22. FÁRMACOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES. INTERRUPCIÓN FARMACOLÓGICA DEL EMBARAZO. ANTIESTRÓGENOS PDF

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-El text en cursiva és informació addicional.
-Tots els fàrmacs estan marcats en groc
-Molta informació que s'explica al seminari es troba ja inclòs al tema corresponent....

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BLOQUE IV: TRASTORNOS GINECOLÓGICOS Y UROLÓGICOS TEMA 22. FÁRMACOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES. INTERRUPCIÓN FARMACOLÓGICA DEL EMBARAZO. ANTIESTRÓGENOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES -La mayoría están formados por una combinación de dos moléculas: Estrógeno + Progestágeno o el progestágeno sólo. Los estrógenos nunca estarán solos, sino que siempre se asociarán a los progestágenos, para ayudarlos a hacer su acción anticonceptiva. ESTRÓGENOS -En la mayoría de los casos veremos el etinilestradiol. Es el más utilizado. -No s’empra l’estrogen natural perquè té un procés de degradació molt gran a nivell hepàtic, tenint una BD molt baixa a nivell oral. -L’ENE és l’estogen natural + CH amb triple enllaç al carboni 17. -La dosis d’ENE s’ha anat reduint al llarg de la història, per reduir els efectes adversos però mantenint l’activitat anticonceptiva. 150 microgramos en los años 60 50 microg en el 68  els actualment comercialitzats a Espanya: 30-35 microg (74) i 20 microgram (91). PROGESTÁGENOS -De progestágenos hay más variabilidad. - Podemos clasificar todos estos progestágenos en función de su estructura química (la molécula de la que derivan) y de su antigüedad/generación: Derivados de 17-hidroxiprogesterona: - Ciproterona (progestágeno + efectos antiandrogénicos) - Clormadinona (progestágeno + efectos antiandrogénicos), de 2º generación. - Medroxiprogesterona. - Megestrol Derivados de la 19-nortestosterona: tienen acciones de tipo progestágeno y androgénicos, sobre todo los más antiguos. - Como los efectos androgénicos no interesan se han ido perfeccionando y sintetizando otros fármacos con menos efectos androgénicos (acné, hirsutismo, dislipemia), los cuales son los de 3º generación (más potentes pero con mayor riesgo de provocar un tromboembolismo venoso). - 2ª generación: Androgénicos levonorgestrel - 3ª generación: No androgénicos Gestodeno, desogestrel, dienogest, nomegestrol o norgestimato (éste último es clasificado por algunos autores como un F de 2º generación). 196

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Derivados de espironolactona: Drospirenona (progestágeno + antiandrogénico). También llamado de 4º generación. - Mecanismo de acción: Suprimen la ovulación porque inhiben el eje hipotálamo-hipófisis-ovarios: el hipotálamo libera la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) que estimula a la hipófisis para que libere las gonadotropinas: la FSH (hormona estimuladora de folículos) y la LH (hormona luteinizante), que actúan sobre el ovario promoviendo (entre otras cosas) la secreción de estrógenos y progestágenos. - La secreción de estas hormonas no es homogénea sino que va oscilando a lo largo del ciclo Este eje está siempre sometido a una retroalimentación negativa o feedback negativa: los estrógenos y los progestágenos actúan negativamente sobre la liberación de FSH, LH y GnRH (o sea, sobre hipófisis y sobre hipotálamo). - Si administramos estrógenos y progestágenos estamos administrando dosis suprafisiológicas de éstas, potenciando los mecanismos de retroalimentación negativa. - Como consecuencia de la supresión de la LH se suprime la ovulación, ya que esta se produce en respuesta al pico de LH, que aparece durante la ovulación. Lógicamente los ovarios no producirán tampoco estrógenos y progestágenos (disminuye la secreción ovárica de E y G). Los progestágenos administrados también provocan: - Atrofia del endometrio, lo que impedirá o dificultará la posible implantación de un ovulo si es que hubiese fecundación. - Espesamiento del moco cervical, dificultando el paso de los espermatozoides. - A nivel de las trompas de Falopio, los progestágenos también inhiben la movilidad de las trompas de Falopio impidiendo que el espermatozoide llegue al óvulo, o que el óvulo ya fecundado llegue al útero. Por todos estos mecanismos, los anticonceptivos hormonales tienen una eficacia muy elevada, de casi el 100%. El mecanismo principal de las formas combinadas será evitar la ovulación, y, el de las formas de P sólo, como quizás no podemos parar la ovulación todos los meses, el mecanismo principal son los 2º vistos antes. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES -Formas combinadas por vía oral: Monofásicas: todos los comprimidos tienen la misma dosis de progestágenos y estrógenos. - Durante los 21 días se toma la misma dosis cada día. - Cuando te lo dejas de tomar tienes la hemorragia por deprivación, parecida a la regla, pero no tienes una verdadera regla. - En realidad si quieres no se tendría por que hacer la semana de descanso. Secuenciales: con posterioridad se comercializaron las formas secuenciales bifásicas, trifásicas y cuadrifásicas, donde las dosis combinadas d E y P van cambiando a lo largo del ciclo. 197

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Formulaciones Trifásicas: dosis de estrógeno aumenta en la mitad del ciclo, y la dosis de progestágeno es inicialmente más baja y aumenta a lo largo del ciclo. - Intentan imitar el ciclo normal: esto se realizó para intentar emular la secreción fisiológica de la mujer, ya que el ciclo hace este tipo de fluctuaciones. En la práctica se ve que no supone ninguna ventaja. - Dosificación global de estrógeno al es inferior: es una ventaja, pero como las dosis ahora ya son bajas tampoco tiene mucha importancia. - Se ha visto que tienen la misma eficacia que los monofásicos. -Formas combinadas por otras vías: Vía vaginal: Anillos vaginales (NuvaRing®) - Etinilestradiol + etonogestrel - 1 anillo/ciclo Vía transdérmica: en parches transdérmicos (Evra®): 1 pegat a la semana i a la cuarta se descansa. - La BD es buena. - Etinilestradiol + norelgestromina - Dudosa eficacia si el peso es > 90 Kg: en mujeres que tengan un peso superior a 90 Kg la eficacia podría ser menor, por tanto, no estarían recomendados. -Formas unitarias: son las que solo contienen progestágeno, porque de hecho, el estrógeno solo colabora o facilita la acción del progestágeno. Si solo administramos progestágeno hay igualmente efecto anticonceptivo. Vía oral (minipíldora): Desogestrel (Cerazet®), en dosis bajas: - Los mecanismos de acción son los 2º vistos anteriormente (sobre todo alteración del moco cervical y atrofia endometrio), ya que como se ha dicho en este caso la eficacia para parar la ovulación es menor (en un 4050% de los casos se sigue ovulando). - La eficacia es ligeramente inferior en comparación con las formas combinadas por vía oral, pueden haber más embarazos no deseados. - La administración es a diario, sin intervalos libres (no hay placebo, las 28 pastillas tienen el progestágeno, aunque sigue habiendo la regla cada 3 semanas) siempre a la misma hora: para mejorar la eficacia de estos fármacos se recomienda ser muy estrictos con la hora de tomarse la pastilla (con un margen máximo de unas 3h). - Inconveniente: pueden dar algunas irregularidades menstruales: sangrados entre periodos. - Indicaciones: en aquellos casos en que los combinados están contraindicados debido a la contraindicación al estrógeno, como:  En casos de Diabetes, ya que los estrógenos tienen una acción hiperglucemiante.  En casos de gente con Migraña, ya que tiene un componente hormonal en mujeres.  En mujeres en periodo de lactancia.

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Implantes subcutáneos: - Son como unos pequeños cilindros administrados por personal sanitario en el avantbrazo. - Etonogestrel: 1 implante/3 años - No se usan mucho, ya que dan muchas irregularidades mensuales, pero en este caso y los siguientes es bueno para aquellas mujeres que se olvidan. Progestágenos en DIU: combinamos anticonceptivo tipo barrera (DIU) + anticonceptivo tipo progestágeno. - Levonorgestrel cada 5 anys. - Redueixen molt la quantitat de sang que es perd, fins i tot a 0. Injecció IM depot (medroxiprogesterona acetat): una inyección cada 3 meses. EFECTOS ADVERSOS -Principalmente debidos a los estrógenos: muchos de los efectos adversos son atribuibles al estrógeno. -Menores reduciendo la dosis. -Comunes: suelen ser leves (no limitantes), y aparecen al principio del tratamiento (desaparecen al cabo del tiempo por adquisición de tolerancia). Hay gente que le va mejor un anticonceptivo que otro. Aumento de peso: pueden ocasionar retención de líquidos que pueden provocar un incremento de peso pequeño, pero no se ha demostrado que produzca un aumento de grasa. Nauseas, vómitos, cefalea. -Poco frecuentes: son los graves Infarto cardiaco o accidentes cerebrovasculares: por si solos dan un riesgo muy pequeño, pero cuando coexistan con otros factores CV, como tener más de 35 años y fumar, el riesgo aumenta mucho (de forma exponencial). - Mujeres jóvenes y no fumadores usuarias tienen la misma incidencia de infarto que si no se tomasen anticonceptivos. Tromboembolismo venoso (TEV): se asocia a algunos tipos de progestágenos (sobre todo los de 3º generación y la drospirenona). - Igualmente, aunque haya un aumento de riesgo, es un riesgo pequeño (por ejemplo, el propio embarazo da el doble de riesgo que los de 3º generación). - Sí que aumentan bastante el riesgo en mujeres con predisposición genética a sufrir estos trombos, por tener una mutación genética en el factor V de la coagulación (factor de Leiden), el cual no puede ser hidrolizado, resultando condiciones protrombóticas. Hipertensión: sobretodo en persona que ya presenten HTA (si está mal controlada). - Es sólo una ligera elevación Riesgo de cáncer de mama: aún no se sabe claro. - El metanálisi de Oxford dijo que el riesgo aumentado en usuarias actuales o recientes de 1:24 (es un incremento pequeño pero significativo). Este metaanálisis también incluyó estudios que habían

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utilizado dosis muy altas de EE (de 50 microgramos), lo que ha podido esbiaxar un poco el resultado. - Otros estudios más pequeñitos, no han dado un incremento del riesgo relativo. - También se ve, que si realmente hay un incremento del riesgo: a medida que pasan los años que la mujer ha dejado de tomar el ACO, el riesgo se va reduciendo. - Estudios más recientes han categorizado el riesgo según la dosis de estrógenos: los de dosis más pequeñas de EE no incrementan el riesgo (20 microgramos). Y los de 35 o 50 podrían tener un pequeño incremento. Cáncer de cérvix (o cuello del útero): se establece sobre todo en tratamientos largos. - El riesgo aumenta a partir de tratamientos mayores de 5 años seguidos. - Este incremento del riesgo se vuelve a reducir cuando dejamos el tratamiento. - El factor más importante de tener este cáncer es tener el virus del papiloma humano, y los AC actúan como un cofactor, aumentando el riesgo de este virus. Protectores de otros tipos de cánceres: no sólo aumentan el riesgo sino que lo reducen: cáncer de ovario y de endometrio. - Cuanto más tiempo hace que te tomes el ACO, menos riesgo tienes de padecer el cáncer. Hepáticos: ictericia y adenomas (tumores benignos). INTERACCIONES -Como son fármacos muy utilizados es muy fácil que la mujer que tome anticonceptivos pueda tomar otro fármaco. La interacción podría conducir a un embarazo no deseado. Veremos los que disminuyen el efecto anticonceptivo: -Antibióticos de amplio espectro: Ampicilina, Amoxicilina, Penicilina V y doxiciclina. Sobre todo los estrógenos, al metabolizarse se conjugan. La flora intestinal, cuando recibe las formas conjugadas de estrógenos (que llegan del hígado) las desconjugan, pudiéndose entonces este estrógeno reabsorber (ciclo de circulación enterohepático del estrógeno). Un antibiótico se carga la flora  disminución de la inhibición de la desconjugación  inhibición de la circulación enterohepática. No está claro que esto realmente disminuya la eficacia anticonceptiva. Pero, por si caso se da un anticonceptivo adicional, sobre todo si son pautas de antibióticos cortas (de menos de 3 semanas). - Si son pautas largas, la flora intestinal acaba haciéndose resistente a los antibióticos y se acaban regenerando. -Fármacos que producen inducción enzimática: como trabajamos con niveles de hormonas tan bajas, a lo poco que aumente el metabolismo ya puede disminuir la eficacia de los AC (si la dosis fuera más alta, el aumento del metabolismo podría ser despreciable). En todos esos casos se recomienda un anticonceptivo adicional. Antiepilépticos: fenitoína, Fenobarbital, topiramato y carbamazepina. 200

Antituberculosos: rifabutina, Rifampicina. Antivíricos: inhibidores de la proteasa (excepto indinavir) e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. Antifúngicos: griseofulvina. -Los anticonceptivos también pueden alterar el efecto de otros fármacos: Como son fármacos que disminuyen el metabolismo pueden aumentar el efecto de: Antidepresivos tricíclicos (ATC), Beta-bloqueantes y algunas BDZ como el Diazepam Reducen el efecto de: Anticoagulantes CONTRAINDICACIONES En la gran mayoría de estos casos sí que se podría administrar el progestágeno sólo, excepto en cáncer de mama. -Lactancia materna durante las 6 primeras semanas postparto. -Mujeres de más de 35 años y que fumen más de 15 cigarros al día. -DM de más de 20 años de evolución y/o con alguna afectación orgánica. -Migraña con aura -PA mayor de 160 mmHg y/o presión arterial diastólica mayor de 100 mmHg. -Padecimiento actual o anterior de tromboembolismo (pulmonar o TVP) También en trombofilia con mutaciones conocidas. -Cirugía mayor que requiere inmovilización prolongada (ya que ésta aumenta el riesgo de tromboembolismo) -Cardiopatía isquémica, accidente cardiovascular y múltiples factores de riesgo CV. -Valvulopatía cardiaca complicada. -Cáncer de mama, actual o que haya padecido hace menos de 5 años. -Problemas hepáticos: hepatitis viral activa, cirrosis grave, tumores hepáticas benignos y malignos. ELECCIÓN DEL ANTICONCEPTIVO Se tiene que tener en cuenta la edad, peso, patologías anteriores. En mujer joven si enfermedad de base se puede elegir cualquier anticonceptivo que tenga 35 µg o menos de Etinilestradiol (EE). En cambio en mujeres muy jóvenes (adolescentes), o de peso muy bajo ( 70-72 o con periodos muy abundantes ACH con 35-40 µg (atención con efectos adversos). Mujeres con manifestaciones de carácter androgénico: acné o hirsutismo: progestágenos poco androgénicos (3ª generación) o antiandrógenos (Ciproterona). En general, los monofásicos son preferibles.

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ANTICONCEPCIÓN DE EMERGENCIA -Utilización de métodos para evitar un posible embarazo tras una relación coital con riesgo, por no utilizar métodos anticonceptivos o bien porque no funcionaron bien (rotura del condón, olvido de tomar la píldora). -Posibilidad de embarazo: entre 4 días antes de la ovulación y un 1 después, ya que la viabilidad del esperma dura 5 días y el óvulo es viable hasta 1 día después de ovularse. -La ovulación se da a la mitad del periodo (por los 14 días), gracias al pico de LH. Muy pocas mujeres saben cuándo ovulan exactamente, por lo que en todas las relaciones sexuales de riesgo es recomendable tomar esta anticoncepción de emergencia; aunque si no estás dentro de estos 6 días de posibilidad de embarazo los fármacos no servirán para nada, porque seguro que no habrá embarazo igualmente. -Si ya se ha producido la ovulación estos anticonceptivos no pueden hacer nada. -Fármacos: Levonorgestrel: - Pauta actual: 1,5 mg de Levonorgestrel (un progestágeno) en una sola toma antes de tres días post-coito (pero cuanto antes te lo tomes mejor, ya que la efectividad es mejor cuanto antes te la tomas:  en las primeras 24h ésta es de aproximadamente el 95%; a partir de las 48h es del 85% y a partir de las 48-72h la eficacia es 58%). - Hay estudios que dicen que la eficacia podría ser hasta 4 días. Igualmente, cuanto antes te lo tomes mejor, ya que la efectividad es más alta los primeros días. - El hecho de fraccionar la dosis (que se hacía antes) no parece presentar ninguna ventaja, además que había muchos más EA, como vómitos. Ulipristal: - Es un modulador selectivo de los receptores de progesterona  en algunos tejidos actúa como agonista y en otros como antagonista, dependiendo de la cantidad de coactivadores o inhibidores que tengan estos tejidos. En la práctica, en el útero ejerce acción antagonista. - 30 mg de dosi en una sola toma antes de 5 días post-coite (como antes, cuanto antes te lo tomes mejor). - El ULI es más efectivo que el LNG, pero la diferencia es pequeña, ya que en los estudios, el % de mujeres en los que se ha evitado el embarazo es casi igual entre los dos F. -Mecanismo de acción: Retarda o inhibe el momento de la ovulación: la ovulación (salida del óvulo del ovario) se da justo en el pico de LH, y estos fármacos o evitan que este pico se produzca o lo desplazan en el tiempo. - Si la cantidad de LH ha empezado a subir: el levonorgestrel no podrá hacer nada pero el ulipristal sí que podrá inhibir la ovulación aún. Así, si decimos que le momento de más alta probabilidad de fertilidad se encuentra entre los días 9 y 14, siendo el día 13 el del pico de LH, el LNG es eficaz sólo frente los días 9-11 (ya que en el 12 empieza la subida de LH), mientras que el ULI lo es entre los días 9-13. - Si el pico de LH ya se ha dado, y por tanto, ya hay ovulación, ninguno de los dos F podrá hacer nada si hay fecundación, ya que éstos no inhiben la 202

implantación del óvulo fecundado en el útero, cosa que se da en un lapso de 2-7 días desde la fecundación. Mecanismo no probado: parece que impide el paso de los espermatozoides, espesando el moco cervical y haciendo entonces que éstos no puedan llegar al cuello uterino. -Efectos secundarios: similares en los dos fármacos. Leves pero frecuentes: tensión mamaria, cefalea, dismenorrea (dolor en la regla), náuseas y alteraciones menstruales (la regla te puede venir antes o después de lo esperado). - Los vómitos son infrecuentes: con las pautas que se daban antes sí que se producían mucho. Si vomitas hay que volver al médico, porque quizás el F no se ha absorbido y hay que darlo otra vez - Si la menstruación se retarda más de 4 semanas hay que acudir al médico porque podemos sospechar que el tratamiento haya fracasado y haya un embarazo. - En el caso que se produzca un embarazo, no hay afectación fetal: estos dos fármacos no son teratogénicos. -Dispensación sin receta médica a las mayores de 16 años. -Contraindicaciones: no hay ninguna enfermedad que esté contraindicada, ya que la administración es puntual, no como en los anticonceptivos usuales. Controversia si la efectividad es menor en mujeres que pesen más de 75-80 Kg, en el caso sólo de LNG. -Interacciones: Inductores enzimáticos del citocromo CYP3A4 (los vistos en el tema anterior), pueden reducir la eficacia. Los fármacos que disminuyan la acidez gástrica (antiácidos) disminuirán la absorción sólo de uripristal. **El método más efectivo en la anticoncepción es el DIU de Cu (eficacia des de que te lo pones), y continúa ofreciendo protección durante al menos 10 años. **

INTERRUPCIÓN DEL EMBARAZO -La interrupción del embarazo se puede llevar a cabo en las primeras 14 semanas por métodos quirúrgicos o farmacológicos. Embarazos de < 7 semanas es preferible los métodos farmacológicos. Embarazos de 7-9 semanas se puede dudar entre métodos farmacológicos o quirúrgicos. Embarazo de > 9 semanas es preferible el método quirúrgico. - A partir de las 9 semanas los métodos farmacológicos ya no se pueden utilizar. -La pauta farmacológica más utilizada es combinación de: 200 mg (dosis bastante alta) de Mifepristona, por vía oral: antagonista progesterona  ejerce efectos sobre el útero (de estovamiento, de dilatación) dificultando así que se lleve a término el embarazo. - Tiene otras indicaciones aprobadas en España (Mifegyne® 200mg):  Ablanda y dilata el cuello uterino antes de la interrupción quirúrgica del embarazo (1er trimestre).  Inducción del parto en la muerte fetal intrauterina. 203

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No aprobado para anticoncepción de emergencia en España (en otros países sí). La causa que no esté comercializada no es tanto por el mecanismo de acción (muy parecida al uripristal) sino porque este fármaco está muy relacionado con el aborto. 800 microgramos de misoprostol: análogo de la PG E1. - Las PG contraen la musculatura del útero, ayudando a expulsar el embrión. - Se administraría 24-48 horas después de administrar la Mifepristona - Ventajas del misoprostol frente a otras PG: barato, seguro, estable a temperatura ambiente (otras PG se tienen que poner en nevera) y permite la administración a diversas vías. -Hay otras pautas farmacológicas: con otros análogos de PG, a otras ...