Anotações de Aula - Anemia Megaloblástica PDF

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Anotações de Aula - Anemia Megaloblástica...

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ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Em geral, a medula óssea é celular, e a anemia tem como base a eritropoiese ineficaz. A causa consiste habitualmente em uma deficiência de cobalamina (vitamina B12) ou de folato; entretanto, a anemia megaloblástica pode surgir de anormalidades genéticas ou adquiridas que afetam o metabolismo destas vitaminas, ou de defeitos na síntese do DNA não relacionados à cobalamina ou ao folato.

COBALAMINA É o cofator para a metionina sintase. A cobalamina é sintetizada unicamente por microrganismos. A única fonte para os seres humanos são os alimentos de origem animal, como, por exemplo, a carne, os peixes e laticínios. Legumes, verduras, frutas e outros alimentos de origem não animal não contêm cobalamina, a menos que estejam contaminados por bactérias. Uma alimentação ocidental normal contém 5 a 30 μg de cobalamina por dia. As perdas diárias em adultos (principalmente na urina e nas fezes) são de 1 a 3 μg (cerca de 0,1% das reservas corporais) e, como o corpo não tem a capacidade de degradar a cobalamina, as necessidades diárias também são de cerca de 1 a 3 μg. As reservas corporais são da ordem de 2 a 3 mg, suficientes para 3 a 4 anos se o fornecimento for completamente abolido. Existem dois mecanismos para a absorção da cobalamina. Um deles é passivo (ineficiente). O mecanismo fisiológico normal é ativo, ocorre através do íleo, mostra-se eficiente para pequenas doses orais (poucos microgramas) de cobalamina, sendo mediado pelo fator intrínseco (FI) gástrico. O FI é produzido nas células gástricas parietais do fundo e corpo do estômago. Entre 0,5 e 5 μg de cobalamina entram na bile a cada dia e ligam-se ao FI, e grande parte da cobalamina biliar normalmente é reabsorvida juntamente com a cobalamina derivada das células intestinais descamadas. Devido à apreciável quantidade de cobalamina presente na circulação enteroepática, a deficiência de cobalamina desenvolve-se mais rapidamente em indivíduos que não a absorvem bem do que nos vegetarianos estritos (vegans), em que a reabsorção da cobalamina biliar se mantém intacta.

FOLATO A maioria dos alimentos contém algum folato. As maiores concentrações são encontradas no fígado, nas leveduras, no espinafre, em outras verduras e nas nozes (> 100 μg/100 g). O conteúdo total de folato de uma dieta ocidental média é de cerca de 250 μg diários, mas a quantidade varia muito de acordo com o tipo de alimento ingerido e o método de cozimento. A quantidade total de folato no corpo dos adultos é de cerca de 10 mg, estando a maior reserva no fígado. As necessidades diárias para os adultos são de cerca de 100 μg, de modo que as reservas são suficientes por apenas 3 a 4 meses nos adultos normais, que podem vir a ter deficiência grave rapidamente. Os folatos agem como coenzimas na transferência de unidades de carbono único. Duas dessas reações estão envolvidas na síntese da purina e uma na da pirimidina, necessárias à

replicação do DNA e RNA. O folato também é uma coenzima para a síntese da metionina, em que a metilcobalamina igualmente é envolvida, e o THF regenerado.

BASE BIOQUÍMICA DA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA A característica em comum de todas as anemias megaloblásticas é um defeito na síntese do DNA que afeta rapidamente as células em divisão na medula óssea. Todas as condições que dão origem a alterações megaloblásticas têm em comum uma disparidade na taxa de síntese ou na disponibilidade dos quatro precursores imediatos do DNA, os trifosfatos de desoxirribonucleotídio (dNTP) − dA(adenina)TP e dG(guanina)TP (purinas), dT(timina)TP e dC(citosina)TP (pirimidinas). Nas deficiências de folato ou cobalamina, ocorre falha na conversão do monofosfato de desoxiuridina (dUMP) em monofosfato de desoxitimidina (dTMP), o precursor do dTTP. Isso ocorre porque o folato é necessário na forma da coenzima 5,10-metileno-THF poliglutamato para a conversão de dUMP em dTMP; a disponibilidade de 5,10-metileno-THF fica reduzida na deficiência de cobalamina ou de folato. Uma teoria alternativa para a anemia megaloblástica na deficiência de cobalamina ou folato é a incorporação errônea da uracila no DNA por causa do acúmulo de trifosfato de desoxirrutidina (dUTP) na forquilha de replicação do DNA em consequência do bloqueio na conversão de dUMP em dTMP.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Muitos pacientes assintomáticos são descobertos pelo achado de um volume corpuscular médio elevado (VCM) em um hemograma de rotina. As principais manifestações clínicas nos casos mais graves são de anemia. Em geral, a anorexia é acentuada, podendo haver perda de peso, diarreia ou constipação. Glossite, queilose angular, febre baixa nos pacientes com anemia mais grave, icterícia (não conjugada) e hiperpigmentação cutânea reversível também podem ocorrer nos casos de deficiência de folato ou de cobalamina. A trombocitopenia às vezes acarreta equimoses, o que pode ser agravado por deficiência de vitamina C ou pelo álcool em pacientes subnutridos. A

anemia e uma leucometria baixa podem predispor a infecções, em particular dos tratos respiratório ou urinário. A deficiência de cobalamina também foi associada ao comprometimento da função bactericida dos fagócitos. EFEITOS GERAIS DAS DEFICIÊNCIAS DE COBALAMINA E FOLATO SOBRE OS TECIDOS Superfícies epiteliais: Depois da medula óssea, os próximos tecidos mais frequentemente acometidos são as células epiteliais da superfície da boca, do estômago, do intestino delgado bem como dos tratos respiratório, urinário e genital feminino. As células exibem macrocitose, com o aumento do número de células multinucleadas e mortas. Complicações da gravidez: As gônadas também são acometidas, sendo comum a infertilidade tanto em homens quanto em mulheres com ambas as deficiências. A deficiência materna de folato foi implicada como causa de prematuridade, e tanto a deficiência de folato quanto a de cobalamina foram envolvidas na perda fetal recorrente e em defeitos do tubo neural. Defeitos do tubo neural: Suplementos de ácido fólico na época da concepção e nas primeiras 12 semanas de gravidez diminuem em cerca de 70% a incidência de defeitos do tubo neural (DTN) (anencefalia, meningomielocele, encefalocele e espinha bífida) no feto. A maior parte desse efeito protetor pode ser conseguida com uma dose diária de 0,4 mg de ácido fólico na época da concepção. Doença cardiovascular: Crianças com homocistinúria grave apresentam doença cardiovascular, como, por exemplo, cardiopatia isquêmica, doença cerebrovascular ou embolia pulmonar na adolescência ou no início da idade adulta. Neoplasia maligna: Em alguns estudos, mas não em todos eles, foi constatado que a profilaxia com ácido fólico durante a gravidez diminui a incidência subsequente de leucemia linfoblástica aguda (LLA) em crianças. A maioria dos estudos, mas não todos eles, sugere que o ácido fólico profilático também possa proteger contra adenomas de colo. Outros tumores que foram associados a polimorfismos ou níveis de folato incluem o linfoma folicular, o câncer de mama e o câncer gástrico. Como o ácido fólico pode “nutrir” os tumores, ele provavelmente deve ser evitado em pacientes com tumores estabelecidos, a não ser que tenham anemia megaloblástica grave devido à deficiência de folato. Manifestações neurológicas: A deficiência de cobalamina pode causar uma neuropatia periférica bilateral ou degeneração (desmielinização) dos tratos posterior e piramidal da medula espinal, assim como, com menor frequência, atrofia óptica ou sintomas cerebrais. O paciente apresenta-se com parestesias, fraqueza muscular ou dificuldade de caminhar, e às vezes demência, distúrbios psicóticos ou comprometimento visual. A deficiência nutricional prolongada de cobalamina na infância prejudica o desenvolvimento cerebral e o intelectual. Sugeriu-se que a deficiência de folato cause doença nervosa orgânica, mas isso é incerto. Distúrbio psiquiátrico é comum tanto na deficiência de folato quanto na de cobalamina. ACHADOS HEMATOLÓGICOS Sangue periférico Os macrócitos ovais, geralmente com anisocitose e poiquilocitose acentuadas, são a principal característica (Fig. 105.2 A). O VCM costuma ser > 100 fL, a menos que haja uma causa de microcitose (p. ex., deficiência de ferro ou traço talassêmico). Alguns neutrófilos são hipersegmentados (mais de 5 lobos nucleares). Pode haver leucopenia devido a uma redução nos granulócitos e linfócitos, mas comumente ele é > 1,5 × 109/L; a contagem das plaquetas pode apresentar uma redução moderada, raramente para menos de 40 × 109/L. A gravidade dessas alterações é paralela à magnitude da anemia. Em um paciente não anêmico, a presença de poucos macrócitos e neutrófilos hipersegmentados no sangue periférico pode ser a única indicação do distúrbio subjacente.

MEDULA ÓSSEA No paciente com anemia grave, a medula óssea é hipercelular com acúmulo de células primitivas devido à morte seletiva por apoptose das formas mais maduras. O núcleo do eritroblasto mantém um aspecto primitivo apesar da maturação e da hemoglobinização do citoplasma. As células são maiores do que os normoblastos, podendo estar presente um número maior de células com núcleos lobulados excêntricos ou fragmentos nucleares. Metamielócitos gigantes e de formato anormal assim como megacariócitos hiperdiploides aumentados são característicos. Nos pacientes menos anêmicos, pode ser difícil reconhecer as alterações na medula óssea. O termo megaloblastoide não significa discretamente megaloblástico, sendo usado para descrever células com núcleos de aspecto imaturo e hemoglobinização defeituosa, geralmente vistos na mielodisplasia.

Cromossomos As células da medula óssea, linfócitos transformados e outras células em proliferação no corpo mostram uma variedade de alterações. Hematopoiese ineficaz Há um acúmulo de bilirrubina não conjugada no plasma devido à morte dos eritrócitos nucleados na medula óssea (eritropoiese ineficaz). CAUSAS DA DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA Consumo dietético inadequado Adultos: A deficiência dietética de cobalamina surge em vegetarianos estritos que não comem carne, peixe, ovos, queijo e outros produtos de origem animalA deficiência dietética de cobalamina também pode surgir raramente em indivíduos que não são vegetarianos e sobrevivem à base de uma alimentação extremamente inadequada por questão de pobreza ou distúrbio psiquiátrico. Lactentes: A deficiência de cobalamina foi descrita em lactentes de mães com deficiência grave de cobalamina. Esses lactentes desenvolvem anemia megaloblástica com cerca de 3 a 6 meses de idade, presumivelmente porque nascem com baixas reservas de cobalamina e são amamentados pela mãe com leite pobre em cobalamina. Os bebês também mostraram atraso do crescimento, comprometimento do desenvolvimento psicomotor e outras sequelas neurológicas.

Anemia perniciosa: A anemia perniciosa (AP) pode ser definida como ausência grave de FI decorrente da atrofia gástrica. Biópsia gástrica: Em geral, revela a atrofia de todas as camadas do corpo e fundo do estômago. Anticorpos séricos: Podem ser encontrados dois tipos de anticorpo IgG anti-FI IgG no soro dos pacientes com AP. Um deles, o anticorpo “bloqueador” ou tipo 1, impede a combinação do FI com a cobalamina, enquanto o anticorpo “ligante” ou tipo II impede a fixação do FI à mucosa ileal.

Anemia perniciosa juvenil Deficiência de fator intrínseco ou anormalidade funcional congênitas Gastrectomia Após gastrectomia total, a deficiência de cobalamina é inevitável. Após gastrectomia parcial, 10 a 15% dos pacientes também desenvolvem essa deficiência. Má absorção de cobalamina dietética Causas intestinais da má absorção de cobalamina: Síndrome da alça intestinal estagnante: Ocorre má absorção de cobalamina em uma variedade de lesões intestinais em que há colonização da parte superior do intestino delgado por microrganismos fecais. Ressecção ilelal Má absorção seletiva de cobalamina com proteinúria (síndrome de Imerslund; síndrome de Imerslund-Gräsbeck; má absorção congênita de cobalamina; anemia megaloblástica autossômica recessiva, AMG1): Os pacientes secretam quantidades normais de FI e ácido gástrico, mas são incapazes de absorver cobalamina. Espru tropical Infestação pela tênia do peixe Enteropatia induzida pelo glúten Pancreatite crônica grave Infecção pelo HIV Síndrome de Zollinger-Ellison: Acredita-se que haja uma falha para liberar cobalamina a partir da proteína de ligação R devido à inativação da tripsina pancreática por alta acidez bem como interferência na ligação do FI à cobalamina. Radioterapia Doença de enxerto versus hospedeiro Fármacos Anor malidades do metabolismo da cobalamina: - Deficiência ou anormalidade congênita de transcobalamina II - Acidemia e acidúria metilmalônica congênitas - Anormalidade adquirida do metabolismo da cobalamina: inalação de óxido nitrosol.

Nutricionais: A deficiência dietética de folato é comum. Ocorre deficiência nutricional de folato no kwashiorkor e no escorbuto, bem como em lactentes com infecções repetidas ou naqueles alimentados exclusivamente com leite de cabra, que tem baixo teor de folato. Má absorção: Ocorre má absorção do folato dietético no espru tropical e na enteropatia induzida pelo glúten. Podem igualmente ocorrer graus menores de má absorção de folato após ressecção jejunal ou gastrectomia parcial, na doença de Crohn e nas infecções sistêmicas, mas nessas condições a deficiência grave, quando ocorre, em geral se deve em grande parte a subnutrição.

Utilização ou perda excessivas: - Gravidez; - Prematuridade: A queda é mais pronunciada e tende a atingir níveis subnormais em prematuros, dos quais alguns desenvolvem anemia megaloblástica que responde ao ácido fólico com cerca de 46 semanas de vida. Isso ocorre particularmente nos bebês menores (< 1.500 g de peso ao nascer) e naqueles com dificuldade de se alimentar ou com infecções ou que sofreram múltiplas exsanguineotransfusões. Deve-se administrar ácido fólico profilático a esses bebês. - Distúrbios hematológicos: Ocorre deficiência de folato frequentemente na anemia hemolítica crônica, em particular na doença falciforme, anemia hemolítica autoimune e esferocitose congênita. Nestas e em outras condições de maior renovação celular (p. ex., mielofibrose, neoplasias malignas), a deficiência de folato surge porque ele não é completamente reutilizado após exercer suas funções como coenzima. - Condições inflamatórias Doenças inflamatórias crônicas, como a tuberculose, artrite reumatoide, doença de Crohn, psoríase, dermatite esfoliativa, endocardite bacteriana e infecções bacterianas crônicas, causam deficiência de folato porque diminuem o apetite e aumentam a demanda por folato. - Homocistinúria Trata-se de um defeito metabólico raro na conversão da homocisteína em cistationina. A deficiência de folato que ocorre na maioria desses pacientes pode dever-se à utilização excessiva por causa do aumento compensatório da conversão da homocisteína em metionina. - Diálise prolongada - Insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática: a explicação parece ser a liberação do folato das células hepáticas lesadas. Fármacos antifolato - Anti-epilépticos, como fenitoína ou primidona; álcool; metotrexato, a pirimetamina e a trimetoprima. Anormalidades congênitas do metabolismo do folato Lactentes com defeitos congênitos nas enzimas do folato (p. ex., cicloidrolase ou metionina sintase) tiveram anemia megaloblástica. DIAGNÓSTICO DAS DEFICIÊNCIAS DE COBALAMINA E DE FOLATO Tradicionalmente, o diagnóstico de deficiência de cobalamina ou de folato depende do reconhecimento das anormalidades relevantes no sangue periférico e da análise dos níveis sanguíneos das vitaminas. Cobalamina sérica É medida por ensaio imuno-enzimático (ELISA). Os níveis séricos normais variam de 118148 pmol/L (160-200 ng/L) até cerca de 738 pmol/L (1.000 ng/L). Em pacientes com anemia megaloblástica decorrente da deficiência de cobalamina, o nível costuma ser < 74 pmol/L (100 ng/L). Níveis séricos de metilmalonato e homocisteína Nos pacientes com deficiência de cobalamina suficiente para causar anemia ou neuropatia, o nível sérico de AMM é elevado. Ocorre a elevação discreta dos níveis séricos de AMM e/ou homocisteína em até 30% dos voluntários aparentemente saudáveis, com níveis séricos de cobalamina até de 258 pmol/L (350 ng/L) e normais de folato; 15% dos indivíduos idosos, mesmo com níveis de cobalamina > 258 pmol/L (> 350 ng/L), apresentam esse padrão de elevação dos níveis de metabólitos.

A homocisteína sérica fica elevada tanto no início da deficiência de cobalamina quanto na de folato, mas pode estar aumentada em outras condições. Por isso, os níveis de homocisteína não são usados para diagnosticar deficiência de cobalamina ou folato. Folato sérico Na maioria dos laboratórios, os parâmetros normais são de 11 nmol/L (2 μg/L) a cerca de 82 μg/L (15 μg/L). O nível sérico de folato está baixo em todos os pacientes com deficiência de folato. Folato nos eritrócitos TRATAMENTO Anemia megaloblástica Em geral, é possível estabelecer qual das duas deficiências, de folato ou cobalamina, é a causa da anemia e tratar apenas com a vitamina apropriada. Contudo, no caso dos pacientes que dão entrada no hospital gravemente enfermos, pode ser necessário o tratamento com ambas as vitaminas em grandes doses, uma vez que tenham sido obtidas amostras de sangue para ensaios com a cobalamina e o folato e tenha sido feita uma biópsia da medula óssea (se considerada necessária). DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA Em geral, os pacientes com deficiência de cobalamina precisam ser tratados pelo resto da vida com injeções regulares de cobalamina (ex.: hidroxicobalamina; cianocobalamina). As indicações para começar a terapia com cobalamina são uma anemia megaloblástica bem documentada ou outras anormalidades hematológicas e neuropatia em decorrência da deficiência. Pacientes com níveis séricos limítrofes de cobalamina, porém sem anormalidades hematológicas ou outras, devem receber acompanhamento, para assegurar que não haja progressão da deficiência (ver adiante). Entretanto, caso tenha sido demonstrada a ocorrência de má absorção de cobalamina ou de aumento dos níveis séricos de AMM, esses pacientes também devem receber terapia de manutenção regular com cobalamina. Todos os pacientes submetidos a gastrectomia total ou ressecção ileal devem receber cobalamina como parte da rotina. Os pacientes submetidos a redução gástrica para controle da obesidade ou que tenham recebido tratamento prolongado com inibidores da bomba de prótons devem ser triados e, se necessário, receber reposição de cobalamina. A reposição das reservas corporais deve se completar com 6 injeções IM de 1.000 μg de hidroxicobalamina a intervalos de 3-7 dias. Para o tratamento de manutenção, uma injeção IM de 1.000 μg de hidroxicobalamina a cada 3 meses é satisfatória. Devido à menor retenção da cianocobalamina, os protocolos de manutenção costumam empregar doses maiores e mais frequentes, como, por exemplo, 1.000 μg IM, 1x/mês. DEFICIÊNCIA DE FOLATO Doses orais diárias de 5-15 mg de ácido fólico são satisfatórias, pois mesmo em pacientes com má absorção grave ocorre absorção suficiente de folato com essas doses extremamente altas. A duração do tratamento depende da doença subjacente. É costume manter por 4 meses, quando todos os eritrócitos com deficiência de folato foram eliminados e substituídos por novas populações repletas da vitamina. Antes de administrar doses elevadas de ácido fólico, é preciso excluir a deficiência de cobalamina ou corrigi-la se estiver presente, do contrário pode surgir neuropatia por causa dela, ainda que a anemia da deficiência de cobalamina responda à terapia com folato. Todavia, estudos feitos nos EUA sugerem que não há aumento na proporção de indivíduos com níveis séricos baixos de cobalamina nem anemia desde que os alimentos sejam enriquecidos com ácido fólico, mas não se sabe se houve alteração na incidência da neuropatia causada por deficiência de cobalamina.

É necessária uma terapia prolongada com ácido fólico quando a causa subjacente da deficiência não pode ser corrigida, sendo provável que a deficiência retorne, por exemplo, na diálise crônica ou nas anemias hemolíticas. Também poderá ser necessária na enteropatia induzida pelo glúten que não responde a uma dieta sem glúten. Quando a deficiência de folato é leve, mas crônica, torna-se preferível estimular a ...