Chap. 7 - Exemples de syndromes PDF

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Exemples d’explorations de maladies ou de grands syndromes Exercice 1 : Un patient de 58 ans, grand fumeur (60 Paq années) est hospitalisé pour chute d’une échelle (3m). L’état général est bon, mais ce patient présente des difficultés respiratoires et un encombrement bronchique • Na+ = 136 mmol/L • K+ = 4,8 mmol/L • Cl- = 98mmol/L • Glc = 6 mmol/L • PaO2 = 85 mmHg • PaCO2 = 58 mmHg • Saturation O2 = 95% • HCO3- = 32mmol/L • pH artériel = 7,37 1. Caractérisez chacune des anomalies Très légère hyperglycémie, hypoxémie, saturation légèrement basse, augmentation des bicarbonates, hypercapnie 2. Placer les résultats de ce patient sur un diagramme de Davenport

3. Définissez le syndrome présenté par ce patient Acidose respiratoire chronique totalement compensée par l’augmentation des bicarbonates (BPCO ancienne, donc assez de temps pour qu’il y ait une compensation.) 4. Donnez l’explication physiopathologique des résultats gazométriques Le tabagisme est la probable bronchopathie chronique de ce patient l’ont mis progressivement en acidose respiratoire. Mais celle-ci, d’installation lente, a pu totalement compensée par la réabsorption rénale des bicarbonates Exercice 2 : Un patient de 68 ans, tabagique de longue date, est hospitalisé pour désorientation temporospatiale et confusion. Le bilan à l’entrée est le suivant :

• • • • • • • • • •

Na+ = 114 mmol/L K+ = 3,6 mmol/L Cl- = 85 mmol/L Glucose = 4,5 mmol/L Protidémie = 61 g/L (62-85) Osm sang = 236 mosmol/kg Créatininémie = 105 µmol/L (80-110) Urémie = 2,5 mmol/L (3,3-6,7) Osmolalité urinaire = 350 mosmol/kg Na+ urinaire = 50 mmol/L

1. Décrivez toutes les anomalies des paramètres Hyponatrémie (importante), hypochlorémie, hypoosmolalité plasmatique, protidémie à la limite basse et natriurie importante 2. Que peut-on dire de la fonction rénale ? Elle est normale 3. Que peut-on dire de l’homéostasie hydrosodée des différents secteurs cellulaires Hyponatrémie et hypoprotidémie de dilution avec natriurèse conservée à hyperhydratation intracellulaire 4. A priori, quelle peut en être l’origine Probablement un SIADH d’origine néoplastique, dû à un cancer bronchique des petites cellules (car tabagisme prolongé) à rétention d’eau donc sang dilué avec natriurèse inchangée.

I.

L’inflammation ou le syndrome inflammatoire

a. Notion de « Syndrome » • •

Définition : ensemble particulier de modifications ou d’altérations biologiques (ou cliniques) Le syndrome définit en général un ensemble de maladies et est utile pour affiner la recherche d’un diagnostic précis

b. Syndromes inflammatoires • • • •

Définition de « syndrome inflammatoire » : état pathologique induit par une augmentation variable de différents acteurs de l’activité immunitaire Le syndrome inflammatoire peut être localisé ou généralisé (= systémique) Localement, quatre caractéristiques le définissent : rougeur, chaleur, douleur et tumeur à tuméfaction (œdème) L’inflammation est un système de défense : ensemble des réactions locales provoquées par divers agents physiques ou chimiques ou par des germes pathogènes par lequel les tissus vascularisés répondent à une agression

è Et encore beaucoup de surprises au XXIème siècle… La réponse inflammatoire, exemple d’une attei nte cutanée (vue d’ensemble)

• • •

Réponse immédiate : associée à une immunité naturelle Réponse retardée (facultative) : associée à immunité spécifique Réparation : cicatrisation, angiogenèse, remodelage

c. Les quatre types d’acteur d’une réaction inflammatoire Inducteurs • PAMPs : pathogen associated molecular patterns • DAMPs : damage associated molecular patterns • Capteurs • Médiateurs • Effecteurs 1. Inducteurs • Exogènes • Microbiens § PAMPS (LPS, ADN-P…) Pathogen Associated Molecular Patterns § Bactérie entière • Non-microbien § Allergènes § Irritants § Plaies, contusions… § Agents physiques ou chimiques § Corps étrangers (amiante) • Endogènes • Dérivés cellulaires, tissulaires ou plasmatiques § DAMPS = alarmines (IL-1α, IL-33, HMGB1, S100, ADN, ATP, K+, EOR…) Damageassociated mlecular patterns § Cristaux endogènes (acide urique) § Cristaux de cholestérol, β-amyloïde § Compl. Immuns Circulants • Génétique § NLRP3/cryopyrine, pyrine, MVK… § IL-1RA, TNFR… •

2. Capteurs : les TLR (Toll like receptors) des récepteurs aux PAMPS qui activent NFκB

•

Avec de la diversité

Connaître le nombre de TLR 3. Les médiateurs • Ils sont très nombreux ! • Cytokines • Kinines, fibrinopeptides, plasmine • Amines vasoactives (dérivés d’acides aminés : sérotonine, histamine…) • Peptides vasoactifs (substance P, VP) • Le complément : C3a et C5a • Lipides dérivés de l’acide arachidonique : prostaglandines, thromboxane, leucotriènes… • •

Les interférons : famille de molécules produites en présence d’acides nucléiques double-brin Les interleukines : vaste groupe de molécules (35) permettant au cellules de communiquer entre elles, notés IL-XX

Les mmolécules de la famille du TNF (Tumor necrosis factor) Les chimiokines (supérieur à 40) petites molécues protéiques ayant un pouvoir chimiotactique • CCL1 à CCL28, CXCL1 à CXCL16, XCL1 et 2, CX3CL1 • Les « CSF » : Colony stimulating Factors, GM-CSF par ex. • Les « TGF » : Transforming Growth Factors, TGFalpha et TGFbeta Les cytokines : des messages du système inflammatoire • •

Cytokines • Pro-inflammatoires • IL6 • TNFα • IL8 • IL1 • LIF • OSM • Anti-inflammatoires • IL4 • IL10 • TGFβ Ce qui est en gras est à savoir Cinétique d’expression des cytokines dans le sérum

Médiateurs dérivés de l’acide arachidonique

4. Les effecteurs • Les lymphocytes de tout type • Les mastocytes et les polynucléaires basophiles qui vont sécréter de l’histamine et de l’héparine • Les celles phagocytaires : • Les polynucléaires neutrophiles • Les macrophages • Les monocytes • Les fibroblastes (pour les phases tardives)

d. Le syndrome inflammatoire généralisé Le syndrome inflammatoire peut être généralisé (systémique) et de diagnostic difficile On distingue schématiquement : • Les syndromes inflammatoires d’origine infectieuse • Les syndromes inflammatoires d’origine cancéreuse • Les syndromes inflammatoires de cause auto-immune 1. Les syndromes inflammatoires d’origine infectieuse • Toutes les infections peuvent donner un syndrome inflammatoire (infections bactériennes +++) • Les infections chroniques évoluant à bas bruit ont le temps d’établir des syndromes inflammatoires importants +++ • Endocardites • Foyers infectieux : pleuro-pulmonaires, hépato-digestifs, rénaux, ORL, prostatiques, dentaires, gynécologiques • Tuberculose +++ • Infections virales : HIV, CMV • •

2. • • 3. • • • •

Les syndromes inflammatoires d’origine cancéreuse Les cancers des ganglions lymphatiques appelés « lymphomes Hogkiniens et non-Hogkiniens » Les cancers du rein, du poumon et les cancers digestifs Les syndromes inflammatoires d’origine auto-immune Causes rhumatismales : polyarthrite rhumatoïde (PR), spondylarthrite ankylosante (SPA), rhumatisme articulaire aigu (RAA) Connectivites (atteintes auto-immunes du tissu conjonctif) : lupus érythémateux disséminé (LED), sclérodermie Vascularites : maladie de Horton, péri-artérite noueuse (PAN) Maladie de Crohn (atteinte de l’intestin grêle)

e. Les examens biochimiques de l’inflammation • • • • • • • • •

Vitesse de sédimentation (VS) CRP Orosomucoïde Profil électrophorétique des protéines plasmatiques Dosage du fibrinogène Dosage de l’haptoglobinémie Transferrine Albumine Préalbumine

Cinétiques des variations de protéines au cours de l’inflammation

Schéma à apprendre qualitativement 1. Vitesse de sédimentation (VS) • Vitesse à laquelle un échantillon de sang (anticoagulé par citrate) va sédimenter spontanément • Examen facile à réaliser mais peu précis qui tend à être abandonné • Plus la vitesse de sédimentation est grande, plus le sang contient des protéines ayant tendance à agréger les hématies (fibrinogène)

• • 2. • • • • •

3. • • • • Profil • •

La vitesse de sédimentation reflète l’état inflammatoire du patient Vitesse de sédimentation normale < 7 mm à 1h et < 20 mm à 2h C-Reactive Protein (CRP) Protéine de l’inflammation aigüe +++ Durée de vie : 12h Marqueur précoce de l’inflammation (peut être augmentée de 300 à 1000 fois le taux basal) Synthèse hépatique (migrant en α2) Augmentée : • Dans les infections bactériennes • Pathologies rhumatismales • Cancers (lymphomes, sarcomes) • Maladie de Crohn (maladie intestinale) • Traumatismes Orosomucoïde Ou α1 glyco-protéine acide Synthèse hépatique Durée de vie : 7 jours Marqueur de l’inflammation chronique (toutes causes) électrophorétique des protéines plasmatiques Baisse du pic de l’albumine dans un premier temps Augmentation des α1, α2, voire des γ

f. Protéines dans l’inflammation •

Augmentées • CRP • SAA • Orosomucoïde • α1-antitrypsine • Haptoglobine • Fibrinogène

•

Abaissées • Pré-albumine • Albumine • Transferrine

g. Point important concernant les syndromes inflammatoires d'origine infectieuse • • • •

Les états d'infection peuvent être faciles à diagnostiquer (cas le plus fréquent) Mais les infections peuvent être sournoises et ne pas être facilement diagnostiquables On parle alors de Syndrome infectieux et on tente d'affiner le Δg en tentant de préciser la nature de l'agent infectant (bactérie, virus, parasite, levure,...) Et en précisant le lieu de l'infection principale (cœur, poumon,...)

h. Procalcitonine (PCT) • • • • • • •

I.

La PCT est le précurseur de l'hormone "calcitonine" dont le rôle physiologique est mal compris La PCT est augmentée de façon précoce en cas de pathologie infectieuse bactérienne, parasitaire ou fongique Demi-vie : 24 heures Valeur normale < 0,5 ng/ml Ou en cas de polytraumatisme ou de brûlure MAIS n'est pas augmentée en cas de pathologie virale ou de syndrome inflammatoire non-infectieux

Indications du dosage de la PCT • Recherche d'une pathologie infectieuse bactérienne, fongique ou parasitaire (Septicémie ou sepsis grave +++) • Diagnostic différentiel avec un syndrome inflammatoire non-infectieux • Diagnostic différentiel avec une infection virale ++ • Surveillance post-opératoire d'un patient normal ou infecté, ou sous antibiothérapie

Conclusion • • •

II. • • • • •

Variété des mécanismes de l'inflammation à voir l'immunologie Marqueur actuel le plus utilisé aujourd'hui : le dosage de la CRP (C-Reactive Protein) plasmatique Attention ce marqueur étant non-spécifique, une cause évidente de SI peut en cacher une autre...

Syndrome de dénutrition Les altérations de la nutrition peuvent entraîner des modifications métaboliques Touchent 20 à 30% des personnes âgées hospitalisées +++ Il faut les reconnaître, les évaluer et surveiller le retour à la normale Car cela peut affecter la cicatrisation, la survenue d'infections ou d'escarres, et la durée de convalescence +++++ Le diagnostic de trouble de la nutrition se fait sur : • L’historique des troubles • La clinique (poids, index de masse corporelle) • Les examens biochimiques

a. • • • • •

Etiologie des dénutristions

Dénutritions exogènes (carences d'apports) Malnutrition Régime mal adapté +++ Anorexie mentale Malabsorptions (maladies intestinales et maladies du pancréas exocrine (mucoviscidose))

II. III.

IV.

V.

• Trouble de la déglutition (cancer ORL) Dénutritions endogènes 1. Inflammations (à hypercatabolisme ++) • Infections • Cancers • Maladies auto-immunes • Stress (Hôpital +++) 2. Fuites • Cutanées (escarres, brûlures, ulcères) • Rénales • Intestinales 3. Défaut de synthèse • Cirrhose • Cancer du foie

b. 1. 2. 3. 4. 5.

Les examens biochimiques de la dénutrition

Dosage de la protidémie totale (dépistage) Dosage de la préalbuminémie ++++ et de l'albuminémie ++++ Dosage de l'orosomucoïde +++ Dosage de la CRP ++

1. Pré-albumine ou transthyrétine • • • • •

Pré-albumine ou transthyrétine : 0,2 à 0,4 g/l Synthèse hépatique et ddv de 2 jours Marqueur précoce de la dénutrition ++ Permet de suivre une renutrition Mais est souvent diminuée en cas de syndrome inflammatoire

2. Albuminémie • • • • •

Albuminémie : 40-50 g/l Dosage pondéral de l'albumine circulante, à faire en dehors de perfusion de sang ou d'albumine Bon marqueur de la dénutrition chronique Synthèse hépatique et ddv de 20 jours Dégradation digestive et rénale

3. Index de masse corporelle (IMC) •

Index calculé par le rapport :

•

Il permet d'évaluer la gravité de la dénutrition (ou du surpoids)

4. Index de nutrition • •

•

•

NRI (Nutrition Risk Index ou Index de Buzby) NRI = 1,519 x Alb (g/l) + 0,417 x Poids (% poids idéal) • NRI < 97,5 à Dénutrition • NRI < 83 à Dénutrition sévère PINI (Pronostic Inflammatory and Nutritional Index)

est moins utilisé mais est plus précis

Conclusion • • • •

Problème de santé publique car fréquent et potentiellement grave Rallongeant les durées d'hospitalisation Savoir surveiller l'état nutritionnel d'un patient Prévenir les dénutritions

III-La maladie d’Alzheimer

a. Épidémiologie Décrite en 1906 par un médecin allemand. Épidémiologie • C’est la plus fréquente des démences (50 à 70%) • 855 000 cas en France, 225 000 nouveaux cas/an • Age de début : 30 à 90 ans (≈ 65 ans) (début précoce du à la génétique) Impact socio-économique • Problème majeur de santé publique +++ • Coût total annuel en France : 4,5 milliards d’euros (Paquid 2006) • > 75 ans : 1ère cause de dépenses de santé devant les maladies cardio-vasculaires

b. • • • •

Diagnostic de la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer est liée à l’accumulation de protéines anormales dans le cerveau Et à la mort des neurones du cortex qui en résulte Dans les phases précoces de la maladie d’Alzheimer, le diagnostic clinique n’est pas toujours évident à faire D’où l’intérêt des dosages biologiques

c. Critères de diagnostiques de la maladie d’Alzheimer • •

•

Altération de la mémoire avec un ou des déficits cognitifs : aphasie, apraxie, agnosie, perturbation des fonctions exécutives (projets, organisation, pensée abstraites) Non dus à d’autres affections du système nerveux central, des affections générales (hypothyroïdie, carence en vitamine B12, folate, neurosyphilis, VIH, traumatismes, hémorragies cérébrale, AVC fréquents…) Entrainant une altération significative du fonctionnement social ou professionnel avec un déclin significatif par rapport au fonctionnement antérieur.

d. Diagnostics différentiels • • • • • • • •

Démence à corps de Lévy et la démence de la maladie de Parkinson (DCL) Démence vasculaire Démence frontotemporale (DFT) L’atrophie corticale supérieure La dégénérescence corticobasale La paralysie supranucléaire progressive MCI (Minimal Cognitive Impairment) Maladie de Creutzfeld-Jacob

e. Diagnostic de certitude : analyse neuropathologique post-mortem •

Formation de plaques amyloïdes à remplie de Protéine Aβ qui vont former des agrégats.

•

Il peut y avoir un dégénérescence neurofibrillaire DNF ou PHF à Protéine τ

f.Mécanismes d’Alzheimer

physiopathologiques

de

la

maladie

1) Aggrégation anormale d’une protéine appelée Protéine β-amyloïde (Aβ1-42) à plaques séniles. Elles sont petit à petit présentes dans toutes les zones du cortex. 2) Anomalies de la protéine τ (anormalement phosphorylée) à dégénérescence neurofibrillaires La protéine APP • Longue de 695 à 770 AA • Transmembranaire • Dégradée par des enzymes appelées sécrétases : • α-sécrétases (à dégradation normale) • β-sécrétases et γ -sécrétases (à peptide Aβ1-42 à très aggrégants à amyloïdogéniques)

Action des sécrétases sur l’APP On voit que la protéine APP membranaire va être soit coupée par l’alpha-sécrétase → pas d’agrégation Ou par la béta sécrétase, ce qui va donner des fragments qui vont aller dans les plaques

τ : une protéine associée au microtubules

•

•

Protéine intraneuronale associée aux microtubules ( = une petite partie du système de transport le long de l’axone) dont le rôle physiologique est de stabiliser le cytosquelette des neurones Maintient les transports neuronaux

La dérégulation de la phosphorylation de la τ au cœur de la DNF

Les biomarqueurs actuels de la maladie d’Alzheimer • Liquide biologique utilisé : • LCR • Marqueurs • Dosage de la protéine τ : augmente car on a une mort cérébrale • Dosage de la protéine τ phosphorylée : augmente à cause de la dégénérescence neurofibrillaire • Dosage du peptide Aβ1-42 : diminue car piégée dans les plaques amyloïdes Valeurs de référence de la protéine Aβ1-42 (marqueur de la formation de plaque sénile) • Valeurs normales : 794 ± 218 pg/mL • ELISA : valeur seuil = 500 pg/mL

Résultats • < 500 pg/mL à taux Aβ1-42 diminué • 500 – 1500 pg/mL à taux normal • > 1500 pg/mL à taux Aβ1-42 augmenté Valeurs de référence de τ-totale (marqueurs de dégénération neuronale et axonale) • Valeurs normales : 263 ± 164 pg/mL • ELISA : valeurs seuils • 500 pg/mL (71 – 93 ans) • 450 pg/mL (51 – 70 ans) • 300 pg/mL (21 – 50 ans) • Résultats patients • < 100 pg/mL (sauf < 50 ans) : protéine τ dénaturée, résultat non interprétable • 100 – 300 à 500 pg/mL selon l’âge : normal • 500 – 1200 pg/mL : taux τ augmenté • > 1200 pg/mL : élévation forte de T- τ, témoin d’une lyse neuronale rapide (MCJ ou autre pathologie aigüe avec atteinte neuronale cérébrale) -> maladie de CreutzfeldtJacob (équivalent humain de la vache folle) Valeurs de référence P-τ (marqueur d’hyperphosphorylation et de la formation de la DNF) • Valeurs normales et seuil ELISA : < 60 pg/mL • Résultats patients : • < 60 pg/mL : phosphorylation normale des protéines τ • > 60 pg/mL : hyperphosphorylation des protéines τ (site 181-thréonine) Valeurs brutes et index • Les valeurs brutes des protéines Aβ1-42, τ et P-τ sont intéressantes mais parfois insuffisantes pour établir un diagnostic fiable • On peut augmenter la valeur diagnostique de ces valeurs en les associant au sein d’index ou de diagramme • Diagnostic complémentaire en deux temps : • IATI qui va tenir compte de Aβ1-42 et τ • Diagramme IATI – P-τ IATI = Innotest Amyloïd τ Index • Est un marqueur de présence conjointe des deux processus physiopathologiques plaques et lyse neuronale • Conditions : 100 < T-τ < 1000 pg/mL et Aβ1-42 < 1500 pg/mL, on peut calculer l’index IATI 𝐴𝛽$𝑚𝑒𝑠𝑢𝑟é𝑒 𝐼𝐴𝑇𝐼$ = $ 𝐴𝛽$𝑟é𝑓é𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 $𝑟𝑒𝑙𝑎𝑡𝑖𝑣𝑒 Aβ référente relative = 240 + 1,18 x (τ – τ mesurée) (La quantité d’ Aβ qu’on devrait avoir compte tenu de la concentration de tau : on normalise tau par rapport à béta) • IATI > 1,2 : profil combiné normal • IATI < 0,8 : profil combiné anormal (suspicion de maladie d’Alzheimer) • Le IATI combine T-τ et Aβ1-42 •

Ici on a 1000 alors qu’on devrait avoir 1500 -> IATI < 0,8 donc on n’a pas assez d’Aβ par rapport à la concentration en tau

Utilité du IATI

Diagramme IATI et phospho-τ On prend ce diagramme pour augmenter la sensibilité : si on est supérieurs (pTau) à 60 on a déjà certainement une hyperphosphorylation, si on est inférieurs à 0,8 en IATI on se retrouve en zone 2 et conclure par l’Alzheimer uniquement si les examens neuro concordent (l’examen biologique ne suffit pas). Zone 3 = attention, problème technique probable

he ut p

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Associées à des mutations dans les gènes de la préséniline 1, de la préséniline 2 (PS1 ou PS2) ou de l’APP Mais le plus souvent les formes sont sporadiques Des facteurs de risques génétiques ont été découverts : ApoE (ε4 à ...