Clase 11 - Carrera Odontología PDF

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CLASE 11 ACCIÓN Y RESISTENCIA DE ANTIFUNGICOS Al igual que los antibióticos, los antifúngicos son cualquier sustancia capaz de producir una alteración en la estructura de la célula fúngica; inhibir el desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad de supervivencia. La idea es que indistintamente lo...

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CLASE 11 ACCIÓN Y RESISTENCIA DE ANTIFUNGICOS Al igual que los antibióticos, los antifúngicos son cualquier sustancia capaz de producir una alteración en la estructura de la célula fúngica; inhibir el desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad de supervivencia. La idea es que indistintamente lo pueda afectar, matándolo o inhibiendo algún proceso importante para detener su crecimiento.

Normalmente las estrategias como blanco para un antifungico son bastante limitadas. La célula fúngica es una célula eucariotica muy parecida a las celulas de nuestro organismos; por lo tanto, hay buscar un blanco terapéutico que sea diferente. Normalmente, estos blancos terapéuticos se dan en la membrana celular y la pared, es decir en la parte mas externa. Los blancos es muy difícil que sean dentro de la célula porque finalmente son muy parecidos a nosotros. Pared fúngica: la pared de la célula fúngica son blancos bastante estratégicos, debido a que nuestras células no presentan pared. En la medida que esos blancos sean lo más diferente posible, van a producir un efecto menos adverso. Normalmente en la pared de una célula fúngica hay polisacáridos: glucano y la quitina. Lo que puede ser un blanco es la enzima que sintetiza los polisacáridos. En otras palabras, los blancos de moléculas antifúngicos que van a actuar inhibiendo el desarrollo de los polisacáridos.

Membrana plasmática: la membrana plasmática fúngica presenta una diferencia con la membrana plasmática de nosotros, en vez de tener colesterol presenta ergosterol. Este ultimo va a ser el blanco para muchos tipos de anti fúngicos. En la imagen, hay ejemplos de antifúngicos. Se utilizan como blanco del ergosterol. Los blancos terapéuticos pueden estar en la membrana como el ergoesterol; la biosíntesis de este. También puede ser en los polisacáridos que estan en la pared de la célula fúngica como los glucanos o la quitina. Ya sea la estructura o el proceso que lleva a la síntesis de dicha estructura. HISTORIA DE LOS ANTIFUNGICOS Poco antes de los 60, en el 58 salió el primer antifúngico: anfotericina B, pero en la medida que fue evolucionando el estudio de los hongos fueron saliendo los demás anti fúngicos de la línea de tiempo. 1990-2000 hubieron nuevas formas de administrar la anfotericina B. Caspofungina actúa sobre los betaglucanos, etc. En la medida en que se han ido estudiando mas los hongos y la célula fúngica, han ido apareciendo muchos tipos de antifúngicos.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIFUNGICOS Depende: estructura, origen, espectro de acción, sitio de acción.

Normalmente los antifúngicos actúan en la membrana o en la pared, debido a que ahí se encuentran las diferencias con nuestras células. En la imagen, se evidencia la acción de antifungicos. Pueden actuar en el ergosterol, membrana o síntesis de ARN. Alilaminas: bloquea la formación de ergosterol en la membrana celular por la inhibición del escualeno. El escualeno es un compuesto mucho antes que deriva en modificaciones hasta llegar al ergoesterol, por lo tanto, si inhibo una estructura anterior en la misma vía de síntesis del ergosterol, hago que este último no se produzca. Esto finalmente debilita la membrana. Evita que se forme el ergosterol. Azoles: actúan en la ruta de síntesis del ergoesterol. Evita que se forme el ergosterol. Griseofulvina: bloquea los microtúbulos intracelulares. Evitando que la célula fúngica se pueda reproducir. Polienos: se unen a las membranas celulares y las rompen.

Equinocandinas: inhibe formación de glucanos. Por lo tanto, afecta a la pared. Fluorocitosina: ingresa activamente y bloquea la síntesis del DNA y RNA. La citosina es una base nitrogenada. Cuando se sintetiza DNA o RNA, requieren de citosinas; cuando se administra fluorocitosina que es la misma estructura de la citosina pero presenta un flúor. Sordarinas: inhibe la síntesis de proteínas. TIPOS DE ANTIMICOTICOS Y CLASIFICACION QUIMICA

Nistatita: es importante porque se ocupa para controlar las cándidas orales. 5-fluorocitosina: citosina con un flúor en el C5, eso hace que si yo le estoy dando al hongo 5-flurocitosina cuando se replica en vez de agregar citosina normal, agrega esta 5-flurocitosina y después, se bloquea la síntesis de ácidos nucleícos. Sordarinas: actúan sobre el factor de elongación, inhibiendo la síntesis de proteínas.

ANTIMICOTICOS CLASICOS

Estos actualmente todavía se usan. Tiña son manifestación de crecimiento de hongos a nivel de piel, se puede usar en forma tópica alcohol yodado, se pone un poco en algodón y se aplica en la zona en donde está la manifestación. El acido salicílico puede ser utilizado en forma tópica, en crema o en ungüento. Se utiliza para tiñas. Violeta de genciana se utilizaba para las candidiasis. El hipoclorito de sodio es cloro y eso puede dañar al hongo. En la tabla, la gran mayoría es tópico. Cuando existe una infección por un hongo, estos no sirven para atacarlo. El bicarbonato de sodio por medio de colutorios se trata la candidosis oral.

ANTIFUNGICOS 

La mayoría actúa sobre la síntesis o función de la membrana y pared celular.

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NO existe antifúngicos de inhibidores de síntesis proteicos, sin que actúen sobre las proteínas de las demás células eucariontes. Por lo tanto, genera un problema en nuestras células.

AZOLES: compuestos azolicos inhiben la síntesis de la membrana celular a partir de la enzima demetilasa, que es importante para la síntesis del esterol. ANFOTERICINA B y NISTATINA: inhiben a función de membrana, se unen al esterol y esto hace que se vacié el vaciamiento celular y se produzca la muerte de la célula. FLUCONAZOL: actúa en la ruta de formación del ergosterol.

En la imagen, hay ejemplo de las manifestaciones cutáneas.

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TIÑA: la más conocida es el pie de atleta. La persona que no tiene un buen aseo en los pies, se le pegan los hongos y este se alimenta de la piel principalmente, si se deja estar puede llegar a producir ulceras y sangramiento en los peores casos. El antimicótico a elección es el griseofulvina y ketoconazol. Se administra por vía oral.

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CANDIDIASIS: el antimicótico a elección es fluconazo y nistatina. Se administra por vía oral o tópica.

Son hongos que llegan al sistema circulatorio y se distribuyen a distintos órganos, uno de los más habituales es la candida. Son enfermedades sistémicas. La mayoría de las infecciones de la tabla son manifestaciones fungicas tropicales, que en chile se dan muy poco. Candidiasis dependiendo de donde se encuentre es la vía de administración, si llega al sistema circulatorio se aplica vía intravenoso.

PRUEBAS DE SENSIBILIDAD Existen formas estándar para saber si el antifúngico está teniendo buen resultado o no. Cuando se está administrando un antifungico y no se tiene se tiene una buena respuesta, se debe realizar las pruebas de sensibilidad.

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Fracaso terapéutico: si nuestro paciente tiene candida y administramos un antifungico y vemos que este no funciona, hay que tomar una prueba de

sensibilidad, porque quizás ese paciente en especifico tiene resistencia a candida. Esto sirve cuando hay un tratamiento que se le da al paciente y este no tiene buen resultado, se toma una prueba y se manda al laboratorio. Se siembra la candida y se prueba con distintos antifungicos, se le dice al odontólogo administre tal antimicótico porque es más efectivo contra el tipo de candida que presenta el paciente.

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Enfermos que han recibido proxilaxis previa: Si se administro un antifungico como prevención, y resulta que eso, eventualmente puede seleccionar poblaciones que son más resistentes cuando realmente aparezca una infección. Por ejemplo si a un paciente le administra un antifungico como prevención, si después esa persona presenta después una infección (hongo) es probable que esa profilaxis previa haya seleccionado hongos más resistentes, por lo tanto, lo que use como preventivo ya no va a funcionar.

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En caso de aislar una especie poco frecuente, con sensibilidad in vitro desconocida FACTORES EPIDERMOLOGICOS Y CLINICOS DE LA RESISTENCIA

Es importante identificar levaduras y hongos filamentosos a nivel de especie, ya que algunos presentan distinta sensibilidad a ciertos fármacos. Algunos hongos pueden presentar resistencia. Es muy importante descubrir de que hongo se trata (levadura o hongo filamentoso).

Este es el primero fármaco que se utilizo como antifúngico. 

La resistencia intrínseca o primaria, quiere decir que siempre tuvieron resistencia a anfotericina B. Se debe a que el patógeno ya viene con la resistencia.  Fusarium es un hongo que ataca a plantas.

 

trichosporon es un hongo que ataca al ser humano

La resistencia secundaria quiere decir, que después de que estuvieron expuestos a la anfotericina B, mutaron y se hicieron resistente. Es una resistencia que hizo el paciente, el hongo entro a su cuerpo y producto de los antifungicos, se hacen cepas resistentes.

Si el antifúngico va al ergosterol, el hongo disminuye su síntesis. No sintetizo ergosterol, pero hago otro tipo, modifico la molécula para no quitarle la función a la membrana. Se realiza una síntesis alternativa de esteroles.

Las candidas la mayoria hace resistencia secundaria, mutan para hacerse resistentes. Como dato, en el 2013 salió que se podían vacunar contra candidas. Se aplico a adultos y se vio que había un efecto de protección. Como resumen de la imagen, los hongos pueden hacer resistencia. Los organismos que pueden hacer resistencia son:  

hongos virus



bacterias MECANISMOS DE ACCIÓN DE ANTIVIRALES

Lo mismo que para antifungicos y antibióticos, existen antivirales que son específicos para distintos tipos de virus. Lo importante es que sea inocuo para el huésped (a veces no lo son), por eso los mejores antivirales son los que son inocuos para el hospedero (nosotros). Se debe distinguir de los viricidas, que son compuestos químicos que destruyen las partículas virales presentes en el ambiente. Se usan en lugares inanimados como muebles. Cuando se requiere a antiviral, es cuando ya está en el hospedero. Antivirales es el grupo de fármacos utilizados para tratar infecciones producidas por virus.

Fármaco antivirales tienen un alto grado de selectividad y aquí no existe compuesto antiviral capaz de inhibir completamente la replicación de un virus. Lo que hace es inhibir una buena proporción de la replicación de un virus pero

no completamente, y el resto que queda se lo deja al sistema inmune (similar al bacteriostático). Se hace indispensable que funcione el sistema inmune, por eso normalmente los pacientes inmuno-depremidos ante este mismo antiviral tienen menor pronostico, sobrepasan esa sistomatologia por el virus. Los virus pueden desarrollar resistencia. La mayoría de los antivirales no son eficaces sobre los virus latentes (se mantienen en el organismo, ejemplo el herpes). El herpes se aloja en el trigémino y bajo ciertas circunstancias a través del trigémino que llega a la boca, aflora el virus y por lo tanto, nos aparecen las ulceraciones.

PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA 

 

Los virus son parásitos intracelulares obligados, por lo tanto, el antiviral tiene que hacer su efecto dentro de la célula infectada. Tiene que ser un compuesto que entre a la célula. Utilizan la maquinaria celular para su replicación, no se puede tener un antiviral que vaya en contra de los mismos componentes celulares La terapia debe estar dirigida a  estructuras víricas claves para la replicación  estimulación de la respuesta inmunitaria innata

Los compuestos que se podrían administrar para activar la respuesta inmune innata son las inmunoglobulinas e interferon. Normalmente cuando uno tiene un pariente con alguna enfermedad viral importante y cae hospitalizado le aplican interferon. Este hace que las células que no contienen el virus no se contaminen y se aplica antiviral para que mate el virus en las células en que se está replicando este.

TERAPIA ANTIVIRICA Lo que realiza la terapia antivírica es interferir con:  

interviene con la función del virus. Por ejemplo una enzima que es codificada por el virus. Una función celular que el virus necesite para replicar.  Debe ser crucial para el virus y no para la célula.



solo la célula infectada debe morir. Esto es importante el sistema inmunológico. En la imagen, existen ejemplos de virus que se tratan con antivirales. El VIH se trata con una triterapia. Lo que hace es tratar que el virus no infecte mas células. Por lo tanto, mientras antes se sepa que el paciente tiene VIH, la droga es mejor y los efectos son mejores. No existe cura actualmente.

ANTIVIRALES

Los antivirales se pueden dividir según el lugar en donde están actuando. Cuando el virus llega a la célula: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

absorción penetración y perdida de la cubierta síntesis de DNA/RNA vírico síntesis de proteínas víricas ensamblaje liberación

En la penetración actúa:  amantidina En la síntesis de DNA/RNA vírico actúa:  idoxuridina  vidarabina  aciclovir  zidovudina  ribavirina En la síntesis de proteínas virales actúa:  interferones Antiguamente, no se conocía nada de fármacos que inhibían la adsorción, el primer paso de reconocimiento, tampoco habían fármacos que inhibían el ensambaje y la liberación. Se encerró en rojo, porque con la evolución salieron antivirales que pueden evitar esos pasos.



Adsorción--> enfuvirtide, maraviroc

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Ensamblaje inhibidora de proteasas; ritonavir

Ritonavir inhibe las proteasas, tiene que ver con la genética del virus, normalmente el virus produce un RNAm y este trae la información para varias proteínas y se produce una gran proteína (son poliproteinas, que tienen la información para varias). Viene una proteasa virica y corta esa gran proteína en 5 proteínas distintas con distintas funciones. Si yo inhibo esa proteasa, esas proteínas nunca van a tener función, porque no hay un corte.



Liberación del virus neurominidasa; oseltamivir y zanamivir.

El virus entra a la célula, se replica y lo que hace el fármaco es impedir el estrangulamiento; por lo que el virus queda allí en la superficie de la célula, no sale y por ende no contamina otras células.

NUEVOS FARMACOS ANTIVIRALES

Una de las características más desalentadoras en la quimioterapia antiviral es que NO PUEDEN INHIBIR COMPLETAMENTE LA REPLICACION VIRAL. Normalmente reduce el número de partículas virales pero quedan algunas, las que deben eliminarse a través de nuestro sistema inmune. El problema es en pacientes con VIH, les es muy complicado eliminarlos.

Ejemplos:

Inhibe la replicación. Al ser una guanina, se mete en el DNA viral y finalmente, lo inhibe.

Es similar a aciclovir pero es potente contra herpervirus, incluyendo CMV (este no lo presenta el anterior).

RESISTENCIA CONTRA LOS ANTIVIRICOS

Los virus tienen resistencia. La principal resistencia es por modificación de la molécula blanco. Esto normalmente ocurre a través de mutaciones. Por ejemplo: Si hay inhibidores de proteasas, el virus modifica las proteasas. ¿Por qué los virus con RNA de hebra simple mutan más rápido que los virus con ADN? esto se debe a que la ADN POLIMERASA tiene actividad autocorrectora, la RNA POLIMERASA no tiene. El ejemplo más práctico es el de la influenza, hay vacunas contra ella, pero en un año ya muto, por eso se hacen nuevas vacunas cada año y se vacunan todos los años.

TERAPIA CONTRA VIH Los antivirales tienen que ver con el ciclo de vida de cada virus, en el caso del VIH tienen una enzima que es muy particular; transcriptasa reversa, si inhibo esta

enzima causo un gran daño al virus y la proteasa que voy a usar es la que yo les dije en el ejemplo; sintetizo una proteína larga que no tiene funcionalidad y esta tiene una proteasa que la corta y forma 5 proteínas distintas que si tiene funcionalidad. Si se inhibe esta proteasa que corta, voy a incapacitar la función de estas 5 proteínas. Es complicado porque el virus del VIH tiene una integrasa, que hace que se incorpore al genoma de la célula que esta infectando. También se ha probado con inhibidores de integrasa. Fármacos que usan contra VIH monoterapia, duoterapia, triterapia.

HIV AGENTES ANTI-RETROVIRALES

RT transcriptasa reversa.

** Glóbulos blancos, linfocitos Th CD4+ son las que ataca el VIH.

HISTORIA DE TERAPIA CONTRA VIH Cuando se aplicaba a tiempo 0 la monoterapia, bajaba el titulo (cantidad de virus del paciente), pero con el tiempo volvía a subir. La duoterapia bajaba drásticamente y volvía a subir. Con la triterapia, bajaba a niveles considerables, y se mantiene en el tiempo. Esto es lo que se utiliza actualmente.

TERAPIA ANTIVIRAL INMUNOGLOBULINA

Inmunoglobulinas son los anticuerpos. Hay que ayudar a los antivirales, ya sea con inmunoglobulinas o con interferon. Normalmente, se agrega inmunoglobulina hiperinmune.

INTERFERON

ENFERMEDADES DE TRANSMISION ENTERICA Son enfermedades gastrointestinales causada por microorganismos. La mayoría de los patógenos gastrointestinales son microorganismos gram (-). La imagen esta describiendo como se organizan los microorganismos desde el punto de vista de taxonomía. El grupo más grande de los gram (-) que nos causan enfermedad es la FAMILIA ENTEROBACTERIACEAE. Esto quiere decir, las bacterias que viven en el intestino.

FAMILIA ENTEROBACTERIACEAE

Es el grupo más grande. Dentro de este grupo, tenemos varios géneros. Ejemplo: cuando yo les digo Escherichia coli, esto es un nombre científico, está compuesto por dos palabras:  Escherichia: corresponde al género, que es un grupo generalmente más grande  coli: corresponde a la especie Taxonómicamente todos los seres vivos se agrupan en un montón de categorías de acuerdo a similitudes. Las categorías hace que los grupos sean cada vez más pequeños. Ejemplo: 1. todos nosotros somos eucarionte (primera categoría). Estaríamos juntos con hongos, animales y plantas. 2. separamos hongos, de plantas, de animales (segunda categoría). Estaríamos solo con los animales y nos separamos de los hongos y las plantas. 3. después nos podemos separar de todos los que no son mamíferos. Ahí nos separamos de los pájaros. Cada vez que hacemos una nueva agrupación, van quedando grupos cada vez más reducidos, con cada vez más características en común. Los géneros son reducidos y comparten características en común. Estas agrupaciones se han generado de acuerdo a cosas fenotípicas. Estas pueden ser:

Respecto a las propiedades bioquímicas, si tiene o no una enzima. También se podría considerar si los microorganismo son aerobios o son anaerobios. La capacidad de utilizar ciertos azucares como nutrientes. Producción de ciertos metabólitos. Si fabrican todos sus aminoácidos o no, etc. PROPIEDADES BIOQUIMICAS TIENEN QUE VER CON EL ORDEN METABOLICO FUNDAMENTALMENTE.

Respecto a las estructuras antigénicas, hablamos de cosas que están en la superficie. Los que tienen el mismo flagelo (el flagelo es un antígeno H). Cápside (antígeno K). También son clasificados de acuerdo a características genéticas. Cuando se habla se secuenciación del material genético, no se refiere al genoma completo sino a cosas mucho mas especificas. Normalmente lo que se usa para distinguir entre dos especies, cuando hablamos de secuenciación del material genético, son los genes que codifican para los RNA ribosomales. Son un montón de especies repartidas en los géneros, alrededor de 20 especies son las que causan enfermedades.

GENERO ESCHERICHIA Ningún gram (-) forma esporas. La mayoría de los patógenos son anaerobios facultativos. Mientras sea anaerobios facultativos, pueden f...