Chap 4 La TEP - Notes de cours 5 PDF

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lChap 4 : La TEP :Tomographie par Emission de PositronsC’est une technique d’imagerie fonctionnelle qui est aussi appelée imagerie nucléaire car radio isotopes.On utilise un traceur radioactif émettant des rayonnements qui pénètrent les tissus, ne sont pas retenus, donc on peut les détecter facileme...

Description

Pathologies et méthodes d’imagerie biomédicale (J. Hamacek) CM CM11 11 : 01 / 03 / 16 & CM CM12 12 : 07 / 03 / 16

Chap 4 : La TEP : Tomographie par Emission de Positrons C’est une technique d’imagerie fonctionnelle qui est aussi appelée imagerie nucléaire car radio isotopes. On utilise un traceur radioactif émettant des rayonnements qui pénètrent les tissus, ne sont pas retenus, donc on peut les détecter facilement. En comparaison avec le rayonnement photonique (c’est-à-dire en lumière visible) la pénétration est limitée. Mais la pénétration est complète avec le rayonnement γ. Avantage c’est que le rayonnement est plus énergétique que le visible mais peut causer des dommages, provoquer des mutations, donc provoque le cancer. On mesure l’intensité radioactive du signal radioactif des rayons qu’on envoie dans organisme. On obtient des images d’une résolution 2-5 mm: suffit pour détecter des tumeurs relativement petites. Temps d’acquisition de 10 à 30 min, et ça donne des images physiologiques et fonctionnelles. Limite au niveau du coût : l’analyse est relativement chère car c’est un traitement spécial pa rapport à la radioactivité, et il faut aussi construire des bâtiments spéciaux dédié à l’utilisation de la machine. Donc l’installation est assez chère. Le cout d’un examen est de 1200 euros (y compris le prix de la molécule fluorescente FDG) donc on garde cette méthode pour les cas vraiment spécifiques pour lesquels les autres techniques d’imagerie ne sont pas adaptées.

I-

Principe de la TEP

On a un composé qui contient le fluor 18, émetteur des positrons. Un positron est une particule qui est grande comme un électron mais positivement chargé. Transformation d’un noyau de fluor 18 comprend l’émission d’un positron qui est indiqué ici par beta+. Ce positron est émis à partir de ces noyaux, et on va parcourir un schéma dans un tissu ou dans l’eau etc. ce chemin rencontre forcément un électron, quand il entre en collision, ils disparaissent, mais pas complètement : il reste un rayonnement gamma qui est émis à la place de ces 2 particules : sommation de ces 2 particules en une onde électromagnétique. Rayonnement gamma est plus énergétique. Ces rayons gamma sont émis simultanément après collision, dans une direction quasiment émission colinéaire mais déviée de 0,3 °. Quand on se trouve dans ce cercle qui représente un détecteur de rayonnements gamma on obtient un signal simultané à 2 endroits, de même énergie. On peut détecter le temps d’acquisition et s’il est inférieur à 10 ns on peut dire qu’il s’agit de photons qui viennent du même évènement, du même endroit. Et dans ce cas, on peut utiliser ça pour construire l’image de l’évènement, sinon ce n’est pas simultané donc ça correspond à 2 localisations différentes, donc on cherche l’autre signal qui lui correspond. On doit attendre que le radio-isotope émette le positron et qu’il y ait neutralisation, et donc émission du rayon dans la direction opposée. Le trajet du positron se fait dans un tissu d’épaisseur inférieure à 2 mm donc c’est limité. Dans le détecteur on injecte le fluoroglucose, la durée de demi-vie est de 120 min c’est-à-dire qu’on diminue l’intensité d’émission de moitié après 2h. Alors que pour l’oxygène 15, la demi-vie est de 2 min (123 secondes). Donc c’est moins pratique. Traitement de signal du détecteur, et on construit ce qu’on appelle un sinogramme. On voit des signaux qui sont ensuite traités pour représenter une image du cerveau du patient.

Résumé de la TEP -

La tête se trouve (on peut aussi scanner tout le patient) au centre d’un ensemble de capteurs Un isotope radioactif est injecté dans le circuit sanguin On exploite le fait que le glucose passe la barrière hématoencéphalique et s’accumule ensuite dans les cellules - Les positions d’émission sont enregistrées et montrent l’endroit où se produit l’évènement de collision. On mesure la détection simultanée des 2 rayons gamma dans des directions opposées issus d’une collision du positron avec l’électron (les 2 s’annihilent). On peut faire un scan dans un plan, bouger le patient ou le détecteur selon l’axe du corps, et faire un scan dans un plan perpendiculaire. - On reconstruit l’image fonctionnelle - Chaque marqueur est spécifique de sa molécule-cible, et a une demi-vie spécifique : o carbone 11 (20 min) : dopamine o oxygène 15 (2 min) : oxygène o fluorodeoxygflucose 18 (110 min): glucose Le facteur limitant, c’est le temps. Utilisation de la TEP : -

C’est l’émission de positron à partir d’un élément radioactif et annihilation qui conduit à une émission de 2 photons gammas envoyé dans 2 directions - Détection de photons gamma - Reconstruction d’image On utilise cette méthode en cancérologie, cardiologie, neurologie

II-

Matériel

Détecteur : Le détecteur est appelé gamma caméra : c’est la cas pour PET (tomographie en positron) mais aussi pour la tomographie gamma. On a des collimateurs : absorbe les rayons gamma et les transforme en photons. Les photons sont détectés par les photomultiplicateurs. Les scintillateurs entre les 2 vont permettre de voir un trait luminescent à l’arrivée d’un rayonnement. Le sinogramme : Distribution des signaux en fonction d’angles et de distance au centre. On reconstruit l’image bidimensionnelle. Pour les 2 détecteurs en face, on voit la correspondance des signaux. Comment se déroule un examen : Le patient est à jeun et au repos, ça facilite la pénétration de l’analogue de glucose. Ensuite il y a injection, puis on attend 1 heure, une bonne hydratation, et on contrôle la glycémie. Ça dure 15 à 90 min, c’est indolore, et sans effets secondaires.

III-

Les radiotraceurs

Les critères qui doivent être respectés sont : -

stabilité dans le sang : pour éviter la dégradation délivré au tissu cible : avoir une fixation spécifique dans les zones du métabolisme altéré il ne doit pas modifier de paramètres physiologiques

-

fixation/ accumulation stable et spécifique : il faut que même si on accumule ces composés, ça ne mette pas en danger le patient

1) Production des isotopes La fabrication se fait généralement dans des cyclotrons de laboratoire, spécifiquement dédiés à la fabrication d’isotopes. Des faisceaux de protons accélérés qui bombardent des noyaux cibles. Création d’isotopes excédentaires en protons beta +. La réaction nucléaire qui se produit : un élément qui subit des collisions avec des protons ou deutérium : libère des particules et se trouve dans l’état excité. Pour avoir du fluor 18 : on a 2possibilités : -

on bombarde de l’O18 par des protons. On libère des neutrons et obtenir du fluor 18 qui permet l’émission d’un positron quelques instants plus tard. - La 2ème possibilité c’est de bombarder du néon par du deutérium, on libère ainsi des particules alpha et on obtient aussi du fluor 18. Pour glucose c’est plus pratique d’utiliser de l’oxygène. On peut aussi faire de l’azote 13.

2) Radiochimie On a un automate de synthèse en cellule blindée (car radioactivité). Ce synthétiseur automatique permet d’échanger le groupe nitro par du fluor 18. Une fois qu’on récupère le composé radioactif, on peut l’utiliser pendant 3 jours. Préparation de FDG (18F deoxyglucose) : On part du glucose, ensuite on lui met du fluor 18, puis on obtient un produit final auquel on ajoute HCl puis on obtient le produit final. Du radiochimique au radiopharmaceutique (injecté à l’homme): on contrôle la radioactivité au fur et à mesure pour qu’on ait assez de radioactivité dans la dose pour faire de l’imagerie. Pour la plupart des molécules utilisées, on peut les synthétiser dans des cyclotrons, pour les autres, il faut le faire dans d’autres machines.

IV-

Composés pour la TEP 1) le FDG

Le FDG est utilisé dans 85% des procédures TEP. Le délai court (demi-vie) oblige un transport rapide quand il est produit hors du lieu d’exploitation. La quantité fabriquée est supérieure à la quantité utilisée (désintégration). On trouve des radiations dans des zones normales : cerveau, muscles cardiaques, muscles, voies urinaires (métabolites du FDG). Mais ce qu’on veut en préférence c’est d’avoir des fixations élevées, donc on repère ces zones de fixation élevée : ça révèle des tumeurs malignes primitives ou secondaires et les tissus inflammatoires. Distribution normale du FDG : voir image Ce qui est en noir correspond à une concentration plus élevée. C’est comme pour la radio classique, plus ça pénètre dans les tissu et devient noir. Ici, plus on a d’éléments radioactifs plus l’intensité est grande.

a. Détection de tumeur Dans une cellule saine, on a une voie classique de métabolisme du glucose : glycolyse  cycle de Krebs  respiration Alors que dans une cellule cancéreuse, le glucose est apporté en très grandes quantités, on est en condition plutôt anaérobique puisque l’apport d’O2 ne suffit pas. Le pyruvate devient de l’acide lactique car on a fermentation. On a donc des différences dans les besoins de glucose : accumulation de 18F. Passage du glucose dans les cellules et son métabolisme : voir schéma Passage du FDG dans les cellules et son métabolisme : voir schéma. Passe également la barrière du cerveau, se comporte comme du glucose normal mais ici dans une cellule normale on a la phosphorylation mais on n’ira pas plus loin car la voie d’oxydation est bloquée donc on accumule un peu des composés FDG-6P dans la cellule. Dans une cellule tumorale l’accumulation est significative par rapport aux cellules normales. L’énergie n’est pas obtenue. C’est ce qui nous permet d’obtenir un signal. b. Diagnostic médical Le FDG a un rôle primordial dans le cancer du poumon. L’examen de TEP scan est généralement prescrit dans le cadre d’un cancer pour détecter la position exacte de l’amas cellulaire et rechercher la présence de métastases : les lymphomes (cancer du système lymphatique (défense de l’organisme)), les cancers broncho-pulmonaires, colorectaux et ORL. Cet examen permet ensuite de choisir le programme thérapeutique le plus adapté. En cardiologie, il permet de visualiser les tissus dégradés et de voir leur capacité de régénération pour défini un traitement particulier ou une intervention chirurgicale En neurologie, il permet de déterminer les centres d’épilepsie qui déclenchent les crises pour savoir s’il y a une possibilité d’intervention et de guérison. On n’est pas limité au cerveau, on peut aussi voir poumons.  Les cancers du poumon et du cerveau C’est la technique qui est la plus utilisée, on peut obtenir une info préliminaire anatomique donc il vaut mieux faire une superposition d’image anatomique (scanner ou IRM) et d’image TEP. L’augmentation d’intensité sur l’image correspond à une tumeur. Détection de cancer de poumon et cerveau : on fait plusieurs captures à différents niveaux selon l’axe z pour voir la localisation. Nécrose de cerveau suite à des traitements radiochimiques, on pourrait faire la spectroscopie SRM pour comparer la concentration des marqueurs, mais on peut aussi faire avec TEP : image en tomographie nous montre qu’il n’y a pas d’accumulation de glucose donc pas de cellules cancéreuse donc il s’agit bien de nécrose de radiation et pas de cancer  en complément, ça permet de donner plus d’infos et de lever les doutes. Pareil quand on suspecte un cancer avec IRM, on peut voir avec TEP que c’est un hamartome bénin. Autre cas : aux rayons X (scanner) on suspecte un nodule pulmonaire, et le TEP scan FDG est très positif (accumulation marquée au niveau pulmonaire et dans l’urine (reins et vessie)), montre un adénocarcinome.

 Lymphome : détection et chimiothérapie Un lymphome est un cancer du système lymphatique, proliférations cellules malignes (cancer) dans les organes lymphoïdes secondaires. C’est un cancer en très forte et rapide augmentation. Après traitement, quelques mois plus tard on voit la disparition complète du lymphome. On superpose les 2 images : scanner + TEP  superpose informations anatomiques (scan) et fonctionnelles (TEP). On peut jouer sur la correction d’atténuation pour bien sortir les images pour le diagnostic. Permet d’avoir une meilleure visualisation des structures profondes. Le suivi de traitement, la réponse thérapeutique : on regarde l’évolution dans le temps.  Neurologie – crises d’épilepsie Troubles de l’activité électrique normale du cerveau qui peut être d’origine génétique, lésionnel ou autre. On a une altération fonctionnelle transitoire au sein d’une population de neurones. On a des marqueurs spécifiques pour l’épilepsie donc on peut utiliser SRM. On peut utiliser IRM fonctionnelle car on a des différences dans le flux sanguin. Et aussi utiliser TEP. On mesure soit le débit sanguin ou le métabolisme du glucose avec le marqueur FDG dans le cerveau. Ces examens peuvent être réalisés en dehors des périodes de crises, la diminution du débit sanguin ou du métabolisme. En période de crise le foyer est en hyper débit ou hyper métabolisme. Sur l’image TEP, on voit une diminution significative du métabolisme du glucose (hypométabolisme du glucose), donc on peut déterminer les centres affectés.  Cardiologie- viabilité du myocarde Injection ammoniaque marqué avec N13 (utiliser rapidement après fabrication du N13). L’examen permet de déterminer si les zones du cœur qui souffrent d’une diminution de leur fonction après un infarctus sont viables ou nécrotiques : les zones noire : pas d’azote qui peut entrer donc muscle ne fonctionne pas très bien  déficience Accumulation de FDG à l’endroit du problème car la cellule a tendance à prendre du glucose pour l’énergie. On peut aussi utiliser 82Rb rubidium se comporte comme un analogue du potassium et permet d’étudier la perfusion myocardique. Exemple d’application : Image fonctionnelle du cerveau montre les étapes du sommeil : -

Dans l’état éveillé : zones actives consomment du glucose Sommeil : activité diminue considérablement Pendant les rêves on arrive à une situation très proche de l’état éveillé

2) Utilisation de la F-DOPA La FDOPA (fluoro-dihydroxyphenylalanine), précurseur de dopamine. Sa biodistribution ressemble à la distribution normale de la L-DOPA : on exploite sa ressemblance avec cette molécule. En cancérologie pour certaines tumeurs endocrines, ou cancer médullaire de la thyroïde, en neurologie pour les syndromes de Parkinsoniens, et dans d’autres cas ou la neurotransmission dopaminergique est impliquée. Permet de voir l’imagerie de processus moléculaire : -

Distribution régional de neurotransmetteur dopamine dans le cerveau Assimilation des acides aminés dans la tumeur

DOPA subit une décarboxylation pour devenir dopamine. Et la dopamine sera stockée : donc détectable comme FDG. On marque par le fluor. Cas de la maladie de Parkinson : L’assimilation de F-DOPA est significativement réduite dans cette maladie. Pour cette maladie, pour la synthèse et l’accumulation de dopamine, on peut utiliser la RACLO qui est un antagoniste de la dopamine donc se fixe sur les récepteurs  permet d’étudier la transmission des signaux. Voir image diapo Quelques infos sur le métabolisme de la dopamine et de L-DOPA : On peut utiliser f dopa pour le traitement, L-dopa se transforme en dopamine par décarboxylation : nt fabriqué dans les neurones et libérés dans les synapses pour faire le signal et se fixe sur les récepteurs de dopamine sur l’axone au niveau de la synapse On peut l’utiliser pour voir le cerveau, en lien avec certaines maladies comme la maladie de Parkinson : régulation du métabolisme de la dopamine. Une de ces fonctions c’est le contrôle du flux sanguin dans le cerveau, et le contrôle du système moteur. Sur le schéma, le chemin tracé en bleu correspond au chemin nigrostriatal qui influence les mouvements, le langage, et c’est influencé par la dopamine. Donc s’il y a un pb, on a un trouble de comportement. La maladie de Parkinson est le résultat de ces troubles. Un manque de dopamine cause des dépressions, une personnalité indécise, incapacité à contrôler le mouvement de son corps : le traitement potentiel est de donner la L-Dopa au patient, qui pourra augmenter le niveau de dopamine dans le cerveau. En revanche un excès de dopamine cause l’excitation, dispersion des pensées, les hallucinations, un démarrage inapproprié des actes et paroles. Peut provoquer la schizophrénie et joue un rôle essentiel dans la dépendance aux drogues. Pour les personnes de 60 ans, c’est la 2ème cause de troubles, et ça cause près de 2% de la population après 60 ans. C’est une maladie neurodégénérative avec la destruction progressive de neurones, donc moins de production de dopamine. Et comme la dopamine agit sur le comportement nigrostriatal, on a donc des troubles de la motricité, troubles végétatifs, psychiques, ou du sommeil. Sur ce schéma de transmission de l’information, on peut voir où sont les problèmes de la maladie de parkinson. La voie directe des mouvements volontaires est contrôlée normalement mais la voie des mouvements automatiques est perturbée, et c’est ce qui crée ces pb de transfert de l’information. A l’échelle cellulaire : on voit l’extérieur de la barrière hématoencéphalique, on injecte L-dopa dans le sang, ça traverse la barrière, s’accumule dans les cellules neuronales ou on a décarboxylation, et la dopamine est relarguée dans la synapse. Diagnostic et traitement : assez compliqué, il faut arriver à une phase assez avancée pour associer les troubles de comportements à la maladie de Parkinson. Ces changements dans le cerveau du métabolisme neuronal sont difficilement détectables avec les méthodes d’imagerie classique comme l’IRM donc c’est plus performant avec les méthodes d’imagerie fonctionnelle comme la TEP ou la TEMP (on utilisera f-dopa ou un marquage avec d’autres molécules). Les possibilités thérapeutiques sont encore très limités même si divers troubles de la motricité peuvent être traités par administration de L-dopa. Image par TEP : On voit les zones qui impliquent l’activité dopaminergique dans le striatum. La f-dopa a été injectée et on voit la localisation. Pour un patient malade, on perd cette structure déterminée, et on a des activités délocalisées, ça signifie que les neurones ont été détruits dans la zone du striatum.

Sur l’autre image, on voit un nouveau composé avec du fluor 18 qui se fixe sur un transporteur de la dopamine. C’est une voie différente par rapport à L-Dopa. Ça nous indique la présence de dopamine dans cette zone. Mais sur la partie gauche du cerveau on voit une différence, on voit 2 spots qui commencent à se diminuer, donc l’activité est diminuée dans cette partie par rapport à la partie droite.

3) Autres composés possibles pour la TEP Analogue de l’acétylcholine : dérivé de carbone 11 11C-N-méthylpiperidin-4-yl-acetate. Avec cette molécule, on voit l’induction d’activité de l’acétylcholinestérase dans le cerveau. La F-Choline (précurseur des membranes cellulaires) : utilise pour le cancer prostatique et le carcinome hépatocellulaire La F-Na (fluor de sodium) pour des tomoscintogtraphies osseuses par TEP L’15O dans l’eau.

V-

Intérêts et limites de la TEP

- On peut combiner la TEP avec CR et IRM. - On peut utiliser des neurotransmetteurs comme L-dopa, on peut détecter des noyaux comme le carbone 11 ou autres noyaux plus exotiques. On peut utiliser l’eau avec de l’O15 pour les poumons par exemple, l’ammoniaque pour l’imagerie du cœur en injectant NH3 dans le sang et voir la répartition de NH3 dans le cœur. - On utilise des molécules marquées avec les mêmes propriétés pharmacologiques que les molécules naturelles - On a une détection de faibles quantités (détection subpicomolaire, permet d’avoir l’info sur des pathologies précocement. Mais c’est difficile de scanner toute la population car c’est relativement cher, c’est réservé pour les cas exceptionnels ou les autres méthodes ne sont pas assez performantes. - Sensibilité : détection de 106 cellules cancéreuses (tumeurs de quelques mm) donc les grosses tumeurs il faut un détecteur plus grand. - Développement rapide

- On a une limitation de temps car l’activité radioactive décroit de manière exponentielle, encore pour le fluor : durée de vie 2h mais pour les autres c’es...