5 - Sistema Endocrino pdf PDF

Preview

Summary

Appunti di fisiologia sul Sistema endocrino...

Description

Sistema endocrino 1 INTRODUZIONE Il sistema endocrino, insieme al sistema nervoso, svolge il complesso compito di regolazione dell’attività dei diversi organi. La differenza fondamentale tra sistema endocrino e sistema nervoso è che nel primo caso la comunicazione tra le cellule avviene tramite segnali chimici, mentre nel secondo caso avviene tramite segnali elettrici. In entrambi i casi tuttavia, è necessaria un’interazione con un recettore presente sulla membrana cellulare . Anche nel caso della sinapsi, fatta eccezione per le sinapsi elettriche, si vede infatti l’intervento di un neurotrasmettitore che deve interagire con un recettore presente a livello della membrana del neurone post-sinaptico. Una situazione intermedia è invece rappresentata da alcuni neuroni che, invece del neurotrasmettitore, rilasciano a livello del circolo sanguigno un ormone che potenzialmente sarebbe in grado di raggiungere tutte le cellule dell’organismo. Quest’ultimo però provocherà una risposta effettrice solo a livello di quelle cellule che presentano un recettore per quell’ormone. Ad eccezione di alcuni neuroni, la maggior parte degli ormoni sono prodotti invece da cellule endocrine, ovvero cellule specializzate nella produzione di ormoni. L’azione degli ormoni può essere limitata alla cellula stessa che lo ha prodotto (azione autocrina) oppure diffusa alle cellule presenti nelle vicinanze (azione paracrina) o in alternativa diffusa in tutto l’organismo (azione endocrina).

1.1 DIFFERENZA TRA IL CONTROLLO NERVOSO E IL CONTROLLO ORMONALE La maggior parte degli organi sono controllati da entrambi i sistemi. Vediamo ora di valutare quali sono le principali differenze tra questi due sistemi di controllo: 1. Velocità di trasmissione e rapidità della risposta: la velocità per il sistema nervoso è nettamente superiore rispetto al sistema ormonale. Questo è strettamente connesso alla continuità anatomica tra le cellule del sistema nervoso in contrapposizione alla discontinuità anatomica del sistema endocrino. Nel secondo caso infatti l’ormone deve andare in circolo e interagire poi con la cellula bersaglio. 2. Sede della risposta: nel caso dell’ormone la sede della risposta è diffusa, mentre nel caso del segnale nervoso è localizzata. 3. Durata della risposta: la durata dell’effetto della stimolazione ormonale è decisamente più lunga rispetto alla risposta nervosa. Questa caratteristica è in netta contrapposizione con la rapidità della risposta.

1.2 CARATTERISTICHE GENERALI 1.2.1 Organizzazione strutturale È necessario distinguere tra cellule endocrine localizzate a livello di organi deputati alla produzione di ormoni (es. surrene e tiroide) e cellule endocrine che si trovano invece nel contesto di un organo che principalmente non svolge funzioni endocrine, come ad esempio il rene. Esistono dunque organi che hanno funzioni accessorie ormonali. 1.2.2 Struttura chimica degli ormoni Esistono tre principali strutture chimiche degli ormoni: 1) ormoni steroidei 2) ormoni peptidici/proteici 3) ormoni derivati di amminoacidi/amine (ormoni tiroidei e catecolamine). La struttura chimica è importante perché influenza la modalità di risposta cellulare e in particolare la localizzazione dei recettori. Inoltre, la struttura chimica ne condiziona anche la produzione, la secrezione e il metabolismo. La secrezione degli ormoni peptidici avviene per esocitosi. Questo meccanismo prevede che la cellula endocrina venga attivata e ciò avviene molto spesso per via nervosa (molte cellule endocrine sono infatti da considerarsi cellule eccitabili). La stimolazione nervosa fa aprire i canali del calcio voltaggio dipendenti; l’ingresso del calcio provoca esocitosi dell’ormone. D’altro canto, gli ormoni steroidei, essendo di natura lipidica, passano per diffusione sciogliendosi nel doppio strato lipidico della membrana cellulare. Lo stesso fanno gli ormoni tiroidei, pur non essendo di natura lipidica. La struttura chimica influenza anche il trasporto di questi ormoni nel flusso sanguigno. In particolare, gli ormoni lipidici e le catecolamine viaggiano liberi nel plasma, mentre gli ormoni peptidici viaggiano legati a proteine. Esiste tuttavia una piccola quantità libera, che è quella efficace nel produrre l’effetto, mentre quella legata alle proteine funziona da scorta che andrà man mano a rifornire la parte libera. Inoltre, c’è da sottolineare che, la struttura chimica, influisce anche sulla capacità di diffusione attraverso la membrana ematoencefalica. Per l’appunto, gli ormoni peptidici e le catecolamine non attraversano la membrana ematoencefalica, essendo idrofili, mentre gli steroidi e i tiroidei la superano data la loro natura lipofila.

1

L’emivita, così come la durata d’azione, è breve per gli ormoni proteici, mentre per gli ormoni steroidei e per gli ormoni tiroidei gli effetti possono durare anche per giorni. Come accennato in precedenza, la struttura chimica influenza per lo più la modalità di interazione con la cellula bersaglio. Gli ormoni peptidici e proteici infatti agiscono su recettori della membrana cellulare e questo giustifica la rapidità della loro azione. Gli ormoni tiroidei e steroidei invece devono superare la membrana, interagire con un recettore citoplasmatico che porta l’ormone nel nucleo, e poi a livello nucleare l’ormone porta a modificazioni genomiche. Tutto questo processo giustifica la necessità di un tempo più lungo perché si veda l’azione e allo stesso tempo la maggiore durata d’azione. 1.2.3 Funzioni degli ormoni e risposte effettrici delle cellule bersaglio Le funzioni principali degli ormoni sono raggruppabili in tre gruppi: 1) controllo dell'omeostasi connesso anche a un adattamento all’ambiente 2) maturazione e accrescimento 3) attività riproduttiva. Le risposte effettrici delle cellule bersaglio sono molteplici, ma sono sempre riconducibili ad alcune modalità principali come: sintesi di proteine, attivazione di proteine già presenti e apertura e chiusura di canali presenti a livello della membrana. 1.2.4 Effetto di un ormone L'effetto di un ormone può essere più o meno grande secondo vari fattori come: - concentrazione dell'ormone: dipende a sua volta dalla velocità di produzione (che a sua volta può essere modificata), dal flusso sanguigno e dalla velocità di degradazione. - quantità di proteine di trasporto disponibili: questo discorso vale per gli ormoni di natura proteica - numero di recettori presenti sulla cellula bersaglio: anche questo parametro può essere modificato - capacità della cellula bersaglio di rispondere: dipende dalla presenza di enzimi, coenzimi, substrati nella cellula che deve rispondere all’ormone - durata dell'interazione cellula-ormone - intervalli tra interazioni successive: esistono degli ormoni che hanno un effetto maggiore quando vengono secreti in modo pulsatile con un intervallo più o meno lungo di secrezione. - presenza di ormoni agonisti/antagonisti/sinergici All'aumentare della concentrazione dell'ormone, aumenta la risposta a patto che ci siano sufficienti substrati, recettori ed enzimi nella cellula bersaglio. La linearità di questa relazione vale in un certo ambito di concentrazioni; esiste infatti una concentrazione soglia alla quale anche se anche l'ormone c'è non succede niente, e allo stesso tempo si ha una concentrazione massima alla quale vengono saturati i meccanismi e che sopra alla quale un aumento della concentrazione ormonale non produce un effetto maggiore. Il numero di recettori può essere regolato in funzione della concentrazione dell’ormone. Se la concentrazione è elevata per un certo periodo di tempo, si ha una riduzione del numero di recettori (down-regulation). Se la concentrazione dell'ormone aumenta ci vuole più ormone per avere una risposta, perché si è ridotto il numero di recettori. Se di ormone ce ne è poco, la cellula esprime più recettori e quindi basta una minor quantità di ormone per generare la stessa risposta. Questo è perfettamente rappresentato nel grafico. Sulle ascisse è rappresentata la variazione percentuale della quota di recettore presente, mentre sulle ordinate la variazione della risposta cellulare in funzione della concentrazione dell’ormone. I tempi di degradazione sono variabili: alcuni sono degradati nel plasma, altri nei tessuti; la maggior parte invece sono distrutti nel rene e nel fegato e poi eliminati con le urine e con la bile. Spesso si parla di velocità della clearance metabolica: misura che sta ad indicare i millilitri per minuto di plasma che vengono depurati dall’ormone (non necessariamente dal rene).

2

1.2.5 Interazioni ormonali (Ridondanza del controllo) È necessario sottolineare che alcuni ormoni sono sinergici ovvero che interagiscono sullo stesso organo bersaglio svolgendo praticamente la stessa funzione, viceversa alcuni sono antagonisti vale a dire che svolgono azioni contrastanti sulla cellula bersaglio. Infine, vi sono alcuni ormoni permissivi, ovvero che, dopo aver interagito con la cellula bersaglio, permettono l’azione di un altro ormone. Esempi di effetti sinergici: Nel grafico a destra è indicata l’azione singola di vari ormoni (glucagone, adrenalina e cortisolo) che svolgono tutti un’azione iperglicemizzante di maggiore o minor entità. Se si somministrano o vengono rilasciati contemporaneamente glucagone e adrenalina, piuttosto che glucagone, adrenalina e cortisolo l’effetto sarà maggiore della somma delle azioni dei singoli ormoni. Si tratta dunque di un effetto potenziante. Lo stesso vale anche per il processo di crescita: per cui un’azione combinata dell’ormone della crescita (GH) e del desametasone ha un effetto maggiore della somma dei due effetti presi singolarmente. Nel grafico si vede che una somministrazione di GH causa un accrescimento che si traduce in un aumento del peso corporeo rispetto all’individuo di controllo. L’accrescimento è un processo regolato dall’azione di più ormoni. Oltre all’ormone della crescita, che sicuramente ha un ruolo preponderante, sono coinvolti infatti anche l’insulina e gli ormoni sessuali. Nel grafico a sinistra si vede che, nel momento in cui vengono tolti pancreas e ipofisi, cessa completamente l’accrescimento dal momento che non si è più in grado di produrre né insulina né ormone della crescita. Successivamente si somministra GH e la crescita riprendere seppur lungo una curva con una pendenza minore di quella normale. Sospendendo nuovamente la somministrazione di GH la crescita si arresta, ma riprende a salire, seppur lievemente, a seguito di una somministrazione d’insulina. Nel momento in cui invece vengono somministrati entrambi insieme l’accrescimento riprende lungo la curva normale di accrescimento.

2 REGOLAZIONE DELL’ATTIVITÀ DEL SISTEMA ENDOCRINO Gli stimoli che stimolano o inibiscono una cellula endocrina a produrre ormoni possono essere di natura diversa: - stimoli di natura nervosa portati da neuroni che le innervano (neuroni del SNA) - ormoni circolanti che modificano la secrezione ormonale di cellule endocrine - sostanze presenti nel plasma come ioni e sostanze organiche - variazione di parametri fisici. Un esempio sono le variazioni di temperatura che influiscono sulla sintesi di ormoni steroidei. Le modificazioni della temperatura vengono infatti recepite a livello ipotalamico dalle cellule che poi producono l'ormone di rilascio per la sintesi degli ormoni tiroidei.

2.1 REGOLAZIONE NERVOSA E ORMONALE DELLE CELLULE ENDOCRINE PANCREATICHE Per capire come possono interagire questi stimoli di diversa natura, si prenda in considerazione la cellula β del pancreas. Questa cellula secerne o non secerne insulina sotto stimolo di impulsi nervosi; in particolare, il simpatico inibisce la sintesi di insulina, mentre il parasimpatico ne stimola la sintesi. Allo stesso tempo possono agire stimoli legati alla presenza di nutrienti nel plasma come aumento della glicemia o abbassamento della amminoacidemia. Sulle cellule β agiscono anche altri ormoni come il glucagone stimola la sintesi di insulina, così come le incretine e il GIP. La sintesi è invece inibita dalla somatostatina. Al contrario si può vedere cosa succede a livello delle cellule α del pancreas che producono glucagone. A differenza delle cellule β, sia lo stimolo ortosimpatico che il parasimpatico inducono un aumento della sintesi di glucagone. Allo stesso tempo aumenta la secrezione di glucagone su stimolo di segnali presenti nel plasma, come abbassamento della glicemia e aumento dell’amminoacidemia. Anche stimoli ormonali come la colecistochinina e la somatostatina agiscono rispettivamente attivando e inibendo la sintesi di insulina. In ogni caso tanto per le cellule β quanto per le cellule α, lo stimolo principale è sicurante rappresentato dai livelli di glicemia. Questo meccanismo di controllo è un esempio di meccanismo di controllo a feedback. Quando aumenta 3

infatti la glicemia, viene stimolata la cellula β ad aumentare la secrezione di insulina che fa abbassare la glicemia. L’abbassamento dei livelli di glucosio fa sì che venga rimosso lo stimolo alla sintesi di insulina. Allo stesso tempo se si abbassa troppo la glicemia, viene stimolata la cellula α a secernere glucagone che fa alzare la glicemia. L’aumento della glicemia toglie lo stimolo per la sintesi di glucagone. Importante è sottolineare che, ai valori normali di glicemia, c'è una concentrazione basale sia di insulina sia di glucagone. Questo per il principio per cui non c’è mai zero di un determinato fattore, ma c’è sempre un livello di base a partire dal quale si può aumentare o diminuire la concentrazione più velocemente in caso di bisogno. 2.1.1 Controllo nervoso Vediamo ora più approfonditamente il controllo nervoso a livello delle cellule α e β del pancreas. Entrambe le cellule sono innervate dal parasimpatico che svolge un’azione attivatoria e rispettivamente stimola la sintesi di glucagone e insulina. L’ortosimpatico invece ha effetti diversi in relazione al recettore α o β con cui si trova ad interagire. [Per evitare fraintendimenti con i recettori indicheremo le cellule α con la lettera A e le cellule β con la lettera B]. Sia le cellule A che le cellule B presentano siano i recettori α che i recettori β. I primi hanno significato inibitorio mentre i secondi un significato attivatorio. Come detto in precedenza, il simpatico stimola la sintesi di glucagone a livello delle cellule A, che quindi avranno una predominanza di recettori β attivatori. Il simpatico infatti si attiva in condizioni di stress e induce il rilascio di glucagone che fa aumentare la glicemia. L’aumento dei substrati è infatti fondamentale per le cellule che devono lavorare di più in condizioni di stress. Le cellule B, invece, avranno predominanza di recettori α inibitori, quindi il simpatico inibirà la secrezione di insulina. 2.1.2 Controllo ormonale Allo stesso tempo è necessario approfondire anche il controllo ormonale a livello pancreatico. Oltre alle cellule A e B, sono presenti altri due citotipi che sono responsabili della produzione del peptide pancreatico e della somatostatina. Quest’ultima, prodotta dalle cellule D, inibisce la produzione sia delle cellule A che delle cellule B. A sua volta la cellula D viene attivata dal glucagone. La cellula A, oltre ad eccitare la cellula D a produrre somatostatina, eccita anche le cellule B a produrre più insulina (significato di controllo). Le cellule B d’altro canto inibiscono le cellule A. Tutti e tre i tipi cellulari che sono presi in considerazione sono soggetti all’azione della colecistochinina: ormone la cui concentrazione aumenta dopo i pasti. Dopo un pasto infatti è necessario che aumenti la concentrazione di insulina ma che allo stesso tempo questa non si alzi troppo (per questo vengono anche attivate le cellule A e D). Il cortisolo (ormone dello stress) e la gastrina stimolano la secrezione del glucagone di modo che si aumenti la glicemia, mentre la secretina la inibisce. Il GIP invece è fondamentale perché stimola la secrezione di insulina in situazione post-prandiale.

2.2 REGOLAZIONE ORMONALE MEDIATA DA IONI NEL CASO DELLA CALCEMIA Un esempio di ormoni la cui regolazione è basata sulla concentrazione plasmatica di uno ione è rappresentato dagli ormoni che regolano la calcemia. Se la calcemia aumenta → diminuisce la secrezione di paratormone e aumenta la secrezione di calcitonina; Se la calcemia si riduce → questo è uno stimolo per la secrezione di paratormone e l’inibizione del rilascio di calcitonina. Anche in questo caso, la situazione fisiologica prevede una copresenza di entrambi gli ormoni a un determinato livello basale.

4

3 ASSE IPOTALAMO-IPOFISARIO

L’ipotalamo è una struttura del sistema nervoso che riceve e integra moltissime informazioni che provengono sia dall'esterno che dall'interno dell'organismo. Le informazioni sono sia di natura nervosa (arrivano, ad esempio, tramite le fibre afferenti viscerali del nervo vago che sta scaricando a livello del tratto solitario), sia di natura ormonale e raggiungono l’ipotalamo tramite il flusso sanguigno. È necessario inoltre ricordare che l'ipotalamo è soggetto ad un'attività discendente dalle strutture superiori comprese anche quelle corticali. L'ipotalamo integra queste informazioni (periferiche e centrali) ed eroga delle risposte sia sotto forma di segnali nervosi sia ormonali. L’ipotalamo è esso stesso una ghiandola endocrina che secerne ormoni. Dal punto di vista anatomico, bisogna ricordare che l’ipotalamo è collegato all’ipofisi attraverso l’eminenza mediana. A livello ipotalamico sono presenti moltissimi neuroni che sono raggruppabili in nuclei funzionali. Ci sono dei neuroni molto piccoli, chiamati per l’appunto neuroni parvocellulari, che svolgono un’azione neuroendocrina. Tramite il loro assone raggiungono infatti il circolo capillare generato dall’arteria ipofisaria superiore e qui rilasciano l’ormone da loro prodotto. Tramite il circolo portale dunque l’ormone raggiunge l’ipofisi anteriore (adenoipofisi) dove attiva o inibisce le cellule neuroendrocine. L’ipofisi poi nel caso rilascia i suoi ormoni, chiamati tropine, a livello dei capillari venosi e poi, tramite la circolazione sistemica, andranno in tutto l’organismo per raggiungere i loro organi bersaglio. Nell’ipotalamo ci sono anche due nuclei che contengono neuroni più grandi (neuroni magnocellulari) che hanno un assone più lungo che percorre l’eminenza mediana e va a scaricare il neurormone nei capillari a livello dell’ipofisi posteriore (neuroipofisi).

3.1 FATTORI IPOTALAMICI L’ipotalamo produce fattori di rilascio e fattori di inibizione per le tropine ipofisarie; per alcune tropine li produce entrambi mentre per altre solo uno dei due. Tra i fattori di rilascio e inibizione si hanno: - GHRH: ormone di rilascio che stimola la secrezione dell'ormone somatotropo (GH) - Somatostatina: è il fattore di inibizione per la secrezione di GH a livello ipofisario. La somatostatina viene anche prodotta a livello pancreatico e da cellule endocrine dell’apparato digerente. L’ormone della crescita raggiunge tramite il sangue i suoi organi bersaglio e tra questi vale la pena ricordare il fegato che a sua volta diventa una ghiandola endocrina. Il GH promuove infatti nel fegato il rilascio di IGF-1 che è a tutti gli effetti un ormone. IGF-1 raggiunge poi gli stessi organi bersaglio del GH dove induce le medesime azioni.

- TRH: è un fattore di rilascio ipotalamico coinvolto nell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Il TRH stimola il rilascio di TSH che, agendo a livello tiroideo, induce la sintesi di 𝑇3 e 𝑇4 . La tropina TSH è controllato solo positivamente, vale a dire che non esiste un fattore di inibizione.

- CRH: è un fattore di rilascio ipotalamico coinvolto nell’asse ipotalamo-ipofisi- surrene. Il CRH induce la sintesi della tropina ACTH che raggiunge poi, tramite il circolo sanguigno, la corticale del surrene. Anche la tropina ACTH ha un controllo solo positivo.

- GnRH: è un fattore di rilascio ipotalamico che controlla la sintesi a livello delle gonadi delle gonadotropine LH e FSH. - Dopamina (PIF): è un fattore di inibizione per il rilascio della prolattina, ormone prodotto dall’adenoipofisi. Per quanto riguarda la prolattina non è ancora stato esattamente individuato un fattore di rilascio, anche se vi sono alcune evidenze della sua presenza.

Riassumen...