Apuntes de farmacología de la cascada ácido araquidónico PDF

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Se habla acerca de las plaquetas, de las prostaglandina etc....

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Plaquetas El agregado que conduce a la activación de la fosfolipasa de membrana, con la liberación de AA (ácido araquidónico) y la consecuente biosíntesis eicosanoide. En las plaquetas humanas, TxA2 (tromboxano 2) y 12-HETE (Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico) son los dos principales eicosanoides formados, aunque los eicosanoides de otras fuentes (p. ej., la PGI2 derivada del endotelio vascular) también afecta la función de las plaquetas. Las plaquetas maduras expresan sólo COX-1. El producto principal de COX-1 (ciclooxigenasa-1) en las plaquetas, la TxA2 (tromboxano 2), induce la agrupación de plaquetas y amplifica la señal para otros agonistas de plaquetas más potentes, como trombina y ADP. La importancia de la vía TxA2 es evidente por la eficacia de la inhibición de la plaqueta COX-1 (ciclooxigenasa-1) con dosis bajas de ácido acetilsalicílico en la prevención secundaria de infarto de miocardio y la embolia isquémica. La biosíntesis total de TxA2, según se determina por la excreción de sus metabolitos urinarios, se aumenta en los síndromes clínicos de la activación de plaquetas, incluyendo la angina inestable, el infarto de miocardio y la embolia. La eliminación del TP (Receptor TXA2) en el rato prolonga el tiempo de sangrado, resulta en plaquetas que no responden a los agonistas de TP (Receptor TXA2) y mitiga la respuesta a los vasotensores y la respuesta proliferativa al daño vascular. Inflamación e inmunidad Los eicosanoides tienen un papel importante en las respuestas inflamatorias e inmunes. Por lo general los LT son proinflamatorios e interactúan con las PG para promover y mantener la inflamación, aunque hay algunas excepciones, como las acciones inhibitorias de PGE2 en la mayoría de la activación de los mastocitos. La COX (ciclooxigenasa) es la fuente principal de prostanoides formados durante y después de la respuesta inflamatoria. La prostaglandina E2 y la PGI2 (prostaciclina) son prostanoides proinflamatorios predominantes como resultado del aumento de la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo en la región inflamada. Las TxA2 pueden incrementar la interacción entre plaquetas y leucocitos. La PGD2 es una ayuda para la resolución de la inflamación. Los linfocitos tienen una capacidad mínima de formas PG (prostaglandina), pero son el blanco primario de su acción. La PG por lo general inhibe la función de los linfocitos y su proliferación, suprimiendo la respuesta inmune. La PGE2 deprime la respuesta humoral de anticuerpos al inhibir la diferenciación de los linfocitos B en las células del plasma secretoras de anticuerpos. La PGE2 actúa en los linfocitos T para inhibir la proliferación de estimulación mitogénica y la liberación de linfocina por las células sensibilizadas. Los LT son mediadores potentes de la inflamación.

El LTB4 estimula la concentración de eosinófilos y promueve la desgranulación y la generación de superóxido. El LTB4 promueve la adhesión de neutrófilos a las células endoteliales vasculares y su emigración transendotelial y estimula la síntesis de los citocinas proinflamatorias de macrófagos y linfocitos. Los CysLT (cistenil Leucotrieno son quimiotaxinas para los eosinófilos y monocitos. También inducen la generación de citocina en eosinofilos, los mastocitos y las células dendríticas. Además, los CysLt contribuyen a la inflamación por el incremento de la permeabilidad endotelial, con lo que promueven la migración de las células inflamatorias hacia lugar de la inflamación. El músculo bronquial y traqueal Una mezcla compleja de autacoides (se los denomina comúnmente mediadores celulares ya que este grupo está conformado por moléculas) se libera cuando el tejido del pulmón sensibilizado es afrontado por el antígeno apropiado, incluyendo el broncodilatador derivado de COX (ciclooxigenasa) y sustancias constrictoras de los bronquios. Entre estas, la TxA2, la PGF2α (La prostaglandina F2 alfa) y la PGD2 contraen, y la PGE2 y la PGI2 relajan el músculo bronquial y traqueal. La PGI2 causa broncodilatación en la mayoría de las especies; el tejido bronquial humano es particularmente sensible. La PGI2 antagoniza la broncoconstricción inducida por otros agentes. La PGD2 parece ser el prostanoide broncoconstrictor de principal relevancia en seres humanos. Los polimorfismos en los genes para la sintasa de PGD2 y el TP(Receptor TXA2) han sido asociados con el asma en humanos. Aproximadamente 10% de las personas a las que se administra ácido acetilsalicílico o NSAID Fármaco antinflamatorio no- esteroideo desarrolla broncoespasmos. Los CysLT (cistenil-LT) son broncoconstrictores que actúan principalmente en el músculo liso en las vías respiratorias y son mil veces más potentes que la histamina. También estimulan la secreción del moco bronquial y causan edema mucoso. El metabolismo de LT es relativamente lento en el pulmón contribuye a la broncoconstricción duradera que sigue al desafío con el antígeno y puede ser un factor en el tono bronquial alto que se observa en pacientes asmáticos en periodos entre ataques agudos. Músculo liso GI Las prostaglandinas E2 y PGF2 estimulan la contracción del músculo longitudinal principal del estómago y el colon. Los endoperóxidos PG, TxA2, PGI2 también producen contracción, pero son menos activos. Los LT tienen potentes efectos contráctiles. Los PG reducen el tiempo de tránsito en el intestino delgado y el colon. Se han observado diarreas, calambres y reflujo de la bilis en respuesta al PGE oral. Tales efectos pueden subyacer en la diarrea líquida que sigue a su administración oral o parenteral.

La PGE2 parece contribuir a la pérdida de agua y electrolitos en el cólera, una enfermedad que responde en cierta medida a la terapia con NSAID. Fármaco antinflamatorio no- esteroideo Secreción GI La PGE2 y la PGI2 (prostaciclina) contribuyen, en el estómago, al incremento de la secreción de mucus (citoprotección), a la secreción reducida de ácido y del contenido de pepsina. La PGE2 y sus análogos también inhiben el daño gástrico causado por una variedad de agentes ulcerogénicos y promueven la cura de las úlceras gástricas y duodenales. Al restringir los vasos sanguíneos gástricos y ampliar la producción de citocinas proinflamatorias, los CysLT pueden contribuir al daño gástrico. Útero Los fragmentos del útero humano no grávido se contraen por PGF2α y TxA2 pero se relajan por las PGE. La sensibilidad a la respuesta contráctil es más prominente antes de la menstruación, mientras que la relajación es mayor a mitad del ciclo. La PGE2, junto a la oxitocina, es esencial para el comienzo del parto. La PGI2 y las altas concentraciones de PGE2 producen relajación. Las PGE y PGF se utilizan para terminar el embarazo. La respuesta uterina a las PG aumenta mientras el embarazo progresa, pero permanece más bajo que la respuesta a la oxitocina. Riñón Las PGE2 y PGI2 (prostaciclina) derivadas de la ciclooxigenasa-2 incrementan el flujo sanguíneo medular, lo que resulta en diuresis por presión, e inhibe la reabsorción del sodio tubular. Las PGE2 y PGI2 (prostaciclina) derivadas del COX-2 (ciclooxigenasa 2) cortical aumentan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular a través de sus efectos vasodilatadores locales y como parte del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular que controla la liberación de renina. Generada a bajos niveles en el riñón normal, la TxA2 tiene efectos vasoconstrictores potentes que reducen el flujo sanguíneo renal y el ritmo de la filtración glomerular. El síndrome de Bartter es un rasgo recesivo autosómico que se manifiesta como alcalosis metabólica hipocaliémica. La variante prenatal del síndrome de Bartter se debe a la ROMK2 disfuncional. Este síndrome también se conoce como síndrome hiperPGE. La relación entre el ROMK2 disfuncional y la síntesis elevada de PGE2 no está claro; sin embargo, en los pacientes con síndrome de Bartter prenatal, la inhibición del COX-2 alivia muchos de los síntomas clínicos. Ojo La prostaglandina F2α provoca la constricción del músculo del esfínter del iris, pero su efecto global en el ojo es disminuir la presión intraocular al incrementar la salida de humor acuoso. Una variedad de agonistas de FP Receptor PGF2α ha demostrado ser efectivos en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto, una condición asociada con la pérdida de la expresión de COX-2 en el epitelio pigmentado del cuerpo ciliar. Sistema nervioso central

La prostaglandina E2 produce fiebre. El hipotálamo regula el nivel normal de la temperatura corporal, que se eleva por pirógenos. Los exógenos PGF2α y PGI2 inducen fiebre, pero no contribuyen a la respuesta pirética endógena. La PGD2 parece actuar en las células trabeculares aracnoides en la región basal del prosencéfalo, para mediar un incremento en la adenosina extracelular que, a su vez, facilita la inducción del sueño. Dolor Los mediadores inflamatorios, que incluyen LT y PG, aumentan la sensibilidad a los nociceptores y potencian la percepción del dolor. La PGE2, y quizás PGD2, PGI2 (prostaciclina) y PGF2α, pueden incrementar la excitabilidad en la transmisión neuronal del dolor a través de vías en la médula espinal, lo que causa hiperalgesia y alodinia.

Sistema endocrino La administración sistémica de PGE2 aumenta las concentraciones de circulación de ACTH, la hormona del crecimiento, la prolactina y las gonadotropinas. Otros efectos incluyen la estimulación de la producción de esteroides en las glándulas suprarrenales, la estimulación de la liberación de insulina, y efectos similares a la tirotropina en la tiroides. El papel fundamental de la PGF2α en el parto descansa en su capacidad para inducir una disminución dependiente de la oxitocina en los niveles de la progesterona.

Hueso Las prostaglandinas son moduladores potentes del metabolismo óseo. COX-1 se expresa en el hueso sano, mientras que COX-2 es regulada en escenarios como la inflamación y durante la tensión mecánica. La PGE2 estimula la formación de hueso al incrementar la osteoblastogénesis y la resorción ósea vía activación de osteoclastos.

Cáncer La inhibición farmacológica o eliminación genética de COX-2 refrena la formación de tumores en modelos de colon, mama, pulmón y otros cánceres. Amplios estudios epidemiológicos en seres humanos informaron que el uso incidental de NSAID se asocia a reducciones significativas en el riesgo relativo de desarrollar estos y otros cánceres.

Usos terapéuticos Inhibidores y antagonistas

Los NSAID (Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales) son muy usados como fármacos antiinflamatorios, mientras que el ácido acetilsalicílico en dosis bajas se emplea frecuentemente para la cardioprotección. Los agonistas de EP son útiles para inducir el trabajo de parto y para aliviar la irritación gástrica debido a los NSAID. También se ha demostrado su efectividad en pacientes con asma inducida por el ácido acetilsalicílico. Prostanoides y sus análogos Los prostanoides tienen una corta t1/2 en la circulación, y su administración sistemática produce efectos adversos significativos. Sin embargo, varios prostanoides son de utilidad clínica en las siguientes situaciones. Trabajo de parto y aborto terapéutico. Las prostaglandinas E2, PGF2α y sus análogos se utilizan para inducir el trabajo de parto a término y poner fin al embarazo en cualquier etapa al promover las contracciones uterinas. Sus agentes facilitan la labor de parto al promover la maduración y dilatación de la cérvix. Un análogo de PGF2α, el carboprost trometamina, se utiliza para inducir los abortos en el segundo trimestre y para controlar la hemorragia postparto que no responde a métodos convencionales. Mantenimiento del conducto arterioso persistente. El conducto arterioso en recién nacidos es altamente sensible a la vasodilatación por PGE1....