Bioquimica Denise Ferrier 6a Edicion booksmedicos PDF

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Av. Carrilet, 3, 9. a planta – Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L'Hospitalet de Llobregat Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: [email protected] Traducción Elisabet Carreras i Goicoechea Revisión científica Dr. Marco Antonio Falcon Franco Jefe del Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Guadalajara, México

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. Los autores, los redactores y el editor han hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2014 Wolters Kluwer Health España, S.A., Lippincott Williams & Wilkins ISBN edición en español: 978-84-15840-85-5 Depósito legal: M-32048-2013 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry, 6th edition,

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de Denise R. Ferrier, publicada por Lippincott Williams & Wilkins. Copyright © 2014 Lippincott Williams & Wilkins 351 West Camden Street Baltimore, MD 21201 Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA, 19103 ISBN edición original: 978-1-4511-8753-3 Impresión: RR Donnelley Shenzhen Impreso en China

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Agradecimientos Doy las gracias a mis colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Drexel que compartieron conmigo su experiencia para ayudarme a que este libro fuera lo más preciso y útil para los estudiantes de medicina. Agradezco en particular los diversos y amables comentarios del Dr. Åke Rökaeus del Instituto Karolinska que han servido para aumentar la precisión de esta obra. Además, quiero agradecer a la Dra. Susan K. Fried y al Dr. Richard B. Horenstein sus encomiables contribuciones al capítulo dedicado a la obesidad de ediciones anteriores de esta obra. Un reconocimiento especial al Dr. Alan Katz por sus provechosos comentarios sobre los aspectos clínicos de los casos del Apéndice. La Srta. Barbara Engle fue una interlocutora inestimable a lo largo de todo el proceso. Agradezco el valioso apoyo recibido de los redactores y el personal de producción de Lippincott Williams & Wilkins. Y quiero reconocer en particular las contribuciones de Susan Rhyner, Acquisitions Editor, y de Angela Collins, Managing Editor. También corresponde agradecer a Kelly Horvath, Development Editor, su ayuda en la edición final del libro. Y finalmente quiero dar también las gracias a Deborah McQuade por su trabajo en el montaje de la 6.a edición.

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Dedico este libro a mi marido John, cuyo inestimable apoyo lo hizo posible; a mis alumnos, que me han enseñado tanto a lo largo de los últimos 20 años, y a Richard Harvey y a la difunta Pamela Champe, que me ayudaron a formarme como autora.

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Índice de capítulos SECCIÓN I: Estructura y función de las proteínas Capítulo 1: Aminoácidos Capítulo 2: Estructura de las proteínas Capítulo 3: Proteínas globulares Capítulo 4: Proteínas fibrosas Capítulo 5: Enzimas SECCIÓN II: Bioenergética y metabolismo de los hidratos de carbono Capítulo 6: Bioenergética y fosforilación oxidativa Capítulo 7: Introducción a los hidratos de carbono Capítulo 8: Introducción al metabolismo y glucólisis Capítulo 9: Ciclo de los ácidos tricarboxílicos y complejo piruvato deshidrogenasa Capítulo 10: Gluconeogénesis Capítulo 11: Metabolismo del glucógeno Capítulo 12: Metabolismo de monosacáridos y disacáridos Capítulo 13: Vía de las pentosas fosfato y dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina Capítulo 14: Glucosaminoglucanos, proteoglucanos y glucoproteínas SECCIÓN III: Metabolismo de los lípidos Capítulo 15: Metabolismo de los lípidos de la dieta Capítulo 16: Metabolismo de ácidos grasos, cuerpos cetónicos y triacilgliceroles Capítulo 17: Metabolismo de los fosfolípidos, los glucoesfingolípidos y los eicosanoides Capítulo 18: Metabolismo del colesterol, las lipoproteínas y los esteroides SECCIÓN IV: Metabolismo del nitrógeno Capítulo 19: Aminoácidos: eliminación del nitrógeno Capítulo 20: Degradación y síntesis de aminoácidos Capítulo 21: Conversión de los aminoácidos en productos especializados Capítulo 22: Metabolismo de los nucleótidos SECCIÓN V: Integración del metabolismo Capítulo 23: Efectos metabólicos de la insulina y el glucagón Capítulo 24: El ciclo alimentación/ayuno Capítulo 25: Diabetes mellitus Capítulo 26: Obesidad Capítulo 27: Nutrición 8 booksmedicos.org

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Capítulo 28: Vitaminas SECCIÓN VI: Almacenamiento y expresión de la información genética Capítulo 29: Estructura, replicación y reparación del ADN Capítulo 30: Estructura, síntesis y procesamiento del ARN Capítulo 31: Síntesis de proteínas Capítulo 32: Regulación de la expresión génica Capítulo 33: Biotecnología y enfermedad humana Capítulo 34: Coagulación sanguínea http://thepoint.lww.com/espanol-Ferrier6e (Rasque la banda proporcionada en el interior de la cubierta frontal de este libro y utilice el código para acceder a este capítulo y a otros recursos gratuitos en línea en http://thepoint.lww.com) Apéndice: Casos clínicos Índice alfabético de materias

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SECCIÓN I: Estructura y función de las proteínas

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Aminoácidos 1 I. VISIÓN GENERAL Las proteínas son las moléculas más abundantes y funcionalmente diversas de los sistemas vivos. Prácticamente cada proceso vital depende de esta clase de macromoléculas. Por ejemplo, las enzimas y las hormonas polipeptídicas dirigen y regulan el metabolismo en el organismo, mientras que las proteínas contráctiles del músculo permiten el movimiento. En el hueso, la proteína colágeno forma un entramado para el depósito de cristales de fosfato cálcico, actuando como los cables de acero del hormigón armado. En el torrente sanguíneo, proteínas como la hemoglobina y la albúmina plasmática desplazan moléculas esenciales para la vida, mientras que las inmunoglobulinas luchan contra las bacterias y los virus infecciosos. En resumen, las proteínas exhiben una increíble diversidad de funciones, aunque todas comparten la característica estructural común de ser polímeros lineales de aminoácidos. En este capítulo se describen las propiedades de los aminoácidos; en el capítulo 2 se explora cómo se reúnen estos bloques de construcción individuales para formar proteínas que tienen estructuras tridimensionales exclusivas, lo que las capacita para realizar funciones biológicas específicas.

II. ESTRUCTURA Se han descrito más de 300 aminoácidos diferentes en la naturaleza, pero sólo 20 se encuentran normalmente como constituyentes de las proteínas de mamíferos. [Nota: son los únicos aminoácidos codificados por el ADN, el material genético de la célula (v. pág. 395).] Cada aminoácido tiene un grupo carboxilo, un grupo amino primario (excepto la prolina, que tiene un grupo amino secundario) y una cadena lateral distintiva (grupo R) unido al átomo de carbono α (fig. 1-1 A). A pH fisiológico (aproximadamente pH 7,4), el grupo carboxilo está disociado, formando el ion carboxilato negativamente cargado (– COO–), y el grupo amino está protonado (–NH3+). En las proteínas, casi todos estos grupos carboxilo y amino están combinados mediante enlace peptídico y, en general, no están disponibles para reacción química, salvo para la formación de enlaces de hidrógeno (fig. 1-1 B). Por tanto, es la naturaleza de las cadenas laterales la que dicta en última instancia el papel que desempeña un aminoácido en una proteína. Es, por consiguiente, útil clasificar los aminoácidos de acuerdo con las propiedades de sus cadenas laterales, es decir, si son no polares (esto es, tienen una distribución uniforme de los electrones) o polares (esto es, tienen una distribución no uniforme de los electrones, como los ácidos y las bases) como se muestra en las figuras 1-2 y 1-3). 11 booksmedicos.org

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Figura 1-1 Características estructurales de los aminoácidos (mostrados en su forma completamente protonada).

A. Aminoácidos con cadenas laterales no polares Cada uno de estos aminoácidos tiene una cadena lateral no polar que no gana ni pierde protones ni participa en enlaces de hidrógeno o iónicos (v. fig. 1-2). Cabe pensar en las cadenas laterales de esos aminoácidos como «oleosos» o lipoides, una propiedad que promueve las interacciones hidrófobas (v. fig. 2-10, pág. 19). 1. Localización de los aminoácidos no polares en las proteínas: en las proteínas que se encuentran en disoluciones acuosas (un ambiente polar) las cadenas laterales de los aminoácidos no polares tienden a agruparse en el interior de la proteína (fig. 1-4). Este fenómeno, conocido como efecto hidrófobo, es consecuencia de la hidrofobicidad de los grupos R no polares, que actúan en gran medida como gotitas de aceite que coalescen en un ambiente acuoso. Los grupos R no polares llenan, por tanto, el interior de la proteína plegada y contribuyen a proporcionarle su forma tridimensional. Sin embargo, para las proteínas que están localizadas en un ambiente hidrófobo, como la membrana, los grupos R no polares se encuentran en la superficie exterior de la proteína, interaccionando con el ambiente lipídico (v. fig. 112 booksmedicos.org

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4). La importancia de esas interacciones hidrófobas en la estabilización de la estructura de la proteína se comenta en la página 19.

Figura 1-2 Clasificación de los 20 aminoácidos encontrados habitualmente en las proteínas, de acuerdo con la carga y la polaridad de sus cadenas laterales a pH ácido. Cada aminoácido se muestra en su forma completamente protonada y los iones hidrógeno disociables se representan en rojo. Los valores de pK para los grupos α-carboxilo y α-amino de los aminoácidos no polares son similares a los mostrados para la glicina (continúa en la fig. 1-3).

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Figura 1-3 Clasificación de los 20 aminoácidos encontrados habitualmente en las proteínas, en función de su carga y la polaridad de sus cadenas laterales a pH ácido.

La drepanocitosis (anemia drepanocítica o drepanocitemia) es una enfermedad de los eritrocitos que resulta de la sustitución de un glutamato, polar, por una valina, no polar, en la sexta posición de la subunidad β de la hemoglobina (v. pág. 36).

Figura 1-4 Localización de los aminoácidos no polares en proteínas solubles y de membrana.

2. Prolina: la prolina difiere de los otros aminoácidos en que su cadena lateral y el N α-amino forman una estructura anular rígida de cinco miembros (fig. 1-5). La prolina, pues, tiene un grupo amino secundario (antes que uno primario). Se suele hacer referencia a este grupo como un «ácido imino». La geometría única de la prolina contribuye a la formación de la estructura fibrosa del colágeno (v. pág. 45) y a menudo interrumpe las hélices α encontradas en las proteínas globulares (v. pág. 26). B. Aminoácidos con cadenas laterales polares sin carga Estos aminoácidos tienen carga neta cero a pH fisiológico, aunque las cadenas laterales de la cisteína y la tirosina pueden perder un protón a un pH alcalino (v. fig. 13). La serina, la treonina y la tirosina contienen cada una un grupo hidroxilo polar que participa en la formación del enlace de hidrógeno (fig. 1-6). Las cadenas laterales de la asparagina y la glutamina contienen un grupo carbonilo y un grupo amida que también participan en los enlaces de hidrógeno. 1. Enlace disulfuro: la cadena lateral de la cisteína contiene un grupo sulfhidrilo (tiol) (–SH), que es un componente importante del sitio activo de muchas enzimas. En las proteínas, los grupos –SH de dos cisteínas pueden oxidarse para formar un enlace 15 booksmedicos.org

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cruzado covalente denominado enlace disulfuro (–S–S–). La unión de dos cisteínas por un puente disulfuro se denomina «cistina». (v. pág. 19 para más información sobre la formación de enlaces o puentes disulfuro).

Figura 1-5 Comparación del grupo amino secundario encontrado en la prolina con el grupo amino primario encontrado en otros aminoácidos, como la alanina.

Muchas proteínas extracelulares son estabilizadas por enlaces disulfuro. La albúmina, una proteína del plasma sanguíneo que funciona como transportador para una diversidad de moléculas, es un ejemplo.

Figura 1-6 Puente de hidrógeno entre el grupo hidroxilo fenólico de la tirosina y otra molécula que contiene un grupo carbonilo.

2. Cadenas laterales como sitios de unión para otros compuestos: el grupo hidroxilo polar de la serina, la treonina y, rara vez, la tirosina puede servir como lugar de unión para estructuras como un grupo fosfato. Además, el grupo amida de la asparagina, así como el grupo hidroxilo de la serina o la treonina, pueden servir como sitio de unión para cadenas de oligosacárido en las glucoproteínas (v. pág. 165). C. Aminoácidos con cadenas laterales ácidas Los aminoácidos ácido aspártico y ácido glutámico son donantes de protones. A pH fisiológico, las cadenas laterales de estos aminoácidos están completamente ionizadas, 16 booksmedicos.org

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y contienen un grupo carboxilato cargado negativamente (–COO–). Por consiguiente, se denominan aspartato o glutamato para destacar que estos aminoácidos tienen carga negativa a pH fisiológico (v. fig. 1-3). D. Aminoácidos con cadenas laterales básicas Las cadenas laterales de los aminoácidos básicos aceptan protones (v. fig. 1-3). A pH fisiológico, los grupos R de la lisina y la arginina están completamente ionizados y con carga positiva. Por el contrario, la histidina es débilmente básica y el aminoácido libre está fundamentalmente no cargado a pH fisiológico. Sin embargo, cuando la histidina se incorpora a una proteína, su grupo R puede tener una carga positiva (protonada) o bien estar neutra, dependiendo del ambiente iónico proporcionado por la proteína. Ésta es una propiedad importante de la histidina que contribuye al efecto tampón que desempeña en el funcionamiento de proteínas tales como la hemoglobina (v. pág. 31). [Nota: la histidina es el único aminoácido con una cadena lateral que puede ionizarse a pH fisiológico.] E. Abreviaturas y símbolos para los aminoácidos habituales El nombre de cada aminoácido tiene asociada una abreviatura de tres letras y un símbolo de una letra (fig. 1-7). Los códigos de una letra se determinan mediante las siguientes reglas: 1. Primera letra única: si un solo aminoácido empieza por esa letra concreta, se utiliza esa letra como su símbolo. Por ejemplo, V = valina. 2. Los aminoácidos que aparecen con más frecuencia tienen prioridad: si más de un aminoácido empieza por esa letra concreta, el más común de esos aminoácidos recibe esta letra como su símbolo. Por ejemplo, la glicina es más común que el glutamato, por tanto, G = glicina. 3. Nombres que suenan parecido a la letra que los representa: algunos símbolos de una letra suenan como el aminoácido que representan. Por ejemplo, F = fenilalanina o W = triptófano («twiptófano» como diría Elmer Fudd). 4. Letra próxima a la letra inicial: para el resto de aminoácidos se asigna un símbolo de una letra que esté lo más próxima posible en el alfabeto a la letra inicial del aminoácido, por ejemplo, K = lisina. Además, se asigna B al Asx, que significa ácido aspártico o asparagina; Z al Glx, que significa ácido glutámico o glutamina, y X a un aminoácido no identificado.

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Figura 1-7 Abreviaturas y símbolos para los aminoácidos que aparecen con más frecuencia.

F. Propiedades ópticas de los aminoácidos El carbono α de cada aminoácido está unido a cuatro grupos químicos diferentes (asimétricos) y, por tanto, es un átomo de carbono quiral u ópticamente activo. La glicina es la excepción, porque su carbono α tiene dos sustitutos hidrógeno. Los aminoácidos con un centro asimétrico en el carbono α se pueden presentar de dos formas, designadas como D y L, que son imágenes especulares una de otra (fig. 1-8). Las dos formas de cada par se denominan estereoisómeros, isómeros ópticos o enantiómeros. Todos los aminoácidos encontrados en las proteínas son de configuración L. Sin embargo, se encuentran aminoácidos D en algunos antibióticos y en las paredes celulares bacterianas. (Consúltense los aminoácidos D en la pág. 252.) 18 booksmedicos.org

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Figura 1-8 Las formas D y L de la alanina son imágenes especulares.

III. PROPIEDADES ÁCIDAS Y BÁSICAS DE LOS AMINOÁCIDOS Los aminoácidos en disolución acuosa contienen grupos α-carboxilo débilmente ácidos y grupos α-amino débilmente básicos. Además, cada uno de los aminoácidos ácidos y básicos contiene un grupo ionizable en su cadena lateral. Por tanto, los aminoácidos libres y algunos aminoácidos combinados en enlaces peptídicos pueden actuar como tampones. Recordemos que los ácidos pueden definirse como donantes de protones y las bases como aceptoras de protones. Los ácidos (o bases) descritos como «débiles» se ionizan sólo en una medida limitada. La concentración de protones en disolución acuosa se expresa como el pH, donde pH = log 1/[H+] o –log [H+]. La relación cuantitativa entre el pH de la disolución y la concentración de un ácido débil (HA) y su base conjugada (A–) se describe como la ecuación de Henderson-Hasselbalch. A. Deducción de la ecuación Consideremos la liberación de un protón por un ácido débil representado por HA:

La «sal» o base conjugada, A–, es la forma ionizada de un ácido débil. Por definición, la constante de disociación del ácido, Ka, es:

[Nota: cuanto mayor es la Ka, más fuerte es el ácido, porque la mayor parte del HA está disociado en H+ y A–. A la inversa, cuanto menor es la Ka, menor es la cantidad de ácido que se disocia y, por consiguiente, más débil es el ácido.] Si resolvemos la ecuación anterior para [H+], aplicando el logaritmo a ambos lados de la ecuación, multiplicando ambos lados de la ecuación por –1 y sustituyendo pH = –log [H+] y pKa = –log Ka, obtenemos la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

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Figura 1-9 Curva de valoración del ácido acético.

B. Tampones Un tampón es una dis...