BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi Leukemia PDF

Preview

Summary

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi Leukemia Istilah leukemia pertama kali dijelaskan oleh Virchow sebagai “darah putih” pada tahun 1874, adalah penyakit neoplastik yang ditandai dengan diferensiasi dan proliferasi sel induk hematopoetik.18 Leukemia adalah suatu keganasan yang berasal dari perubaha...

Description

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

Definisi Leukemia Istilah leukemia pertama kali dijelaskan oleh Virchow sebagai “darah putih”

pada tahun 1874, adalah penyakit neoplastik yang ditandai dengan diferensiasi dan proliferasi sel induk hematopoetik.18 Leukemia adalah suatu keganasan yang berasal dari perubahan genetik pada satu atau banyak sel di sumsum tulang. Pertumbuhan dari sel yang normal akan tertekan pada waktu sel leukemia bertambah banyak sehingga akan menimbulkan gejala klinis.19 Keganasan hematologik ini adalah akibat dari proses neoplastik yang disertai gangguan diferensiasi pada berbagai tingkatan sel induk hematopoetik sehingga terjadi ekspansi progresif kelompok sel ganas tersebut dalam sumsum tulang, kemudian sel leukemia beredar secara sistemik.20 Leukemia adalah proliferasi sel leukosit yang abnormal, ganas, sering disertai bentuk leukosit yang lain daripada normal dengan jumlah yang berlebihan,21 dapat menyebabkan kegagalan sumsum tulang dan sel darah putih sirkulasinya meninggi.22

2.2.

Morfologi dan Fungsi Normal Sel Darah Putih Leukosit merupakan unit yang aktif dari sistem pertahanan tubuh23, yaitu

berfungsi melawan infeksi dan penyakit lainnya. Batas normal jumlah sel darah putih berkisar dari 4.000 sampai 10.000/mm3.18

Universitas Sumatera Utara

Berdasarkan jenis granula dalam sitoplasma dan bentuk intinya, sel darah putih digolongkan menjadi 2 yaitu : granulosit (leukosit polimorfonuklear) dan agranulosit (leukosit mononuklear).24 2.2.1. Granulosit Granulosit merupakan

leukosit yang memiliki granula sitoplasma.

Berdasarkan warna granula sitoplasma saat dilakukan pewarnaan terdapat 3 jenis granulosit yaitu neutrofil, eosinofil, dan basofil.25 a.

Neutrofil Neutrofil adalah garis pertahanan pertama tubuh terhadap invasi oleh

bakteri,26 sangat fagositik dan sangat aktif. Sel-sel ini sampai di jaringan terinfeksi untuk menyerang dan menghancurkan bakteri, virus atau agen penyebab infeksi lainnya.25 Neutrofil mempunyai inti sel yang berangkai dan kadang-kadang seperti terpisah- pisah, protoplasmanya banyak bintik-bintik halus (granula). Granula neutrofil mempunyai afinitas sedikit terhadap zat warna basa dan memberi warna biru atau merah muda pucat yang dikelilingi oleh sitoplasma yang berwarna merah muda26 (gambar 2.3. hapusan sumsum tulang dengan perbesaran 1000x). 27 Neutrofil merupakan leukosit granular yang paling banyak, mencapai 60% dari jumlah sel darah putih.25 Neutrofil merupakan sel berumur pendek dengan waktu paruh dalam darah 6-7 jam dan jangka hidup antara 1-4 hari dalam jaringan ikat, setelah itu neutrofil mati.24

Universitas Sumatera Utara

b.

Eosinofil Eosinofil merupakan fagositik yang lemah. Jumlahnya akan meningkat

saat terjadi alergi atau penyakit parasit. Eosinofil memiliki granula sitoplasma yang kasar dan besar.25 Sel granulanya berwarna merah sampai merah jingga18 (gambar 2.4. hapusan sumsum tulang dengan perbesaran 1000x).27 Eosinofil memasuki darah dari sumsum tulang dan beredar hanya 6-10 jam sebelum bermigrasi ke dalam jaringan ikat, tempat

eosinofil

menghabiskan sisa 8-12 hari dari jangka hidupnya.26 Dalam darah normal, eosinofil jauh lebih sedikit dari neutrofil, hanya 2-4% dari jumlah sel darah putih.24 c.

Basofil Basofil adalah jenis leukosit yang paling sedikit jumlahnya yaitu kurang

dari 1% dari jumlah sel darah putih. Basofil memiliki sejumlah granula sitoplasma yang bentuknya tidak beraturan dan berwarna keunguan sampai hitam25 (gambar 2.5. hapusan sumsum tulang dengan perbesaran 1000x).27 Basofil memiliki fungsi menyerupai sel mast, mengandung histamin untuk meningkatkan aliran darah ke jaringan yang cedera dan heparin untuk membantu mencegah pembekuan darah intravaskular.25 2.2.2. Agranulosit Agranulosit merupakan leukosit tanpa granula sitoplasma. Agranulosit terdiri dari limfosit dan monosit.25

Universitas Sumatera Utara

a.

Limfosit Limfosit adalah golongan leukosit kedua terbanyak setelah neutrofil,

berkisar 20-35% dari sel darah putih, memiliki fungsi dalam reaksi imunitas.25 Limfosit memiliki inti yang bulat atau oval yang dikelilingi oleh pinggiran sitoplasma yang sempit berwarna biru18 (gambar 2.6. hapusan sumsum tulang dengan perbesaran 1000x).27 Terdapat dua jenis limfosit yaitu limfosit T dan limfosit B. Limfosit T bergantung timus, berumur panjang, dibentuk dalam timus. Limfosit B tidak bergantung timus, tersebar dalam folikel-folikel kelenjar getah bening. Limfosit T bertanggung jawab atas respons kekebalan selular melalui pembentukan sel yang reaktif antigen sedangkan limfosit B, jika dirangsang dengan semestinya, berdiferesiansi menjadi sel-sel plasma yang menghasilkan imunoglobulin, sel-sel ini bertanggung jawab atas respons kekebalan hormonal.18 b.

Monosit Monosit merupakan leukosit terbesar. Monosit mencapai 3-8% dari sel

darah putih, memiliki waktu paruh 12-100 jam di dalam darah.24 Intinya terlipat atau berlekuk dan terlihat berlobus, protoplasmanya melebar, warna biru keabuan yang mempunyai bintik-bintik sedikit kemerahan18,28 (gambar 2.7. hapusan sumsum tulang dengan perbesaran 1000x).27 Monosit memiliki fungsi fagositik dan sangat aktif, membuang sel-sel cedera dan mati, fragmen-fragmen sel, dan mikroorganisme.24, 25

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.1. Sel darah putih27

Gambar 2.2. Leukemia27

Granulosit

Gambar 2.3. Neutrofil27

Gambar 2.4. Eosinofil27

Gambar 2.5. Basofil27

Agranulosit

Gambar 2.6. Limfosit27

Gambar 2.7. Monosit27

Universitas Sumatera Utara

2.3.

Patofisiologi Pada keadaan normal, sel darah putih berfungsi sebagai pertahanan tubuh

terhadap infeksi. Sel ini secara normal berkembang sesuai perintah, dapat dikontrol sesuai dengan kebutuhan tubuh. Leukemia meningkatkan produksi sel darah putih pada sumsum tulang yang lebih dari normal. Mereka terlihat berbeda dengan sel darah normal dan tidak berfungsi seperti biasanya. Sel leukemi memblok produksi sel darah normal, merusak kemampuan tubuh terhadap infeksi. Sel leukemi juga merusak produksi sel darah lain pada sumsum tulang termasuk sel darah merah dimana sel tersebut berfungsi untuk menyuplai oksigen pada jaringan.29 Analisis sitogenik menghasilkan banyak pengetahuan mengenai aberasi kromosomal yang terdapat pada pasien dengan leukemia. Perubahan kromosom dapat meliputi perubahan angka, yang menambahkan atau menghilangkan seluruh kromosom, atau perubahan struktur termasuk translokasi (penyusunan kembali), delesi, inversi dan insersi. Pada kondisi ini, dua kromosom atau lebih mengubah bahan genetik, dengan perkembangan gen yang berubah dianggap menyebabkan mulainya proliferasi sel abnormal.18 Leukemia terjadi jika proses pematangan dari stem sel menjadi sel darah putih mengalami gangguan dan menghasilkan perubahan ke arah keganasan. Perubahan tersebut seringkali melibatkan penyusunan kembali bagian dari kromosom (bahan genetik sel yang kompleks). Translokasi kromosom mengganggu pengendalian normal dari pembelahan sel, sehingga sel membelah tidak terkendali dan menjadi ganas. Pada akhirnya sel-sel ini menguasai sumsum tulang dan menggantikan tempat dari sel-sel yang menghasilkan sel-sel darah yang normal. Kanker ini juga bisa

Universitas Sumatera Utara

menyusup ke dalam organ lainnya termasuk hati, limpa, kelenjar getah bening, ginjal, dan otak.30

2.4.

Klasifikasi Leukemia Secara sederhana leukemia dapat diklasifikasikan berdasarkan maturasi sel

dan tipe sel asal yaitu :31 2.4.1. Leukemia Akut Leukemia akut adalah keganasan primer sumsum tulang yang berakibat terdesaknya komponen darah normal oleh komponen darah abnormal (blastosit) yang disertai dengan penyebaran ke organ-organ lain.32 Leukemia akut memiliki perjalanan klinis yang cepat, tanpa pengobatan penderita akan meninggal rata-rata dalam 4-6 bulan.33 a.

Leukemia Limfositik Akut (LLA) LLA merupakan jenis leukemia dengan karakteristik adanya proliferasi

dan akumulasi sel-sel patologis dari sistem limfopoetik yang mengakibatkan organomegali (pembesaran alat-alat dalam) dan kegagalan organ.19 LLA lebih sering ditemukan pada anak-anak (82%) daripada umur dewasa (18%).21 Insiden LLA akan mencapai puncaknya pada umur 3-7 tahun. Tanpa pengobatan sebagian anak-anak akan hidup 2-3 bulan setelah terdiagnosis terutama diakibatkan oleh kegagalan dari sumsum tulang19 (gambar 2.8. hapusan sumsum tulang dengan pewarnaan giemsa perbesaran 1000x).27

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.8.

b.

Leukemia Limfositik Akut

Leukemia Mielositik Akut (LMA) LMA merupakan leukemia yang mengenai sel stem hematopoetik yang

akan berdiferensiasi ke semua sel mieloid. LMA merupakan leukemia nonlimfositik yang paling sering terjadi.31 LMA atau Leukemia Nonlimfositik Akut (LNLA) lebih sering ditemukan pada orang dewasa (85%) dibandingkan anak-anak (15%).20 Permulaannya mendadak dan progresif dalam masa 1 sampai 3 bulan dengan durasi gejala yang singkat. Jika tidak diobati, LNLA fatal dalam 3 sampai 6 bulan.18(gambar 2.8. hapusan sumsum tulang dengan pewarnaan giemsa perbesaran 1000x).27

Gambar 2.9. Leukemia Mielositik Akut

Universitas Sumatera Utara

2.4.1. Leukemia Kronik Leukemia kronik merupakan suatu penyakit yang ditandai proliferasi neoplastik dari salah satu sel yang berlangsung atau terjadi karena keganasan hematologi.22 a.

Leukemia Limfositik Kronis (LLK) LLK adalah suatu keganasan klonal limfosit B (jarang pada limfosit T).

Perjalanan penyakit ini biasanya perlahan, dengan akumulasi progresif yang berjalan lambat dari limfosit kecil yang berumur panjang.34(gambar 2.8. a dan b. hapusan sumsum tulang dengan pewarnaan giemsa perbesaran 1000x).27 LLK cenderung dikenal sebagai kelainan ringan yang menyerang individu yang berusia 50 sampai 70 tahun dengan perbandingan 2:1 untuk laki-laki.35

a

b

Gambar 2.10. Leukemia Limfositik Kronik

b.

Leukemia Granulositik/Mielositik Kronik (LGK/LMK) LGK/LMK adalah gangguan mieloproliferatif yang ditandai dengan

produksi berlebihan sel mieloid (seri granulosit) yang relatif matang.34 LGK/LMK mencakup 20% leukemia dan paling sering dijumpai pada orang dewasa usia pertengahan (40-50 tahun). Abnormalitas genetik yang

Universitas Sumatera Utara

dinamakan kromosom philadelphia ditemukan pada 90-95% penderita LGK/LMK.36(gambar 2.8. hapusan sumsum tulang dengan pewarnaan giemsa a. perbesaran 200x, b. perbesaran 1000x).27 Sebagian besar penderita LGK/LMK akan meninggal setelah memasuki fase akhir yang disebut fase krisis blastik yaitu produksi berlebihan sel muda leukosit, biasanya berupa mieloblas/promielosit, disertai produksi neutrofil, trombosit dan sel darah merah yang amat kurang. 21

a b Gambar 2.11. Leukemia Granulositik/Mielositik Kronik

2.5.

Epidemiologi

2.5.1. Distribusi Frekuensi Leukemia a.

Berdasarkan Orang

a.1. Umur Berdasarkan data The Leukemia and Lymphoma Society (2009) di Amerika Serikat, leukemia menyerang semua umur. Pada tahun 2008, penderita leukemia 44.270 orang dewasa dan 4.220 pada anak-anak. Biasanya jenis leukemia yang menyerang orang dewasa yaitu LMA dan LLK sedangkan LLA paling sering dijumpai pada anak-anak.12 Menurut penelitian Kartiningsih L.dkk (2001), melaporkan bahwa di RSUD Dr. Soetomo LLA menduduki peringkat pertama kanker pada anak

Universitas Sumatera Utara

selama tahun 1991-2000. Ada 524 kasus atau 50% dari seluruh keganasan pada anak yang tercatat di RSUD Dr. Soetomo, 430 anak (82%) adalah LLA, 50 anak (10%) menderita nonlimfoblastik leukemia, dan 42 kasus merupakan leukemia mielositik kronik.19 Penelitian Simamora di RSUP H. Adam Malik Medan tahun2004-2007 menunjukkan bahwa leukemia lebih banyak diderita oleh anak-anak usia 60 tahun 1,8%.17 a.2. Jenis Kelamin Insiden rate untuk seluruh jenis leukemia lebih tinggi pada laki-laki dibanding perempuan. Pada tahun 2009, diperkirakan lebih dari 57% kasus baru leukemia pada laki-laki.10 Berdasarkan laporan dari Surveillance Epidemiology And End Result (SEER) di Amerika tahun 2009, kejadian leukemia lebih besar pada laki-laki daripada perempuan dengan perbandingan 57,22%:42,77%.38 Menurut penelitian Simamora (2009) di RSUP H. Adam Malik Medan, proporsi penderita leukemia berdasarkan jenis kelamin lebih tinggi pada lakilaki dibandingkan dengan perempuan (58%:42%).17 a.3. Ras IR di negara barat adalah 4 per 100.000 anak-anak di bawah usia 15 tahun. Angka kejadian terendah terdapat di Afrika (1,18-1,61/100.000) dan tertinggi di antara anak-anak Hispanik (Costa Rica 5,94/100.000 dan Los

Universitas Sumatera Utara

Angeles 5,02/100.000). IR ini lebih umum pada ras kulit putih (42,1 per 100.000 per tahun) daripada ras kulit berwarna (24,3 per 100.000 per tahun).19 Berdasarkan data The Leukemia and Lymphoma Society (2009), leukemia merupakan salah satu dari 15 penyakit kanker yang sering terjadi dalam semua ras atau etnis. Insiden leukemia paling tinggi terjadi pada ras kulit putih (12,8 per 100.000) dan paling rendah pada suku Indian Amerika/penduduk asli Alaska (7,0 per 100.000).10 b.

Berdasarkan Tempat dan Waktu Menurut U.S. Cancer Statistics (2005) terdapat 32.616 kasus leukemia

di Amerika Serikat, 18.059 kasus diantaranya pada laki-laki (55,37%) dan 14.557 kasus lainnya pada perempuan (44,63%). Pada tahun yang sama 21.716 orang meninggal karena leukemia (CFR 66,58%).39 Berdasarkan laporan kasus dari F. Tumiwa dan AMC. Kaparang (2008) menyebutkan bahwa IR tertinggi LMK terdapat di Swiss dan Amerika (2 per 100.000) sedangkan IR terendah berada di Swedia dan Cina (0,7 per 100.000).40 LMK merupakan leukemia kronis yang paling sering dijumpai di Indonesia yaitu 25-20% dari leukemia. IR LMK di negara barat adalah 1-1,4 per 100.000 per tahun.31 Berdasarkan data dari International Pharmaceutical Manufacturers Group (IPMG) penderita leukemia pada anak-anak di RSK Dharmais terus bertambah setiap tahunnya. Pada tahun 2007 terdapat 6 kasus leukemia pada anak dan pada tahun 2008 bertambah menjadi 16 kasus.15

Universitas Sumatera Utara

Di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 2004 terdapat 30 penderita (18,52%), tahun 2005 terdapat 39 penderita (24,07%), tahun 2006 terdapat 35 penderita (21,61%) dan pada tahun 2007 terdapat 58 penderita (35,8%).17

2.5.2. Determinan Penyakit Leukemia Penyebab leukemia masih belum diketahui secara pasti hingga kini. Menurut hasil penelitian, orang dengan faktor risiko tertentu lebih meningkatkan risiko timbulnya penyakit leukemia. a.

Host

a.1. Umur, jenis kelamin, ras Insiden leukemia secara keseluruhan bervariasi menurut umur. LLA merupakan leukemia paling sering ditemukan pada anak-anak, dengan puncak insiden antara usia 2-4 tahun, LMA terdapat pada umur 15-39 tahun, sedangkan LMK banyak ditemukan antara umur 30-50 tahun. LLK merupakan kelainan pada orang tua (umur rata-rata 60 tahun).36 Insiden leukemia lebih tinggi pada pria dibandingkan pada wanita. Tingkat insiden yang lebih tinggi terlihat di antara Kaukasia (kulit putih) dibandingkan dengan kelompok kulit hitam.10 Leukemia menyumbang sekitar 2% dari semua jenis kanker. Menyerang 9 dari setiap 100.000 orang di Amerika Serikat setiap tahun. Orang dewasa 10 kali kemungkinan terserang leukemia daripada anak-anak. Leukemia terjadi paling sering pada orang tua. Ketika leukemia terjadi pada anak-anak, hal itu terjadi paling sering sebelum usia 4 tahun.41

Universitas Sumatera Utara

Penelitian Lee at all (2009) dengan desain kohort di The Los Angeles County-University of Southern California (LAC+USC) Medical Centre melaporkan bahwa penderita leukemia menurut etnis terbanyak yaitu hispanik (60,9%) yang mencerminkan keseluruhan populasi yang dilayani oleh LCA + USA Medical Center. Dari pasien non-hispanik yang umum berikutnya yaitu Asia (23,0%), Amerika Afrika (11,5%), dan Kaukasia (4,6%).42 a.2. Faktor Genetik Insiden leukemia pada anak-anak penderita sindrom down adalah 20 kali lebih banyak daripada normal. Kelainan pada kromosom 21 dapat menyebabkan leukemia akut. Insiden leukemia akut juga meningkat pada penderita dengan kelainan kongenital misalnya agranulositosis kongenital, sindrom Ellis Van Creveld, penyakit seliak, sindrom Bloom, anemia Fanconi, sindrom Wiskott Aldrich, sindrom Kleinefelter dan sindrom trisomi D.31 Pada sebagian penderita dengan leukemia, insiden leukemia meningkat dalam keluarga. Kemungkinan untuk mendapat leukemia pada saudara kandung penderita naik 2-4 kali.19 Selain itu, leukemia juga dapat terjadi pada kembar identik.9 Berdasarkan penelitian Hadi, et al (2008) di Iran dengan desain case control menunjukkan bahwa orang yang memiliki riwayat keluarga positif leukemia berisiko untuk menderita LLA (OR=3,75 ; CI=1,32-10,99) artinya orang yang menderita leukemia kemungkinan 3,75 kali memiliki riwayat keluarga positif leukemia dibandingkan dengan orang yang tidak menderita leukemia.10

Universitas Sumatera Utara

b.

Agent

b.1. Virus Beberapa virus tertentu sudah dibuktikan menyebabkan leukemia pada binatang. Ada beberapa hasil penelitian yang mendukung teori virus sebagai salah satu penyebab leukemia yaitu enzyme reserve transcriptase ditemukan dalam darah penderita leukemia. Seperti diketahui enzim ini ditemukan di dalam virus onkogenik seperti retrovirus tipe C yaitu jenis RNA yang menyebabkan leukemia pada binatang.31 Pada manusia, terdapat bukti kuat bahwa virus merupakan etiologi terjadinya leukemia. HTLV (virus leukemia T manusia) dan retrovirus jenis cRNA, telah ditunjukkan oleh mikroskop elektron dan kultur pada sel pasien dengan jenis khusus leukemia/limfoma sel T yang umum pada propinsi tertentu di Jepang dan sporadis di tempat lain, khususnya di antara Negro Karibia dan Amerika Serikat.9 b.2. Sinar Radioaktif 21 Sinar radioaktif merupakan faktor eksternal yang paling jelas dapat menyebabkan leukemia. Angka kejadian LMA dan LGK jelas sekali meningkat setelah sinar radioaktif digunakan. Sebelum proteksi terhadap sinar radioaktif rutin dilakukan, ahli radiologi mempunyai risiko menderita leukemia 10 kali lebih besar dibandingkan yang tidak bekerja di bagian tersebut. Penduduk Hirosima dan Nagasaki yang hidup setelah ledakan bom atom tahun 1945 mempunyai insidensi LMA dan LGK sampai 20 kali lebih banyak. Leukemia timbul terbanyak 5 sampai 7 tahun setelah ledakan tersebut

Universitas Sumatera Utara

terjadi. Begitu juga dengan penderita ankylosing spondylitis yang diobati dengan sinar lebih dari 2000 rads mempunyai insidens 14 kali lebih banyak. b.3. Zat Kimia Zat-zat

kimia (misal

benzene,

arsen,

pestisida,

kloramfenikol,

fenilbutazon) diduga dapat meningkatkan risiko terkena leukemia.18 Sebagian besar obat-obatan dapat menjadi penyebab leukemia (misalnya Benzene), pada orang dewasa menjadi leukemia nonlimfoblastik akut.19 Penelitian Hadi, et al (2008) di Iran dengan desain case control menunjukkan bahwa orang yang terpapar benzene dapat meningkatkan risiko terkena leukemia terutama LMA (OR=2,26 dan CI=1,17-4,37) artinya orang yang menderita leukemia kemungkinan 2,26 kali terpapar benzene dibandingkan dengan yang tidak menderita leukemia.10 b.4. Merokok Merokok merupakan salah satu faktor risiko untuk berkembangnya leukemia. Rokok mengandung leukemogen yang potensial untuk menderita leukemia terutama LMA.19 Banyak penelitian yang menunjukkan bahwa merokok meningkatkan risiko LMA. Penelitian Hadi, et al (2008) di Iran dengan desain case control memperlihatkan bahwa merokok lebih dari 10 tahun meningkatkan risiko kejadian LMA (OR=3,81; CI=1,37-10,48) artinya orang yang menderita LMA ke...