! le! même! devenir! dans! l’organisme! et! subissent!des!modifications!plus!ou!moins!importants.!Ces!modifications!peuvent!altérer! leurs! propriétés! pharmacologiques! (notamment! le! début,! l’intensité,! la! durée! de! leur! action).!! ! Les!principales!voies!d’administration!:! • la!voie!orale!(per!os)! • la!voie!parentérale! • le! groupe! des! voies! transmuqueuses!:! buccale,! perlinguale,! buccopharyngée,! oculaire,!auriculaire,!nasale,!pulmonaire,!rectale,!vaginale! • la!voie!cutanée! !

II.

La$voie$Orale$

! Elle! consiste! à! avaler! le! médicament! qui! va! être! résorbée! (action! systémique)! ou! non! (action!locale!au!niveau!du!tube!digestif)! ! Exemple!:!! ! Action!sysétmique!:!traitement!de!la!fièvre!avec!administration!de!paracétamol! Action! locale!:! traitement! de! l’ulcère! gastro! duodénal! avec! administration! de! pansements!gastriques!qui!vont!passer!les!muqueuse!gastro!intestinale.!Les!pansements! font! une! barrière! qui! permet! aux! muqueuses! de! cicatriser.! Ils! restent! dans! la! lumière,! tapissent!l’estomac.!! Traitement!de!certaines!infections!intestinales!(nifuroxazide)!qui!n’est!pas!normalement! absorbé!par!voie!orale).!! ! !

1. Quel)type)de)médicament)?) ! On!aura!différentes!formes!galéniques!concernées!:! • forme!solides!:!poudres,!capsule,!gélules,!granulés,!comprimés,!etc.!Ont!pour!but! de!protéger!le!principe!actif!ou!d’entrainer!une!action!décalée!dans!le!temps! • forme!liquides!:!solutions,!sirops,!suspensions,!émulsions,!etc.! ! ! ! ! Les! médicaments,! en! fonction! de! leur! formulation,! vont! avoir! à! passer! différentes! étapes,! plus!ou!moins!longues,!plus! ou!moins!complexes.! La! formulation! la! plus! complexe!est!la!forme!orale! solides! ! ! Dans! cette! succession! d’évènements, les! formes! liquides! sont! avantagées, puisque! le! principe! actif! est! déjà! en solution! sous! forme! moléculaire.! Elle va! donc! forcément! entrainer! un! effet thérapeutique!plus!rapide.!! !

2. Mécanismes)de)passage)dans)le)sang) ! Résorption$:!processus!par!lequel!le!principe!actif!passe!de!son!lieu!d’application!dans! la! circulation! (de! l’intestin! à! circulation! sanguine! par! voie! orale,! du! muscle! vers! vaisseaux!sanguins!par!voie!musculaire)! ! Absorption$:!résorption,!mais!qui!tient!compte!en!plus!des!effets!de!premiers!passages! (dégradation!du!principe!actif!au!premier!contact!d’un!organe!avant!son!arrivée!dans!la! circulation!générale).!! ! Ces!médicaments!ont!été!étudiés,!et!on!sait,!si!le!médicament!a!un!fort!effet!de!premier! passage!ou!non,!et!c’est!en!fonction!de!cela!qu’on!va! administrer!la! dose!dans! la!forme! galénique.! ! Voies!concernées!:!toutes!les!voies!transmuqueuses,!la!voie!orale,!rectale,!transcutanée,! sous-cutanées.! ! La!résorption!est!faite!essentiellement!par!diffusion!passive!(gradient!de!concentration! de! part! et! d’autre! de! la! membrane).! Elle! peut! se! faire! si! on! a! un! certain! de! degré! de! liposolubilité!(log!P),!dépend!aussi!de!la!taille!du!principe!actif!(se!fait!mieux!si!l’élément! est!petit).!Seul!la!forme!non!ionisée!est!capable!de!traverser!les!membranes!lipidiques.!

Plus!le!temps!de!contact!avec!son!lieu!de!résorption!est!long,!plus!le!principe!actif!a!des! chances! de! passer.! ! Plus! le! lieu! est! vascularisé,! plus! le! passage! du! principe! actif! est! favorisé.!! !

3. Lieux)de)résorption)privilégiés) ! a. Bouches!et!œsophage!:! ! ! Le!temps!de!contact!avec!la!bouche!ou!l’œsophage!est! très! restreint,! normalement,! il! n’y! a! donc! pas! de! résorption! à! ce! niveau.! Certains! médicaments! sont! difficiles! à! prendre,! car! ils! peuvent! se! fixer! sur! l’œsophage!s’ils!ne!sont!pas!pris!avec!un!grand!verre! d’eau,!en!position!debout!(peut!entrainer! des!lésions! de!l’œsophage).! ! ! ! b. L’estomac!:!! ! Sa! première! fonction! est! la! digestion,! son! rôle! est! relativement! modeste,! peu! de! médicaments! sont! résorbés! au! niveau! de! l’estomac.! Il! participe! néanmoins! à! la! face! pharmaceutique!;!il! permet!de! rendre! la!molécule! hydrophile.! C’est!pourquoi! certaines! formes!galéniques!sont!gastro!résistants,!pour!résister!à!l’acidité!de!l’estomac.! ! L’estomac!est!peu!favorable!à!la!résorption!car!:! • il!a!une!faible!surface!de!contact! • la!muqueuse!de!l’estomac!est!épaisse,!donc!plus!difficile!à!traverser! • il!est!faiblement!vascularisé! • le! temps! de! contact! est! modéré! (dépend! de! la! prise! alimentaire! conjuguée!:! si! estomac! vide,! temps! rapide,! si! prise! d’alimentation,! médicament! subit! la! digestion)! • son! pH! acide! (entre! 1! et! 4),! il! contient! des! enzymes! protéolytiques,! les! deux! peuvent!dégrader!les!principes!actifs,!et!donner!une!biodisponibilité!réduite! • si!le!médicament!est!résorbé!au!niveau!de!l’estomac,!on!a!une!convergence!vers! la! veine! porte,! et! donc! vers! le! foie,! ce! qui! implique! des! effets! de! premiers! passages!hépatiques.!! Certains!principes!actifs,!les!médicaments!qui!sont!des!acides!faibles,!sont!résorbés!dans! l’estomac,!c’est!le!cas!de!l’aspirine!par!exemple.!! ! c. L’intestin!:!! ! L’intestin!grêle!avec!le!duodénum,!le!jéjunum,!et!l’iléon.!! Le!duodénum!et!le!jéjunum!sont!des!lieux!favorables!à!la!résorption,!et!l’iléon!est!le!lieu! le!plus!favorable.!La!majorité!des!formes!per!os!sont!résorbés!ici.!! ! Intestin! grêle! est! constitué! de! villosités! et! de! microvillosités,! ce! qui! offre! une! surface! d’échange! importante! (250m2! à! peu! près).! Par! ailleurs,! l’intestin! grêle! est! très!

vascularisé! (à! peu! près! 1L/min).! La! présence! de! bille! dans! le! duodénum! favorise! la! dissolution!de!certains!principes!actifs,!et!permet!donc!de!favoriser!leur!résorption.!! ! Le! temps! de! séjour! moyen! dans! les! parties! du! tube! digestif! favorise! la! résorption,! puisqu’il!relativement!long!(par!rapport!à!l’estomac!notamment).!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! C’est! dans! l’iléon,! qu’on! va! avoir! une! résorption! la! plus! favorable,! due! à! son! pH! e! son! temps!de!séjour.! ! Attention!:! • les! principes! actifs! peuvent! être! dégradés! par! les! enzymes! du! tractus! digestif! (lipase,! protéase,! amylase),! ou! par! la! flore! bactérienne! (présente! dans! l’intestin! grêle)! • à! ce! niveau,! la! vascularisation! converge! vers! la! veine! porte,! et! donc! ramène! le! principe! actif! au! niveau! du! foie! (métabolisme! du! médicament),! qui! induit! une! perte!importante!de!principes!actifs! • au! niveau! des! cellules! intestinales,! des! enzymes! comme! des! cytochromes! sont! responsables! d’une!dégradation! du!principe! actif! (avant! que!le! principe! actif!ne! passe!dans!la!circulation!sanguine),!c’est!l’effet!de!premier!passage!intestinal! • il!existe!des!protéines!d’efflux!comme!la!P-gp,!qui!est!capable!par!un!mécanisme! de!transport!actif,!de!rejeter!dans!la!lumière!une!partie!du!principe!actif! ! d. Colon! ! Le! colon! peut! être! atteint! par! voie! orale,! mais! il! sert! principalement! au! niveau! de! la! digestion,! en! tant! qu’organe! d’hydratation.! Il! a! une! faible! surface! d’échange,! une! longueur! plus! faible,! ce! qui! ne! favorise! pas! la! résorption.! Et! si! elle! se! fait,! ce! sera! une! résorption! lente.! Cela! va! concerner! les! principes! actifs! formulés! pour! avoir! une! dissolution!lente!(forme!galénique!à!délitement!progressif).!! ! ! ! ! ! ! ! ! !

4. Avantages)et)inconvénients) a. Avantages!de!la!voie!orale! ! C’est!la!voie!d’administration!la!plus!utilisée!car!:! • c’est!une!voie!d’administration!«!naturelle!»!:!geste!naturel!comme!l’alimentation! • ne!nécessite!pas!d’assistance!lors!de!l’administration! • permet!un!traitement!en!ambulatoire!(pathologies!courantes,!chroniques,!et!pour! les! traitements!lourds! comme!les! cancers)!:! important! pour! la! qualité! de!vie! du! patient!et!pour!des!raisons!économiques! • pas! de! risques! infectieux! liés! à! l’administration!:! le! médicament! subit! le! même! sort!que!l’alimentation,!donc!la!digestion!est!faite!de!telle!manière!que!le!risque! est!limité! • le! médicament! peut! contenir! de! fortes! doses! de! principe! actif! dans! un! volume! restreint! (médicaments! qui! nécessitent! des! doses! importantes! à! cause! d’une! faible!biodisponibilité)! ! b. Inconvénients! ! • possibilité!d’altération!des!principes!actifs!par!les!sécrétions!du!tube!digestif,!par! les!enzymes,!ou!les!sécrétions!actives!(pH!entre!1,5!et!7,5)! • possibilité! d’irritation! du! tube! digestif! par! certain! principe! actif!;! comme! l’aspirine!(administration!pendant!les!repas!pour!éviter!l’agression!du!tube)! • métabolisme! hépatique! ou! intestinal!:! effets! de! premiers! passages! diminuent! la! dose!de!principe!actif! • problème!de!goût!et!d’odeur!de!certains!médicaments,!qui!nécessitent!parfois!des! correction!par!de!l’aromatisation! • délai! d’apparition! de! l’effet! thérapeutique!:! principes! actifs! subissent! les! étapes! de! la! digestion,! ils! ne! vont! donc! pas! arriver! dans! la! circulation! systémique! immédiatement! ! Ces!inconvénients!peuvent!être!contre!carrés!par!deux!moyens!:! • utilisation!de!forme!galénique!appropriée!:!comme!les!formes!gastro!résistantes! • utilisation!de!prodrug! !

5. Variabilité)d’efficacité)thérapeutique)chez)un)même)individu) ! a. Variabilité!de!résorption! ! Le! premier! élément,! comme! on! est! dans! une! voie! digestive,! c’est! la! présence$ ou$ non$ d’aliments! dans! le! tube! digestif!:! pour! certain! médicament,! on! recommande! la! prise! avec!un!repas,!pour!d’autres!non.!! ! Au!moment!de!la!prise!alimentaire,!on!a!une!augmentation!temporaire!du!pH!gastrique,! liée! au! tamponnage! du! pH! par! les! aliments.! Ces! variations! de! pH! font! que! certains! médicaments!seront!détruits!à!ce!moment!là,!comme!les!pénicillines!et!le!lévodopa.!! ! La$nature$du$bol$alimentaire,!le!volume,! et!la! consistance!de!ce!bol!sont!des!facteurs! de! variations.! La! vidange! gastrique! est! ralentie! si! le! volume! et! la! teneur! énergétique! (lipides)! sont! importants.! Ce! qui! signifie! que! la! résorption! sera! ralentie,! et! que! le!

principe!actif!séjourne!plus!longtemps!dans!l’estomac,!ce!qui!peut!induire!sa!destruction! (principe!actif!sensible!au!pH!acide).!! ! Le! ralentissement! de! la! vidange! gastrique! peut! favoriser! la! résorption! gastrique! de! principes!actifs!destinés!à!être!résorbés!à!l’estomac!(acides!faibles,!comme!l’aspirine).!!! ! On! a!une! interaction! possible!entre! le!principe! actif! et!les! aliments!;! certains! principes! actifs! s’adsorbent! sur! les! aliments! (se! collent),! et! sont! du! coup! moins! disponibles! à! la! résorption.! D’autres! principes! actifs! sont! inactivés! par! les! aliments,! qui! les! détruisent.! Enfin,! certains! aliments! entrent! en! compétition! avec! les! principes! actifs! pour! les! transporteurs.!! ! Les!boissons!gazeuses,!ou!froides,!ou!les!aliments!froids,!accélèrent!la!vidange!gastrique.!! La!composition!en!sels!minéraux!des!boissons!ou!des!aliments!qui!pourraient!être!pris! avec! certains! médicaments.! On! a! des! boissons! qui! peuvent! être! riche! en! calcium! et! en! magnésium,! qui! peuvent! chélater! certains! principes! actifs,! qui! seront! donc! inactifs! (diminution!de!la!biodisponibilité).!! ! Par!exemple!les!tétracyclines!ne!doivent!pas!être!pris!en!même!temps!qu’un!laitage.!Les! biphosphonates! (traitement! de! l’ostéo! porose! à! reformation! de! l’os)! ! ne! doivent! pas! être! pris! en! même! temps! que! des! boissons! riches! en! calcium,! magnésium,! et! en! sels! minéraux.!! ! Le!jus!de!pamplemousse,!et!tout!ce!qui!est!acide!et!sucré,!retarde! la!vidange! gastrique,! dégradation! de! certains! principes! actifs,! ou! ! favorisation! de! résorption.! Le! pamplemousse!est!un!inhibiteur!de!CYP450,!intestinal.!La!simvastatine!est!une!molécule! utilisée! pour! luter! contre! l’hyper! cholestérolémie,! si! on! la! prend! avec! du! jus! de! pamplemousse,! on! risque! d’avoir! des! effets! indésirables,! on! peut! arriver! à! des! concentrations!toxiques!dans!le!sang!(lyse!des!cellules!musculaires).!! ! L’alcool!provoque!des!interactions!directes!avec!des!principes!actifs.!Il!majore!des!effets! sédatifs.!On!a!un!risque!pour!les!médicaments!qui!touchent!le!SNC!qui!ont!souvent!des! effets!sédatifs,!qui!seront!augmentés!par!l’alcool.! ! Au!niveau!intestinal,!la!prise!alimentaire!ralentit!le!péristaltisme!intestinal,!et!augmente! les! débits! sanguins! splanchniques.! Dans! ces! deux! conditions! on! favorise! le! temps! de! contact! du! principe! actif! avec! la! paroi! de! l’intestin.! On! a! aussi! une! augmentation! de! sécrétion!biliaire.!! ! b. Rythmes!circadiens! ! Dans!l’organisme,!il!y!a!un!certain!nombre!de!rythmes!biologiques!(température,!tension! artérielle).!Il!convient!d’administrer!le!médicament!à!un!moment!précis!afin!de!favoriser! son!efficacité.!! ! Exemples!:!! ! La!pression!artérielle!augmente!le!matin!à!prise!d’antihypertenseurs!le!matin! !

Le!pic!de!sécrétion!acide!vers!2h!du!matin!à!prise!d’antiulcéreux!(IPP!anti-H2)!le!soir.! ! Manifestations!allergiques!plus!fortes!le!matin!à!prise!d’antihistaminiques!le!soir! ! SYNTHÈSE$ ! De!manière!générale! ! La!prise!à!jeun!:!favorise!la!résorption!(car!le!sphincter!du!pylore!n’est!pas!fermé)! ! La! prise! avec! les! aliments! riches! en! graisse!:! favorise! la! résorption! de! certains! médicaments! ! La!prise!avec!un!grand!verre!d’eau!:!accélère!dissolution!du!principe!actif!(surtout!sous! forme!solide)! !

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6. Facteurs)physiologiques)pouvant)modifier)la)biodisponibilité) ! On!a!d’abord!l’âge,! et!également!la!femme! enceinte.!Ces!périodes!de!la! vie!modifient!la! biodisponibilité.!! ! a. Âge!:!nouveau!né,!enfant! ! Le! métabolisme! est! différent! chez! l’enfant! et! chez! l’adulte.! Par! exemple,! il! y! a! un! ralentissement!gastrique!chez! le!nouveau!né,! jusqu’à!8!mois,! par!rapport!à!l’adulte.!On! sait!aussi!que!le!pH!gastrique!est!plus!élevé!à!la!naissance.!Il!diminue!progressivement!et! atteint! le! pH! d’un! adulte! vers! 3! ans! (important! pour! résor...