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Apoptosis (p53) y su relación con el cáncer Seminario Primer parcial Castro Orozco Eduardo Flores Muñoz María Fernanda Jean Ortega Charlotte Hernández Salinas Ignacio

05/03/2019

¿Qué es la apoptosis? El término apoptosis del griego teosis, caída de las hojas, fue propuesto por kerr desde hace varias décadas para hacer referencia a la muerte celular programada. Este proceso se ha mostrado como un mecanismo indispensable para lograr una adecuada homeostasis. La apoptosis de manera contraria a la necrosis, es un mecanismo activo dependiente de energía, genéticamente determinado y sin presencia de inflamación, mientras que la necrosis es un fenómeno accidental, no dependiente de energía, que puede afectar diversos agrupados de celulares y favorecer una reacción inflamatoria. En los mamíferos, la apoptosis puede ser iniciada por dos diferentes vías: 1. Intrínsecos: (promuerte) como la activación excesiva de oncogenes, daño al DNA o liberación de proteínas efectoras. 2. Extrínsecos: Como la unión de los ligando Fas y TNF-A a los receptores de superficie como parte de la fase efectora de la respuesta inmune. Una vez dada la señal hacia la muerte, la célula será desintegrada por un grupo de proteasas mantenidas en forma de zimógenos, denominadas caspasas debido a la presencia de cisteína en su sitio catalítico y su especifidad para escindir residuos de aspartato.

Caspasas en el ser humano En la especie humana, se conocen al menos 11 caspasas; caspasas 1 y 11 se encuentran involucradas en el procesamiento de citocinas, mientras que las caspasas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 y 10 se asocian con la regulación de la apoptosis. Este grupo de proteínas comparte similitudes en su secuencia de aminoácidos, estructura y especificidad de sustrato. En el proceso de la apoptosis, las caspasas pueden estudiadas de acuerdo con su función efectora (caspasas 3 y 7), las cuales presentan un dominio pequeño y cuya activación es dada por escisión de este último por otras caspasas; por otro lado, una función iniciadora (8,9) en respuesta a señales proapoptóticas . Mecanismos que activan a las caspasas 1. Por activación de otras caspasas: Una caspasa iniciadora que pueda activar a un grupo de efectoras; esta estrategia celular es útil para amplificar e integrar señales proapoptóticas. 2. Inducida por la proximidad: La caspasa 8 es iniciadora en la vía de los receptores de la muerte; estos complejos aumentan la concentración de zimógeno y cambian al resto de las procaspasas a caspasas activadas. 3. Por subunidad reguladora: Sucede a nivel mitocondrial mediante tres factores citosólicos:  El citocromo c: es una proteína que daña el DNA, inactiva cinasas, activa receptores de superficie y la caspasa 3

 

Apaf-1: Es una proteína que tiene semejanzas estructurales con algunas caspasas (1, 2 y 9); por lo tanto, actúa como dominio de unión de casapasas. Procaspasa 9: Para su activación es obligatoria el Apaf-1 y el citocromo c; una vez que esto sucede, la activación de la caspasa 9 produce la activación de las caspasas 3, 6 y 7 que destruyen las proteínas celulares membranales.

P53 y su relación con el cáncer Los genes supresores tumorales están implicados en diversos procesos de división celular, como la regulación de la expresión génica, control del ciclo celular, programación de la muerte celular y estabilidad del genoma. El gen P53 pertenece al grupo de genes implicados en el control del ciclo celular. Este gen tiene múltiples funciones ya que aparece implicado no sólo en el control del ciclo celular, sino también en la integridad del DNA y la supervivencia de las células expuestas a genes que dañan el DNA. La alteración del gen P53 confiere un riesgo muy elevado de desarrollar cáncer y la mutación del mismo es uno de los cambios genómicos más frecuentes en el cáncer humano. Caracterización de P53 La proteína codificada por el gen supresor de tumor P53, es una fosfoproteína que se localiza en el núcleo célular. Esta proteína fue descubierta a finales de la década de los 70´s como una fosfoproteína célular, capaz de enlazarse al antígeno transformante SV40 T. Inicialmente se sugirió que P53 era un oncogén, capaz de inmortalizar las células por sí mismo, o capaz de transformarlas en conjunción con el oncogén “ras” Más tarde se demostró que la forma mutante del P53 era responsable de los efectos descritos, mientas que la forma salvaje suprime la transformación. Mecanismos que contribuyen a la perturbación de la función o de la estructura de los genes supresores tumorales.

Mutación en la región codificante

Otras dianas de mutación

Efectos modificadores Localización subcelular

Mecanismo Deleción, inserción, mutación puntual, inserción Alu, expresión de mutantes negativos dominantes Mutación en el promotor, procesamiento alternativo, edición del RNA. Variación en el efecto de posición CpG hipermetilación, efectores negativos dominantes: oncoproteínas virales, oncoproteínas celulares -

La mutación en p53 es uno de los cambios genéticos más frecuentemente encontrados en el cáncer humano.

El gen P53 no es requerido para el desarrollo normal, pero su falta de función confiere un riesgo enormemente elevado para desarrollar cáncer, por ello, parece actuar verdaderamente como un supresor de tumor. La proteína P53 está presente normalmente en cantidades muy pequeñas, pero cuando las células son expuestas a estímulos genotóxicos, los niveles de P53 se incrementan rápidamente e inician un programa de muerte célular mediado por la regulación de la transcripción. Esta respuesta se pierde en muchas células tumorales ya que tienen inactivado su gen p53 por mutación o bloqueada por su actividad mediante proteínas que se enlazan a p53 y la neutralizan. Mutaciones de p53 Aproximadamente el 50% de los cánceres implican un gen P53 defectuoso, habitualmente inactivado por una mutación puntual o por deleciones génicas. Ambas lesiones impiden oligomerización y formación de complejos tetraméricos capaces de enlazarse a secuencias específicas del DNA. Esto altera la función fisiológica normal de la proteína. La prevalencia de mutaciones de p53 varía entre tipos de tumores, de un 0 a un 60% en los principales tipos de cáncer y más del 80% en algunos subtipos histológicos. En la mayoría de los tumores humanos están inactivadas ambas copias de p53. El mecanismo más común de pérdida de funcionalidad de p53 es la mutación puntual de uno de los alelos y la Deleción del otro. La mutación de uno solo de los alelos podría afectar a la respuesta de la célula mutante y podría quizá predisponer a la subsecuente inactivación del alelo restante. En este sentido cabe destacar que algunas mutaciones de p53 son dominantes, lo cual constituye a una excepción a la norma que establece que los genes supresores manifiestan su acción cancerígena sólo si se produce una alteración de ambas copias del gen. Consecuencias celulares de las mutaciones de p53 Las mutaciones de este gen afectan directa, o indirectamente, a su relación con el DNA demostrando que su enlace tiene un papel fundamental en el funcionamiento de p53 como un gen supresor de tumoral. La mayoría delas mutaciones interfieren con la capacidad específica de p53 de enlazarse al DNA y por tanto, permiten la proliferación de células que, en condiciones de una función normal de p53 serían eliminadas o detenidas en su crecimiento. La mutación de p53 puede proporcionar una ventaja selectiva y favorecer la expansión clonal de células pre-neoplásicas. Algunas mutaciones producen una molécula de p53 capaz de estimular la división celular y provocar cáncer, ya que bloquean la actividad supresora de p53. La proteína p53 mutante no tiene la capacidad de controlar el crecimiento celular ya que no puede detener el ciclo celular en G1 y pierde su capacidad de enlazarse al DNA para regular la transcripción.

Incidencia de las alteraciones de P53 en los tumores humanos. El análisis del gen y la proteína p53 en células tumorales muestra diferencias significativas entre los estadios de la tumorigénesis y los tipos tumorales, así como de sus tejidos de origen. En algunos tumores puede ocurrir la pérdida de uno de ambos alelos p53, reduciéndose así la concentración de p53 de tipo salvaje. En otros casos una mutación sin sentido resulta en p53 truncada. Han sido descubiertos más de 100 genes relacionados con el cáncer, varios de los cuales están implicados en la historia natural del cáncer humano puesto que se han hallado mutados en los tumores. El gen supresor de tumor p53 es el ejemplo más notable porque está mutado en casi todos los tipos de cánceres originados en un amplio espectro de tejidos. Las mutaciones de p53 se encuentran en todos los grandes grupos histopatogénicos. Sarcomas Cuando la palabra sarcoma es parte del nombre de una enfermedad, esto significa que el tumor es maligno (canceroso). Un sarcoma es un tipo de cáncer que se origi na en los tejidos como los huesos o los músculos. Los sarcomas de tejidos blandos se pueden originar en tejidos adiposos, musculosos, nerviosos y fibrosos, así como el los vasos sanguíneos o tejidos profundos de la piel. Estos pueden encontrarse en cualquier parte del cuerpo. La mayoría de los sarcomas se originan en los brazos o en las piernas. Melanoma Los tumores de la piel representan el tipo más frecuente de neoplasias humanas. Prácticamente el 99% de ellos corresponden a tumores de piel no-melanoma. Datos epidemiológicos y moleculares sugieren la existencia de una estrecha asociación entre el desarrollo de tumores de piel no-melanoma y una excesiva exposición a la radiación UV. Sin embargo esta asociación tan directa no está totalmente clara con respecto al origen del melanoma. Inducción de mutaciones p53 en tumores de la piel La aparición de mutaciones en el p53 parece ser un evento temprano en el desarrollo de un cáncer de piel inducido por la radiación UV. De hecho, en la piel normal expuesta a la luz solar aparecen millones de clones celulares mutados para p53. En los tumores de piel humanos, las mutaciones consistentes en transiciones CRT son las más frecuentes y aparecen concretamente en secuencias de tri-nucleótidos 5´-PyCG (Py, pirimidina) del gen p53. Se trata de secuencias génicas que en el DNA de los queratinocitos de la piel se encuentran metiladas. De los diferentes hot spot que aparecen mutados en la proteína p53, 7 de ellos contienen citosinas metiladas en las secuencias 5´CCG-3´.

Puntos “Hot spots” de mutación de p53 encontrados en los carcinomas basocelulares, espinocelulares y melanoma maligno. Estudios estadísticos que analizan el espectro de mutaciones de p53 en tumores tipo melanoma y no-melanoma revelan la existencia de diferencias significativas entre ambos grupos tumorales. El melanoma maligno se caracteriza por una elevada frecuencia de transiciones AG47, probablemente originadas por otro agentes mutagénicos diferentes de la radiación UV. Conclusión El p53, “el guardián del genoma”, es la primera diana implicada en el desarrollo tumoral. La acumulación de mutaciones de P53 no reparadas, hace que las células sean resistentes a los mecanismos de apoptosis y puedan llegar a ser malignos.

Referencias 1- Cabrera Morales, C. and López-Nevot, M. (2006). Efectos de la radiación ultravioleta (UV) en la inducción de mutaciones de p53 en tumores de piel. [online] Scielo.isciii.es. Available 5 at: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0378-48352006000700003 [Accessed Mar. 2019]. 2- Cancer.org. (n.d.). ¿Qué es el sarcoma de tejidos blandos?. [online] Available at: https://www.cancer.org/es/cancer/sarcoma-de-tejidos-blandos/acerca/sarcoma-de-tejidosblandos.html[Accessed 5 Mar. 2019]. 3- Anzola, M. (n.d.). p53, un gen supresor tumoral. [online] Elsevier.es. Available at: http://www.elsevier.es/es-revista-gaceta-medica-bilbao-316-pdf-S0304485801743508 [Accessed 4 Mar. 2019]. 4- CancerQuest. (n.d.). Genes del Cáncer. [online] Available at: https://www.cancerquest.org/es/biologiadel-cancer/genes-de-cancer [Accessed 5 Mar. 2019]....