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FARMACOLOGIA Prof. Gallelli Lezione 6 – 28/10/2019 Sbobinatori: Mario Lettieri (I ora) Alessandro Raciti(II ora) Controllore: Aurora Lorefice Argomenti: farmacocinetica: effetto di primo passaggio. Farmacodinamica con concetto di recettore, differenza recettore e proteine di trasporto. Vie di trasduzione recettoriali. Infiammazione cronica. Farmcodinamica. Antistaminici. Indice terapeutico.

Nelle lezioni precedenti si è visto il concetto di farmacocinetica ed un punto essenziale è rappresentato dall’effetto di primo passaggio. La farmacocinetica è la parte della farmacologia che studia tutti gli eventi a cui il farmaco è sottoposto quando entra in contatto con l’organismo: assorbimento, distribuzione, metabolizzazione e escrezione. I farmaci possono essere suddivisi in due grossi gruppi: farmaci propriamente detti e profarmaci. Il profarmaco è un farmaco inattivo che viene attivato all’interno del nostro organismo. Immaginiamo gli inibitori della pompa protonica come l’omeprazolo, esomeprazolo, tenatoprazolo sono tutti profarmaci. Questi sono attivati dall’acidità gastrica e questo è fondamentale nella pratica clinica perché possono essere somministrati nelle emergenze, ma la loro efficacia richiede del tempo. Ci sono dei farmaci invece che possono essere modificati dal metabolismo epatico attraverso l’effetto di primo passaggio: i farmaci attivi possono essere inattivati, i profarmaci vengono attivati, i farmaci inattivi vengono attivati e alcuni farmaci attivi possono essere trasformati in tossici. Pensiamo al Placid, un profarmaco che viene convertito in un metabolita attivo a livello epatocitario e aumenta così la propria emivita. L’emivita del farmaco è fondamentale perché di solito è la seconda domanda che il paziente pone al medico: quando prendere il farmaco o profarmaco? Ad esempio anche la carbamazepina è un farmaco anti epilettico che viene soprattutto somministrato nella nevralgia del trigemino. È un farmaco con un basso indice terapeutico e viene somministrato in circa 600 mg. Questo quando viene somministrato in grandi dose può avere un effetto tossico ma questo effetto tossico lo si può ritrovare anche in un dosaggio range perché l’effetto di primo passaggio permette la formazione dell’epossido di carbamazepina. Anche il paracetamolo, antidolorifico, può portare a degli effetti tossici perché viene trasformato a livello epatico in un metabolita tossico simile alla tossicità dei funghi. Questo è dovuto al depauperamento del glutatione: il glutatione, infatti, è un enzima che è coinvolto nella neutralizzazione dei radicali e quindi le cellule epatiche vanno incontro ad apoptosi con epatite fulminante. Quando invece si deve somministrare un farmaco e non un profarmaco e non voglio diminuire la biodisponibiltà attraverso l’effetto di primo passaggio, passo dalla via di somministrazione enterale alla via parenterale. Quindi in conclusione l’effetto di primo passaggio è l’effetto che il fegato ha sul destino del fegato. Il professore ricorda che il volume di distribuzione è sempre domanda d’esame. La farmacocinetica è la base della farmacologia che bisogna conoscere. Quando ci si trova di fronte un pz con un problema renale dobbiamo tenere in considerazione se quel farmaco viene escreto attraverso le urine, perché altrimenti si accumulerebbe e determinerebbe un effetto tossico. Se un paziente ha la celiachia è difficile un assorbimento del farmaco al livello intestinale. La farmacocinetica è importante in modo tale da comprendere come poter trattare il paziente. Ad

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esempio la cardioaspirina 100mg si usa in profilassi primaria in pazienti che possono avere problemi cardiaci e in profilassi secondaria in pazienti che hanno avuto un problema cardiaco. L’amoxicillina 100mg è un farmaco che viene somministrato per il mal di gola che non può essere somministrato con lo stesso dosaggio in persone con volume di distribuzione differente.

Tutti i pazienti sono diversi: bambini, adulti, anziani, femmine e maschi. Abbiamo molti farmaci che sono metabolizzati dai citocromi che possono presentare delle differenze nei soggetti: farmacogenetica. Il sesso maschile e femminile rispondono in maniera diversa a determinati farmaci. Quindi la farmacologia generale studia la farmacocinetica ma studia anche la farmacodinamica. In quest’ultima fondamentale è il ruolo assunto dal recettore. Si ha una differenza tra recettore e proteina di trasporto. Il recettore è una proteina che dà origine ad una trasduzione del segnale mentre le proteine di trasporto garantiscono la distribuzione del farmaco. Un soggetto che ha l’asma bronchiale assume un beta2 e inizialmente ha degli effetti benefici a cui si aggiungono successivamente degli effetti tossici. Partiamo dal presupposto che il recettore beta2 è accoppiato a proteine G e come tutti i recettori di membrana si presenta con un dominio extracellulare, un dominio intracellulare e un dominio transmembranario. (il professore fa un excursus su come esistono due tipi di recettori: recettori di membrana che hanno come ligando delle proteine che non possono attraversare la membrana cellulare in quanto è altamente lipofila e recettori nucleari su cui agiscono i ligandi tiroidei. Inoltre ricorda che il farmaco ha come obbiettivo quello di andare a stimolare una via di segnale o andarla ad inibire. Nulla si crea ma tutto si modifica: si ripristinano le condizioni fisiologiche dell’organismo). Gli effetti benefici e tossici camminano di pari passo: ad esempio gli antinfiammatori agiscono sulla ciclossigenasi, un’enzima coinvolto nella formazione delle prostaglandine che mediano febbre, dolore, vasodilatazione. Quindi i farmaci antinfiammatori inibiscono la formazione delle prostaglandine ma questo può determinare una maggiore probabilità di sanguinamento, dolore allo stomaco, aumento della pressione. Come anche un farmaco per l’asma può avere come effetto collaterale una tachicardia, la somministrazione delle statine porta dolori muscolari. Quindi bisogna conoscere cosa fa un farmaco e cosa ci si aspetta dal quel farmaco, ovvero la farmacodinamica.

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Il recettore è una proteina presente sulla membrana cellulare o all’interno del citoplasma. Esso può essere saturato attraverso un aumento del dosaggio, come anche l’enzima può essere saturato e quindi un ulteriore somministrazione può portare ad un accumulo con effetto tossico. Le caratteristiche fondamentali sono l’affinità e la specificità. L’affinità è la capacità del farmaco di legarsi al recettore a basse concentrazioni mentre la specificità indica la capacità del farmaco di 3

legarsi in maniera univoca a quel determinato recettore. Quando aumento la dose perdo l’affinità. Comunque tutti i farmaci si legano in maniera reversibile. Tutte queste caratteristiche possono essere riferite ai recettori ma anche alle proteine di trasporto come l’albumina. Questa ricordate che presenta diversi siti di legami: 5 siti di legame di cui 3 sono selettivi mentre 2 siti di legami generali, uno per il warfarin e l’altro per la benzodiazepina (di cui questo lega anche i farmaci antinfiammatori).

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Per i farmaci che si legano a dei recettori abbiamo un altro tipo di problema che non abbiamo invece per i famrmaci ad azione enzimatica il problema è relativo alla affinità ed elevata specificità .

Quando viene aumentata eccessivamente la dose del farmaco si perde sia sia l'affinità che l'elevata specificità. Normalmente un farmaco lega il suo specifico recettore anche a concentrazioni molto basse proprio per l'alta affinità tra i 2, aumentando la dose viene persa l'affinità specifica del farmaco per un dato recettore e quindi il farmaco, in eccesso, legherà altri recettori (quindi viene persa la specificità) anche se per essi ha una minore affinità, aumentando così gli effetti collaterali naturalmente tossici. Elevata affinità significa che il farmaco riconosce solo quel dato tipo di recettore, quando viene persa c'è il rischio che il farmaco riconosca più recettori "affini" fra di loro aumentando così la tossicità. La tossicità indotta dalla maggior parte dei farmaci può essere revertito. Alcuni farmaci vengono trasportati nel torrene ematico dall'Albumina, proteina trasportatrice più abbondante. Sull' albumina troviamo ben 5 siti di legami per farmaci dei quali 3 sono esclusivi mentre due sono in grado di legare più farmaci. 5

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sito 1 che lega il warfarin o warfarina, questo sito è in grado di legare anche una diversi antinfiammatorie altri farmaci.

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sito 2 che lega le benzodiazepine, anche questo sito è in grado di legare altre molecole farmacologiche.

Tutto quello scritto in corsivo è un approfondimento. il sito per il warfarin è in grado di legare anche: •

Clorazepato

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Clorotiazide

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Sulfamidici

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Derivati dell'acido salicilico

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Naprossene

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Fenitoina

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Glibenclamide

e il sito di legame per le benzodiazepine è in grado di legare anche: •

Ibuprofene

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Ketoprofene

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Indometacina

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Acido etacrinico

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Diclossacillina

Ciò significa che tutti questi farmaci competono per un sito di legame.****FONTE WIKIPEDIA Ora qual'è la differenza tra sito di legame e recettore? Un sito di legame non avvia nessun processo di trasduzione, tornando seempre all'esempio dell'albumina, il sito di legame dell'albumina non avvierà nessun processo biologico se non quello di trasportare il farmaco nel torrente affinchè raggiunga il recettore. Il prof dice che molto probabilmente non riusciremo a svolgere l'argomento della Vitamina D. Precisa però come la Vitamina D come altre 3, acronimo KADE, siano vitamine liposolubli mentre tutte le altre sono idrofiliche.

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Parlando di recettori dal punto di vista farmacologico, è importante sapere la via trasduzione, come per esempio quelle che già si conoscono quali le proteine G, la cascata delle tirosinchinasi, canali ionici e i recettori nucleari. Le vie e le tipologie di recettori sono fondamentali per capire dal punto di vista farmacologico perché’ vi sia la necessità di somministrare un determinato farmaco piuttosto che un altro. Per esempio quando si ha mal di testa vuol dire che vengono rilasciate delle prostaglandine che vanno ad attivare una serie di recettori i quali degranulano le fibre c. Altro esempio esposto dal professore: quando viene ingerito del peperoncino, la prima sensazione che si manifesta è il bruciore e questo tramite dei termorecettori per la capsaicina viene trasportato degranulando le fibre c, dunque attraverso l’attivazione del sistema adrenergico viene subito attivato il riflesso della sete che dovrebbe attenuare il bruciore. Ricordiamo che tutti gli istinti primordiali e i riflessi sono regolati dal sistema nervoso autonomo attraverso due sistemi in antitesi tra essi che sono quello adrenergico (combatti e scappa) e quello colinergico (rilassamento). Bisogna fare una distinzione tra segni e sintomi perché’ come nell’esempio riportato in precedenza, il bruciore manifesta il primo segno mentre i sintomi che si manifesteranno in seguito sono la sudorazione, l’aumento di salivazione, l’aumento di pressione e di frequenza cardiaca. Affinché’ si possa somministrare al paziente la giusta terapia è sempre necessario chiedere che sintomi presenti e nell’80% dei casi il paziente dirà la verità mentre nel restante 20% mentirà, dunque sarà poi effettivamente compito del medico constatare se i dati forniti costituiscano un’anamnesi reale o un’anamnesi mutante: si parla di anamnesi mutanti nell’80% dei pazienti psicologici. Questi sono i vari tipi di risposta: ad esempio i recettori ionici hanno una risposta rapida ed immodificabile (può essere modificata da un agonista parziale, inverso o antagonista). Ci sono i recettori che agiscono con le vie di trasduzione: ad esempio i recettori metabotropici che agiscono sui secondi messaggeri (AMP ciclico, GMP ciclico); i recettori tirosin chinasici dove agisce ad esempio l’insulina.

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In questo complesso meccanismo si può modificare tutto bloccando in maniera selettiva una risposta senza agire sul recettore, si può anche agire a valle perché in tutta la cascata di amplificazione la regolazione della proliferazione cellulare sarà sempre prima. La regolazione della proliferazione cellulare avviene sempre con lo stesso meccanismo: Tumor necrosis factor - IL1 - cellule che rilasciano secondi messaggeri IL6 IL14 IL17 IL4 IL13, in base alla cellula si avrà la risposta specifica. Infiammazione cronica: ad esempio se un soggetto ha un’iniziale artrosi avrà dolore per lungo tempo fino a che non riuscirà a camminare più. Questo accade perché si avrà l’attivazione di quei fattori che inducono l’attivazione delle metallo-proteasi che inducono la degradazione di tutte le cartilagini. In tutte le cellule, in tutti i tessuti la risposta cronica è sempre la stessa, è data dai fibroblasti che secernono IL6 e rilasciano collagene di tipo 4 (che è difficilmente rigenerabile) e quindi un tessuto da mobile diventa immobile: una cartilagine articolare non si muove più, una struttura polmonare non si dilata o il pericardio non riesce a dilatarsi e quindi non riesce a gestire la gittata cardiaca. I farmaci agiscono in maniera diversa per pazienti diversi. Per farmacodinamica si intende come un farmaco agisce sull’organismo affinchè il paziente possa non raggiungere mai un determinato quadro clinico. I farmaci, essendo delle molecole, possono indirizzare dei pathway biochimici a discapito di altri. Questo sta alla base della loro tossicità in casi specifici. Un classico esempio è l’ossido nitrico ( un vasodilatatore) che in alcuni pazienti può causare complicanze di vario tipo (bisogna infatti stare attenti a prescrivere ad alcuni pazienti dei farmaci β–bloccanti in quanto possono portare alla formazione di ossido nitrico). In questi ultimi anni si sta sempre più abusando dei glucorticoidi ignorando il fatto che spesso presentano severi effetti avversi. È perciò compito del medico valutare eventuali rischi a cui potrebbe sottoporre il paziente. Per agonisti recettoriali si intendono tutti quei farmaci che, legandosi allo stesso recettore di una determinata molecola endogena ne mimano l’effetto. Si possono definire totali o parziali a seconda della loro attività. Oltre agli agonisti abbiamo gli antagonisti che come suggerisce la parola interferiscono con l’attività della molecola endogena in modo da impedire l’attivazione di un pathway biochimico nel momento in questa molecola 8

endogena si leghi al suo specifico recettore ( quello che manca all’antagonista è l’attività intrinseca). Gli antistaminici si differenziano in: antistaminici di prima generazione e antistaminici di seconda generazione. Quelli di prima generazione erano antagonisti, mentre quelli di seconda generazione sono degli agonisti inversi. Come agiscono gli agonisti inversi? La loro azione si basa sulla presenza di alcuni recettori che non si trovano nello stato di attività, bensì nello stato di “semi-inattività” cioè nello stato intermedio; l’agonista dell’istamina lega il recettore e lo porta verso lo stato di attività, mentre gli antagonisti (1° generazione) si legavano al recettore e bloccavano il legame con l’istamina, gli agonisti inversi (2°generazione) invece si legano al recettore e lo attivano quindi si “muove” verso lo stato di inattività quindi non è in grado di trasdurre il segnale. La differenza tra agonista ed agonista inverso sta proprio nella capacità di trasdurre il segnale. Gli antagonisti invece hanno tutte le caratteristiche degli agonisti (specificità, selettività ecc) ma non hanno attività intrinseca quindi si legano al recettore e non inducono nessuna risposta, si può scansare un antagonista competitivo dal recettore dell’agonista aumentando la dose di quest’ultimo, mentre in presenza di un antagonista non competitivo anche se aumento la dose non riesco a spiazzarlo in quanto questi legano siti diversi. Indice terapeutico: indica la maneggevolezza di un farmaco, calcolata misurando il rapporto tra DL50 (dose letale) e DE50 (dose efficace), il suo limite è dato però dalla impossibilità di calcolare la dose letale sull’uomo, poiché questa è calcolata sugli animali. Gli antibiotici sono molto maneggevoli, questo significa che la dose massima tollerata in un paziente è elevata (ad esempio 10mg) e la dose minima efficace è bassa (ad esempio 1mg) quindi l’ indice terapeutico è uguale a 10. Ci sono casi in cui l’indice terapeutico è molto basso ( intorno a 1), questo è il caso di farmaci come gli antineoplastici, che appena vengono somministrati danno gli effetti collaterali. Se abbiamo un valore di indice terapeutico compreso tra 0 e 1, non ci troviamo davanti ad un farmaco bensì ad un veleno, quindi una sostanza tossica.

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