Syndromes lymphoprolifératifs PDF

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Summary

Cours de médecine, année universitaire 2018/2019.
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Description

MALADIES LYMPHOPROLIFERATIVES (2) Complément par rapport au cours précèdent Lymphome T non-hodgkinien : pronostique assez sévère Lymphome T, sous-formes particulières : - LT gamma delta : dans le foie et la rate pouvant former un lymphotme T gamma hépato splénique - Rares cas de syndromes lymphoprolifératifs touchant les NK (Natural Killer)

I.

Oncogenèse B:

A. Niveau post-folliculaire : Sur cette étape-là, on trouve d’autres syndromes lymphoprolifératifs 1) Leucémie lymphoïde chronique Il s’agit de la transformation des LB mémoires au niveau post folliculaire 2) Myélome multiple S’il y a un accident oncogénique de la même cellule de la commutation isotypique (cad la fabrication des Ig) cela favorise plutôt la prolifération monoclonale de plasmocytes qui vont être responsables d’un myélome multiple. C’est une maladie intéressante car elle se présente avec la prolifération d’une Ig monoclonale. On aura donc un pic monoclonal (peut aussi arriver avec une leucémie lymphoïde chronique). 3) Syndrome lymphoprolifératif B majeur/mature dit à petites cellules (LLC) Les cellules marquées par un X sont les LB malades : - Plus gros - Petite projection cytoplasmique

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Lymphoblastes ici, avec une taille multipliée par 9 par rapport à un LB normal.

B. Zone péri-folliculaire : le lymphome du manteau Autour du follicule lymphoïde, il y a deux autres lymphomes : 1) Le lymphome du manteau Venant de la partie périfolliculaire du follicule secondaire. Il est dû à une mutation un peu particulière : une translocation entre les chromosomes 11 et 14. Cette mutation met en lien le locus des chaines lourdes des Ig avec le gène BCL 1 BCL-1 est une protéine favorisant la survie mais ne passant pas par l’apoptose, c’est la cycline D1, dépendante des kinases (des CDK) donc permettant de passer d’une phase du cycle cellulaire à un autre, dans ce cas présent, elle entraine une prolifération plutôt anarchique du LB tumoral de la zone du manteau. 2) Le lymphome de la zone marginale A également lieu autour d’un LB mature et qui s'est développé au dépend du follicule. On le retrouve principalement dans la rate et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses.

C. Cas particuliers de l’oncogénie B : 1) Lymphome de Burkitt ou leucémie de Burkitt : Prolifération d’un LB mature extrêmement agressive à cause d’un oncogène c-Myc (globalement de très mauvais pronostic car peut parfois donner une résistance très importante à la chimiothérapie)

2) Leucémie à tricholeucocytes : Leucémie assez rare donnant une morphologie chevelue (cf photo où on voit assez bien les projections cytoplasmiques) Ce sont des LB matures au stade pré-plasmocytaire.

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3) Macroglobulinémie de Waldenström : Cause de mort de Pompidou et autres personnalités dont le shah d’Iran (pas le « chat : miaou » lol) Maladie assez rare. Caractérisée par une prolifération lymphoplasmocytaire avec sécrétion d’une immunoglobuline monoclonale Ig M. On voit des lymphoplasmocytes sur la photo, l’infiltration a un aspect assez polymorphe.

D. Syndromes lymphoprolifératifs B : résumé Cette image reprend l’objet des précédentes diapos, c’est-à-dire d’où sont issus les différents syndromes lymphoprolifératifs.

- Leucémie aigue : (pas myéloïde mais lymphoblastique attention !) se passe plutôt dans la cellule souche. - LB matures mais naifs c’est le lymphome lymphocytique - Dans les organes lymphoïdes secondaires :  zone périfolliculaire du manteau : lymphome du manteau  centre germinatif : lymphome folliculaire  zones marginales et moelle ce sont les plasmocytes (myélomes)

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E. Immunoglobuline monoclonale 1) Sécrétion d’Ig Chacune de ces maladies peut s’accompagner de la sécrétion d’une Ig monoclonale : - Dans la maladie de Waldenström et le myélome, il arrive fréquemment d’avoir un pic monoclonal - Dans 20% des leucémies lymphoïdes chroniques - Parfois dans le lymphome de la zone marginale, le lymphome de Burkitt ou la leucémie à tricholeucocytes. 2) Electrophorèse

Question : Est-ce que cette patiente née en 1936 à une hypogammaglobulinémie ? Cela dépend de la manière dont on rend les résultats, ici : - Le pic monoclonal n’est pas estimé, - Les gammaglobulines sont à 32,9% = 33g - Les protides totaux à 100g (normalement autour de 70/80 grammes) o Traduit l’augmentation importante de l’une des protéines dans le sang Réponse : Oui, il y a une hypogammaglobulinémie vu la forme du pic monoclonal (normalement en colline). Ici c’est le profil typique d’hypogammaglobulinémie secondaire. Sur la droite de l’image on trouve des exemples d’autres électrophorèses pathologiques 1. Syndrome inflammatoire : albumine descend, hyper-ɑ2 2. Syndrome hépatique/cirrhose : fusion des blocs beta et gamma 3. Syndrome néphrotique : fuite par les urines de l’albumine 4. Hypogammaglobulinémie : sans pic monoclonal donc sans anticorps 4

5. Gammapathie monoclonale : présence d’un pic monoclonal 6. Gammapathie polyclonale : grosse montagne On peut avoir l’aspect à l’électrophorèse avec protéine sérique : Avec un pic monoclonal. Quand on voit un pic monoclonal on se dit que s’il y a un anticorps monoclonal dans le sang c’est que probablement il y a un clone derrière qui le secrète. On n’est pas forcement au stade de la maladie  C’est un motif consultation fréquent en hématologie car pic monoclonal sur l’électrophorèse, la consultation sert à voir s’il y a une maladie sous-jacente. Parfois il n’y en a pas mais il peut y avoir 1% d’évolution vers un syndrome lymphoprolifératif symptomatique.

II.

Oncogénie T A. Proliférations malignes T

10 fois moins fréquentes que les B. 1) Lymphomes T epidermotropes Présence d’un tropisme cutané Le plus classique est le mycosis fongoïde (ou syndrome de Sézary) qui donne un aspect d’infection fongique. Dans la peau (après une biopsie cutanée) on retrouve LT (CD4+)qui prolifèrent dans l’épiderme. Cela donne classiquement une érythrodermie chronique 2) Leucémies aigues lymphoblastique T Rares mais redoutables. Il y a une énorme variation de présentation de lymphomes T périphériques. Il y a des présentations très diverses, souvent avec des signes généraux très forts, une altération profonde de l’état général. Ces maladies ont des réponses diverses à la chimiothérapie. Seuls les lymphomes anaplasiques ALK+ (Anaplastique Lymphoma Kinase, oncogène qui confère un avantage de survie aux LT, protéine que l’on retrouve également dans certains adénocarcinomes bronchiques) répondent bien à la chimiothérapie (il y a des médicaments spécifiquement dirigés contre cette protéine ALK). PAS DETAILLÉ, JUSTE PARLÉ DU NOM 3) Lymphomes T périphériques Assez polymorphes. La prolifération n’est pas particulièrement à un endroit précis : on va en retrouver dans la peau (ça aime aller en dehors), dans la moelle mais plutôt dans les ganglions. 5

PAS DETAILLÉ, JUSTE PARLÉ DU NOM et que c’est rare 4) Autres Lymphome angio-immunoblastique, Lymphome anaplasique ALK+, Lymphome T intestinal, Lymphome T gamma delta hépato-splénique,…

A. Monoclonalité -

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A gauche le système immunitaire a naturellement une prolifération polyclonale (les LT et LB sont tous différents). Au milieu : expansion oligoclonale. Quelques clones dominants, c’est une situation réactionnelle (on a quelques LT cytotoxiques à l’occasion d’une infection aigüe, par exemple dirigés contre le virus de la grippe = population réactionnelle). o Normalement, de par l’homéostasie du corps, après une expansion oligoclonale réactionnelle, une fois le virus éliminé les lymphocytes en excès meurent par apoptose. o Parfois on se retrouve dans une situation de prolifération d’un clone, devenant majoritaire, c’est la population monoclonale. A droite : population monoclonale dominée par la couleur orangée : on a de manière assez notable un excès de cellules, c’est la 1ere étape vers une transformation maligne. o Si cette prolifération devient incontrôlée et est responsable d’un syndrome tumoral, on sera face à un lymphome.

S’il se produit un évènement oncologique, cela permet l’émergence d’une population monoclonale anormale. On peut la détecter par :  PCR : mise en évidence d’une augmentation de la prolifération de l’ADN des BCR ou TCR (analyse en biologie moléculaire)  Electrophorèse des protéines (si elle sécrète une Ig) : présence d’un pic monoclonal  On peut faire une analyse en biologie moléculaire pour mettre en évidence soit une clonalité B, soit une clonalité T. Attention, ce n’est pas parce qu’on identifie une population monoclonale chez le patient qu’il y a forcément une nature maligne, le contre-exemple est la réaction infectieuse (le clone se développe et disparait) 6

 L’affirmation de la nature maligne est délicate et repose sur de nombreux arguments.  Parfois il faut refaire ces tests dans le temps

III.

Oncogène moléculaire - exemples

Comment acquérir un avantage de survie qui abouti à une transformation tumorale ?

A. Bcl-2 et lymphome folliculaire BCL-2 : marqueur du lymphome folliculaire (surexprimé en cas de lymphome folliculaire) Au cours de la différenciation du LB, lors du réarrangement VDJ il y a un accident chromosomique : juxtaposition anormale d’un gène (sur le chromosome 14) codant pour la chaine lourde des Ig, le gène IgH, avec le gène codant pour Bcl2 (sur le chromosome 18)  IgH est un lanceur très puissant donc Bcl2 est surexprimé, ce qui confère un avantage de survie.  Le LB acquiert ainsi un avantage de survie de par la surexpression de Bcl-2 (Bcl-2 est une protéine anti-apoptotique) On le retrouve dans les lymphomes folliculaires. Il s’agit donc d’une translocation réciproque entre les chromosomes 14 et 18. Ce lymphome folliculaire représente 20% des lymphomes non Hodgkiniens. L’évolution est lente, chronique. 90% d’entre eux ont une surexpression Bcl2 marquée par la présence de 3 noyaux en méthode FISH (interphasique sur la photo). Aparté sur une thérapie ciblée : Venetoclax : Inhibiteur spécifique de BCL-2, pris en comprimé, il n’y a plus besoin de chimiothérapie par soigner le lymphome folliculaire ou la leucémie chronique. Question : Qu’est-ce qui différencie majoritairement une cellule tumorale d’une cellule saine ? Réponse : Les cellules tumorales ont perdu plus que la « raison », elles ont aussi perdu leur capacité de réparation par rapport aux cellules normales. Elles sont donc beaucoup plus sensibles à la chimiothérapie, beaucoup plus fragiles, c’est cela qui fait l’efficacité des traitements. Il y a toujours des erreurs dans la phase S, qui sont la plupart du temps évitées sur une cellule normale.

B. Bcl-6 et Lymphome à grandes cellules B Bcl-6 est une protéine anti-apoptotique (= avantage de survie) exprimée par les LB, qui bloque la protéine p53.

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C’est le plus classique des lymphomes : Ils représentent 30% à 40% des lymphomes non hodgkiniens (expriment aussi parfois le c-myc), l’évolution est particulièrement agressive (spontanément mortelle si non traitée). Apparition d’un gros syndrome tumoral, soit un gros ganglion soit dans un organe irrigué par les lymphocytes (= tous) - Tous les organes peuvent être touchés. - Là où il se développe, il y a donc formation d’une masse tumorale de plus en plus grosse, généralement indolore mais finit par poser problème par l’envahissement et le refoulement provoqué. - Parfois c’est très visible (si le ganglion est périphérique) mais peut aussi être invisible (thorax, abdomen) et peut prendre une place importante avant d’être détecté. Cela s’appelle Lymphome à grandes cellules B car les cellules sont très grandes et il va y avoir une infiltration en nappe des ganglions : on ne reconnait plus du tout leur architecture normale (plus de zone claire, sombre, de centre germinatif) Ces lymphomes sont obligatoirement traités par immunochimiothérapie. La guérison est entre 60 et 80% des cas.

B. Lymphome de Burkitt et c-Myc C’est une surexpression de c-myc. Il touche plus fréquemment la jeune population africaine. Il s’agit d’une translocation entre les chromosomes 8 et 14 : c-myc (oncogène) stimule la prolifération cellulaire (notamment par l’EBV) d’un LB mature qui devient très agressif (prolifération très importante, en nappe). Prévalence très importante en Afrique Subsaharienne. La photo montre une prolifération tumorale au niveau de sa parotide gauche. Les lymphoblastes (photo de droite) ont une prolifération très dense et très sérrée.

C. Lymphome du manteau et cycline D1 Bcl-1 code pour la cycline D1 qui régule le cycle cellulaire dans sa phase S.

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D. Myélome Multiple Maladie des plasmocytes sécrétant des Ig monoclonales avec activité ostéclastique (survenue de lésions osseuses « à l’emporte-pièce ») On trouve des anomalies du chromosome 14 au sein d’une zone impliquée dans la commutation isotopique. Le myélome occasionne des lésions lytiques : activité ostéoclastique de l’Ig qui entraine la résorption osseuse donc l’apparition de trous, lésions ostéolytiques en verre de montre/emporte-pièce dans les os (risque de fracture important).

IV.

Physiopathologie des symptômes associés

A. Immunoglobulinémie monoclonale L’Ig sécrétée en parallèle est responsable d’une  Une hyperviscosité  Une hypervolémie  Des troubles de l’hémostase. Parfois ces Ig vont se déposer dans les tissus, en se déposant elles peuvent être responsables d’une maladie de dépôt. Les propriétés physico-chimiques de cette Ig vont lui permettre de s’épaissir en couches superposées qui peuvent altérer la fonction de certains tissus. Exemple le plus classique : Dépôt d’Ig monoclonale dans les muscles (amylose AL). Elle peut aussi survenir dans le foie, dans le tube digestif et dans le cœur.

B. Lymphoprolifération et virus Les syndromes lymphoprolifératifs peuvent être déclenché par un contact avec le virus. 1. EBV Dans le lymphome de Burkitt ++ et dans la maladie de Hodgkin Dans le Burkitt : l’EBV agit comme un agent perturbateur en immortalisant le LB (une fois rentré dans la cellule) en lui permettant d’exprimer une protéine virale (LMP1), cette dernière, permet de mimer un facteur de prolifération naturel entrainant la duplication virale en même temps que la prolifération lymphoïde. 9

L’EBV peut aussi stimuler la prolifération lymphocytaire T et peut être responsable de réponse immunitaire extrêmement importantes. Une primo-infection à l’EBV est responsable d’une mononucléose infectieuse (fièvre élevée, polyadénopathie, asthénie ++, présence de LT activés sur la formule sanguine dits « LT mononucléosiques »), qui simule un lymphome. Chez les patients immunodéprimés (transplanté d’organes, greffés de moelle) on peut voir apparaitre une lymphoprolifération B anormale liée à l’EBV.

2. VHC Le virus de l’hépatite C n’intègre pas l’ADN du lymphocyte B (contrairement à l’EBV) mais entraine une stimulation, irritation chronique du système immunitaire. Sa prolifération au niveau du tissu hépatique et splénique entraine une prolifération clonique des LT en sélectionnant des clones au fur et à mesure du temps. Cela sélectionne des clones polyclonaux, puis oligoclonaux puis monoclonaux.  On pense qu’il s’agit du même système dans l’estomac avec l’exposition chronique à Helicobacter pylori, et dans l’intestin grêle avec Campylobacter jejuni, ou encore le chlamydia psittaci au niveau des paupières.

C. Symptômes associés Certains symptômes sont associés à tous les syndromes lymphoprolifératifs B matures. Ce sont principalement des manifestations auto-immunes : (polyarthrite rhumatoïde, anémie hémolytique, purpura thrombopénique (le plus fréquent ++), thyroïdite, neuropathies périphériques...). L’inflammation chronique participe au développement de la maladie lymphoproliférative (risque relatif de lymphome multiplié par 18 en cas de syndrome de Sjögren). Parfois quand les gens ont un lymphome indolent ce qui va parler dans leur maladie ce n’est pas le syndrome tumoral, c’est plutôt cet effet périphérique d’auto-immunité. ATTENTION : Ici ce sont des auto-immunités secondaires à l’hémopathie mais parfois il y a des hémopathies qui sont secondaires elles-mêmes à l’auto-immunité.

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