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ASMA KARLA YARETH ANICETO FUENTES | NEUMONIA | DR. NIKOS CHRISTO SECCHI NICOLAS

ASMA

DEFINICION El asma es una enfermedad heterogénea, generalmente caracterizada por la inflamación crónica de las vías respiratorias. Se define por la historia de síntomas de las vías respiratorias tales como sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho y tos que varían en el tiempo y en intensidad, junto con la limitación variable ❑ del flujo aéreo espiratorio . De igual forma se considera que es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias que origina episodios repetidos de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, sobre todo por la noche y/o de madrugadai. Se establecen 2 grandes categorías de asma: 

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Asma extrínseca: se da en pacientes con atopia, término designado a la predisposición genética a responder con una producción exagerada de IgE, a los antígenos. La prevalencia se eleva hasta aproximadamente los 20 años y luego empieza a declinar poco a poco. Además de la atopia y elevación de valores sanguíneos de IgE se caracteriza por: incidencia de eccema y rinitis, comienzo en las 3 primeras décadas de vida, síntomas estacionales, pruebas de provocación cutánea y bronquial positivas frente a alérgenos y tendencia a la remisión en una fase posterior de la vida Asma intrínseca: pacientes que no muestran atopia ni desencadenantes externos de la Broncoconstricción: estos pacientes se caracterizan por: ser más grandes en edad que los que tienen asma extrínseca, no referir antecedentes familiares de asma, ausencia de elevación de IgE sanguínea o pruebas de provocación cutánea frente a alérgenos positivas, aumento en el número de eosinófilos en sangre y esputo, aumento de incidencia de enfermedades autoinmunes y de anticuerpos contra el musculo liso, menor respuesta al tratamiento, mayor riesgo de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y tendencia a la persistencia y progresión de la enfermedad con la consiguiente obstrucción fija al flujo aéreo.

El asma puede clasificarse como atópica y no atópica, esto de acuerdo a la sensibilización a diversos alérgenos y la activación inmunitaria que llevan consigo, se puede clasificar de acuerdo a sus agentes o a los factores que ❑ desencadenan la broncoconstricción .

Epidemiología. Probablemente no hay enfermedad que requiera mayor cantidad de estudios de índole epidemiológica que el asma bronquial. A pesar de la profundización significativa en el conocimiento de su fisiopatología, curso clínico y tratamiento, numerosos autores advierten sobre un incremento en su prevalencia, morbilidad e incluso mortalidad, particularmente en niñosii. A aproximadamente 1 de cada 12

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personas en todo el mundo se ven afectados por el asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.iii

Es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en el mundo y afecta cerca de 300 millones de personas. Muchos asmáticos en países desarrollados muestran atopia (hipersensibilidad a alérgenos), con sensibilidad alérgica al ácaro Dermatophagoides pteronyssinus en el polvo casero y otros alérgenos ambientales. El asma aparece a cualquier edad y la frecuencia máxima se ubica a los 3 años; en niños la frecuencia de ataque es 2 veces mayor en los varones que en las mujeres y en la vida adulta es similar en ambos sexos. La gravedad de la enfermedad se distribuye de forma desigual, siendo leve en la mayoría de los casos, mientras que las formas graves de asma están registradas en la minoría de los pacientes (alrededor del 15 %). Se estima que otros 100 millones de personas se verán afectadas por la enfermedad hasta 2025iv. Los adultos asmáticos, o los que comenzaron con este problema durante la madurez, rara vez dejan de mostrar síntomas de manera definitiva. Los fallecimientos por asma son poco comunes y su frecuencia ha descendido en forma continua en muchos países desarrollados en los últimos 10 años. Algunos factores de riesgo de muerte por asma son:   

Tratamiento inadecuado, con el uso frecuente de broncodilatadores inhalados. No administración de corticoterapia. Hospitalizaciones previas en casos de asma casi letal.

La iniciativa global para el asma (GINA) ofrece una serie de documentos y recomendaciones con el fin de lograr y mantener un control del asma en la mayoría de los pacientes: Clasificación por gravedad. De todas las guías publicadas, la más utilizada probablemente por su difusión en varios idiomas y constante actualización es la guía de la Global Initiative for Asthma (GINA); asimismo la Unión internacional contra la tuberculosis y enfermedades respiratorias (UCTER) estableció una clasificación por gravedad de asma principalmente dirigida a su aplicación en países de escasos recursos económicos. La clasificación de la enfermedad por gravedad es de gran utilidad en la evaluación inicial del paciente por sus implicaciones terapéuticas y de pronóstico.

Etiología. Participan factores genéticos y ambientales. Atopia: Es principal factor de riesgo para padecer asma, las personas no atópicas tienen un peligro muy pequeño de presentar la enfermedad. Por lo común estos

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pacientes padecen otras enfermedades atópicas como rinitis alérgica y dermatitis atópica (eccema). La atopia proviene del anticuerpo IgE específico regida por mecanismos genéticos. Los alérgenos que ocasionan la sensibilidad por lo regular son proteínas con actividad de proteasas y los más comunes son los provenientes de ácaros de polvo doméstico, pelos y piel de gatos y perros, cucarachas, pólenes de hierbas y árboles y roedores. Asma intrínseca: o asma no atópica o asma del adulto. Muestran la enfermedad en una edad mayor tienen pólipos nasales concomitantes y algunos son sensibles al ácido acetilsalicílico. En ellos dicha enfermedad suele ser más intensa y persistente Infecciones: las infecciones virales son frecuentes como elementos desencadenantes de exacerbaciones asmáticas. Se le ha vinculado con el virus sincitial respiratorio en la lactancia. En fechas recientes bacterias atípicas como Mycoplasma y Chlamydia se le ha vinculado con la patogenia del asma grave. La infección por rinovirus se ha asociado frecuentemente en el asma, su patogenia misma hace un daño significativo al epitelio e induce respuestas inmunes que tienen actividades antivirales, sino que también contribuyen a los signos y síntomas de un resfriado. Los estudios detallados de las células de las vías respiratorias y secreciones después de la inoculación experimental con rinovirus han demostrado que el asma se asocia con una mayor respuesta celular a la infección por rinovirus, incluyendo aumento de los neutrófilos y los macrófagos CD68 - positivo en el epitelio de las vías respiratorias. En un estudio observacional estudio de los resfriados adquiridos naturalmente, neutrófilos en esputo no fueron diferentes en el asma, pero exacerbaciones en el grupo de asma se asocia con una mayor neutrofilia en comparación con los resfriados sin complicaciones.v Consideraciones genéticas: los datos más constantes han sido asociaciones con polimorfismos de genes en el cromosoma 5q, que incluyen los linfocitos T2 colaboradores y las interleucinas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 que guardan relación con la atopia Factores ambientales: es posible que los factores ambientales en los primeros años de vida sean los que determinen que personas atópicas se volverán asmáticas. 

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Hipótesis sobre la higiene: propone que la ausencia de infecciones en los primeros años de vida conserva el sesgo de células Th2 en el nacimiento, en tanto que la exposición a infecciones y endotoxinas provoca una respuesta inmunitaria protectora predominante a base de Th1 Alimentación: la deficiencia de vitamina D, antioxidantes C y A, magnesio, selenio y grasas poliinsaturadas omega-3 o abundancia de sodio y grasas pueden predisponer a la aparición del asma Contaminación atmosférica Alérgenos

Exposición laboral: el asma laboral es relativamente frecuente y puede afectar a 10% de adultos jóvenes. Sustancias como el diisocianato de tolueno y el anhídrido

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trimelico provocan sensibilización independiente de la atopia. Varias asociaciones genéticas se han reportado en los trabajadores con asma ocupaciona. Los trabajadores con asma ocupacional por anhídrido de ácido expresna moléculas HLA II DQB1 * 50, que puede ser protectores contra isocianato o ácido plicático inducido por asma ocupacional. En los cuidadores de animales de laboratorio sensibilizado s a alérgenos de lipocalina mostraban HLADRB fenotipo 07 con mayor frecuencia.vi Elementos que desencadenan el asma. Varios estímulos desencadenan la estenosis, sibilancias y disnea: Alérgenos. Al inhalarlos activan a los mastocitos que se unen a la IgE provocando la liberación inmediata de mediadores broncoconstrictores y la respuesta inicial que revierte los broncodilatadores. Infecciones virales. Infecciones del tercio superior como las causadas por rinovirus, VSR y coronavirus, factores desencadenantes más frecuentes de exacerbaciones. Fármacos. Bloqueadores adrenérgicos B suelen empeorar el cuadro y su empleo puede ser letal, mediados por Broncoconstricción colinérgica exagerada; los IECA´s son nocivos ya que degradan a las cininas que son broncoconstrictoras, sin embargo rara vez empeoran el asma, ácido acetilsalicílico Ejercicio. Es un factor que suele desencadenar el asma, sobre todo en niños. El mecanismo se basa en la hiperventilación que incrementa la osmolalidad de los líquidos que revisten las vías e incitan la liberación de mediadores de mastocitos con lo que aparece broncocostricción. Se evita con la administración previa al ejercicio de agonistas B2 y antileucotrienos. También el aire frío lo puede desencadenar Contaminación atmosférica. La concentración de dióxido de azufre, ozono y óxido de nitrógeno en el ambiente se han vinculado con la acentuación de los síntomas asmáticos. Factores laborales. En el asma laboral los síntomas aparecen en el sitio de trabajo y desaparecen fuera del sitio de trabajo o en vacaciones. Los pacientes con asma bronquial del adulto y que tenían alguna ocupación con gran riesgo de asma en el momento de la aparición de los síntomas se consideraron afectados de asma relacionada con el trabajo cuando referían sibilancias durante la exposición ocupacional, y/o las pruebas cutáneas con alérgenos eran positivas en su área laboralvii. Factores hormonales. En algunas el asma empeora justo antes de la menstruación guardando relación con el descenso de progesterona; la tirotoxicosis y el hipotiroidismo agravan el asma por mecanismos desconocidos Reflujo gastroesofágico. Puede desencadenar la Broncoconstricción refleja Estrés. Agrava los síntomas a traves de vías reflejas colinérgicas

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Patogenia. El asma se acompaña de inflamación crónica de la mucosa de las vías respiratorias bajas. Patología. El cuadro histológico se conoce a la exploración en la necropsia. La mucosa respiratoria es infiltrada por eosinofilos y linfocitos T activados y hay activación de los mastocitos, la magnitud de la inflamación no es proporcional a la intensidad de la enfermedad e incluso se observa en sujetos atópicos sin síntomas de asma. Un signo característico es el engrosamiento de la membrana basal por almacenamiento de colágeno en el plano subepitelial, este signo aparece también en bronquitis eosinofilica por lo tanto constituye un indicador de la inflamación eosinófila en vías respiratorias puesto que los eosinofilos liberan factores fibrógenos. El epitelio es friable y la adhesión a la pared de las vías respiratorias es menor con mayor número de células epiteliales en la capa interna, la propia pared de las vías puede mostrar engrosamiento y edema. Otro signo frecuente es la obstrucción de las vías respiratorias por un tapón de moco compuesto de glucoproteínas del moco secretado por células caliciformes y proteínas plasmáticas provenientes de los vasos bronquiales; se observa vasodilatación en incremento en el número de vasos sanguíneos. En la broncoscopia se puede observar estenosis, enrojecimiento y edema de las vías respiratorias. Los aspectos histológicos del asma muestran una notable uniformidad en tipos diferentes de la enfermedad, como la atópica, no atópica, de origen laboral, sensible al ácido acetilsalicílico e infantil. Inflamación. Se le observa en la mucosa respiratoria desde la tráquea hasta bronquíolos terminales, pero predomina en los bronquios. El asma se acompaña de hiperreactividad de las vías respiratorias que es la anomalía funcional en la enfermedad y que guarda relación directa con la obstrucción variable del flujo de aire. Los cambios agudos que intervienen en la persistencia de la inflamación no se conocen con detalle. Células inflamatorias que intervienen en el asma: 

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Mastocitos: son importantes para desencadenar respuestas broncoconstrictoras agudas a alergenos y otros estímulos de acción indirecta como ejercicio e hiperventilación y la niebla. Son activados por alergenos por un mecanismo que depende de IgE y aparecen en la superficie de las vías respiratorias y en la capa de músculo liso. Liberan mediadores broncoconstrictores: histamina, PGD2 y cisteinil-leucotrienos así como citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y neutrofinas. Macrófagos y células dendríticas: los macrófagos desencadenan una respuesta inflamatoria mediante la liberación de algún tipo o patrón de citocinas pero también liberan mediadores antiinflamatorios como IL-10. Las células dendríticas en el epitelio respiratorio son las principales células presentadores de antígeno, captan alergenos, los transforman a péptidos y emigran a los ganglios linfáticos locales donde presenta a dichos péptidos a los linfocitos T locales con especificidad a ciertos alergenos

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Eosinofilos: la infiltración eosinófila es un signo característico del asma. La inhalación del alérgeno provoca un aumento del número de eosinofilos activados en las vías respiratorias en el momento de la reacción tardía. Intervienen en la aparición de la hiperreactividad por medio de la liberación de proteínas básicas y radicales libres provenientes del oxígeno. El reclutamiento de estas células comprende su adhesión a las del endotelio vascular en las vías respiratorias, por la interacción entre moléculas de adhesión, migración a la submucosa bajo la dirección de las quimiocinas y su activación ulterior y supervivencia prolongada. El bloqueo de los anticuerpos contra IL-5 reduce profunda y duraderamente el número de eosinofilos circulantes y en el esputo, pero no interviene en la disminución de la hiperreactividad ni en la de los síntomas del asma Neutrófilos: se observan activados en el esputo y vías respiratorias de asmáticos graves y durante las exacerbaciones Linfocitos T: intervienen en la coordinación de la respuesta inflamatoria por medio de la liberación de citocinas específicas, lo que permite el reclutamiento y supervivencia de eosinofilos, y en la conservación de la población de mastocitos en las vías espiratorias. En las vías respiratorias normales predominan las células Th1, en pacientes asmáticos hay pruebas de reducción en linfocitos T reguladores (CD4+CD25+) que se vincula con un mayor número de linfocitos Th2. Las células Th2 mediante la IL-5 se vinculan con la inflamación eosinófila y por la liberación de IL-4 e IL-13 se acompañan de una mayor síntesis de IgE Células estructurales: como células epiteliales, fibroblastos y de músculo liso también son fuente importante de mediadores inflamatorios como citocinas y lípidos mediadores en el asma.

Mediadores de la inflamación. La histamina, PGD2 y cisteinil-leucotrienos contraen las fibras del músculo liso, acentúan la permeabilidad microvascular, incrementan la secreción de moco y atraen otras células inflamatorias. Las citocinas regulan la inflamación crónica del asma. Los linfocitos Th2 (IL-4,5 y 13) median la inflamación alérgica al contrario de las citocinas proinflamatorias como el TNF-a e IL-1b. Las IL-10 y 12 son antiinflamatorias y a veces hay deficiencia de las mismas en el asma. Quimiocinas intervienen en la atracción de las células inflamatorias desde la circulación bronquial y su paso al interior de las vías respiratorias. La eotaxina (CCL11) atrae selectivamente neutrófilos a través de CCR3; la quimiocina del timo (CCL17) y quimiocina derivada de macrófagos (CCL22) atraen a células Th2 por medio de CCR4. Estrés oxidativo aumenta en el asma. Los niveles elevados de IL- 23 y la disminución de significativa de volumen forzada espiratorio máximo han sido detectados en 57,58 niños asmáticos, existe una fuerte relación inversa entre la IL -23 y el FEV y cuyo uso de glucocorticoides han mejorado estos nivelesviii. .

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El óxido nítrico es producido por células diversas de las vías respiratorias por medio de la sintasas de NO, en particular las del epitelio de dichas vías y macrófagos. El aire espirado de los asmáticos contiene niveles mayor de NO y depende de la inflamación de tipo eosinofilo; este incremento posiblemente contribuya a la vasodilatación bronquial observada en el asma. Efectos de la inflamación. La enfermedad puede considerarse como una entidad con inflamación continua y reparación que operan de modo simultaneo, la respuesta inflamatoria crónica produce algunos efectos en las células destinatarias de las vías respiratorias de los cuales surgen los cambios fisiopatológicos característicos del asma.  Epitelio de las vías respiratorias: su desprendimiento puede contribuir importantemente a la hiperreactividad en diversas formas que comprenden la pérdida de su función de barrera para permitir la penetración alérgenos, pérdida de enzimas que degradan mediadores inflamatorios, desaparición del factor relajante y la exposición de nervios sensitivos que pudiera culminar en efectos neurales reflejos de las vías respiratorias  Fibrosis: en todos los asmáticos la membrana basal está engrosada a causa de fibrosis subepitelial con almacenamiento de colágeno tipo III y V acompañada de infiltración de eosinófilos  Músculo liso: en asmáticos se advierte una hipertrofia e hiperplasia característica del musculo liso bronquial, que quizá sea resultado de estímulo de células de músculo liso de las vías en común, por varios factores de crecimiento como PDGF o endoltelina1, liberada de células inflamatorias o epiteliales.  Respuestas vasculares: aumento de la corriente sanguínea. La circulación bronquial es importante para regular el calibre de las vías, porque un incremento del volumen vascular puede contribuir a su estrechamiento. El mayor flujo sanguíneo por las vías respiratorias pudiera tener importancia para la eliminación de mediadores de inflamación procedente de ellas.  Hipersecreción mucosa: esta contribuye a tapones viscosos que obstruyen las vías respiratorias, la IL-4 y 13 inducen su hipersecreción  Efectos neurológicos: algunos defectos en la regulación del SNA quizá contribuyan a la hiperreactividad. Las vías colinérgicas liberan acetilcolina que actúa en los receptores muscarínicos, ocasionando broncoconstricción. Remodelado de las vías respiratorias. En el asma se identifican cambios característicos en la estructura de las vías respiratorias que provoca estenosis irreversible. Los cambios estructurales característicos son aumento del músculo liso, fibrosis, angiogénesis e hiperplasia de la capa mucosa. La alteración funcional básica en el asma es la obstrucción del flujo aéreo causada por una disminución del grosor de la vía aérea principalmente en la espiración. La obstrucción suele ser episódica (crisis o exacerbación asmática) y parcial o completamente reversible de forma espontánea o bien, una vez que se administra un tratamiento adecuado y oportuno. Aunque durante una exacerbación la obstrucción puede ocurrir en cualquier nivel del árbol traqueobronquial, la vía aére...