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CLASE DE MUSCULO LISO El musculo liso es el componente fundamental de las paredes de órganos huecos. Se encuentra presente en: - Aparato digestivo (tubo digestivo, esfínteres, ductos y vesículas biliares, etc) - Tracto urogenital (vejiga, uréteres, útero, etc) - Paredes vasculares - Vías aéreas - Ojo, formando parte del musculo ciliar y musculo del iris. Cumple funciones muy diversas, entonces el musculo liso si bien siempre lo que va hacer es contraerse esa contracción va a dar lugar a distintas acciones, por ejemplo, si en el tubo digestivo el musculo liso se contrae va a disminuir la luz del órgano y por lo tanto va a propulsar su contenido, que es muy importante para la función del tubo digestivo, suponiendo en el intestino, mientras que, si esa contracción se da en una pared vascular, por ejemplo de una arteria, esa arteria se va a contraer, va a disminuir su luz, y por lo tanto va a aumentar su resistencia al flujo. DIFERENCIAS CON EL MUSCULO ESQUELÉTICO 1) En el musculo liso la regulación es por filamentos gruesos (miosina). En musculo esquelético para que el filamento pueda interactuar actina y miosina la que tenía que modificarse una manera, era la actina que tenía que quedar libre, se tenía que desplazar por encima de ella el complejo troponina tropomiosina. En musculo liso, la que se modifica para poder interactuar con la actina es la miosina. 2) El musculo liso puede contraerse en respuesta a señales eléctricas u hormonales. En musculo esquelético, siempre que la acetilcolina se unía a su receptor en la membrana post sináptica en la fibra muscular esquelética se generaba un potencial de acción que después terminaba con la apertura de los canales de Ca++, pero siempre habiendo un potencial de acción que se genera para haber contracción en la celula muscular esqueletica. En el musculo liso puede haber potencial de acción o no, puede haber cambio de potencial de membrana o no, también puede hacer que una señal hormonal produzca la contracción del musculo liso. 3) El musculo liso puede permanecer contraído por largos periodos de tiempo con bajo gasto de energía. Esto es importante para el mantenimiento del tono vascular o el tono arterial. (mecanismos con poco gasto de energía puede tener contraído el musculo casi siempre) 4) El musculo liso posee adaptacion a la longitud. Al poder adaptarse a la longitud, puede contraerse con igual eficacia a distintas gamas de longitudes y esto es muy importante para vaciar un órgano a distintos niveles de llenado, por ejemplo a la hora de hacer pis, se puede vaciar la vejiga totalmente así la vejiga este super llena (es decir, las fibras musculares lisas están muy estiradas) o cuando la vejiga esta un poco mas vacia (la longitud de la fibra muscular lisa es mas chica), igualmente se la puede vaciar, esta es una gran diferencia con el musculo esquelético. En el musculo esquelético, dependiendo de la longitud inicial de la fibra aumentaba la fuerza desarrollada, o sea, a medida que aumentamos la longitud inicial de la fibra,

aumentaba la fuerza desarrollada. En el musculo liso se puede adaptar, a distintas longitudes iniciales es igualmente eficiente produciendo una contracción. SIMILITUDES CON EL MUSCULO ESQUELÉTICO 1) El musculo liso se va a contraer al igual que el esquelético, cuando aumente la concentración de Ca++ en el sarcoplasma de la fibra muscular lisa. Aumenta la concentración de Ca++ entonces vamos a tener contracción. 2) La contracción va a depender de la interacción entre la actina y la miosina CLASIFICACIÓN DEL MUSCULO LISO Para clasificar al musculo liso, lo podemos clasificar como: - Musculo liso multiunitario: Musculo liso compuesto por un montón de fibras discretas y que cada una de estas fibras discretas va a estar operando independiente y también va a estar inervado por una única terminación nerviosa. Estas fibras van a estar separadas entre sí por una capa de colágeno y glicoproteínas que van actuar como aislantes, esto logra que si se contrae una fibra, puede contraerse independientemente de las otras, o sea, se contrae una fibra y no necesariamente se contrae la que esta a su lado. Ejemplo: el musculo ciliar del ojo, el musculo del iris, algunos vasos sanguineos. - Musculo liso unitario o visceral: Se encuentra un conjunto de ciento o miles de fibras musculares que se van a contraer juntas como si fueran una sola. Estas fibras están dispuestas en forma de manojos o laminas, sus membranas celulares van adherirse unas o otras en múltiples puntos y esto va a permitir que la fuerza generada de una fibra pueda transmitirse a otra, también vamos a encontrar en este tipo de fibras musculares lisas que van a estar muy comunicadas entre sí a través de uniones gap, esas uniones gap, lo que van a permitir es que puedan viajar tanto potenciales de acción o iones de calcio permitiendo que éste contraiga el musculo al mismo tiempo, o sea, que cuando se contraiga una célula se contraigan todas las demás y el musculo se contraiga como un todo. Este tipo de musculo se puede encontrar en: la pared de la mayoría de las vísceras de lo que es el tubo digestivo, en el útero y en vasos sanguíneos. ESTRUCTURA DEL MUSCULO LISO Unidad contráctil del musculo liso: Una gran cantidad de filamentos finos de actina irradiando alrededor del filamento grueso o filamento de miosina. Los filamentos de actina van a estar anclados en cada extremo por cuerpos densos. Los cuerpos densos los podemos encontrar ya sea asociados a la membrana plasmática o también los vamos a encontrar esparcidos por el citoplasma. A que estructura equivale el cuerpo denso en el musculo esquelético? A la línea Z que es donde se anclan los filamentos finos en el musculo esquelético. Los distintos cuerpos densos están unidos por puentes de proteínas que son enlaces a través de los cuales puede transmitirse la fuerza de una célula a la otra es una forma adicional de transmitir una contracción de una célula a la otra. En las células musculares lisas vamos a encontrar pequeñas invaginaciones de la membrana que se denominan caveolas, estas caveolas van a estar asociadas con el RS y son una especie de análogo de los túbulos T que se encuentran en el musculo esquelético.

INERVACIÓN DEL MUSCULO LISO Los axones que inervan las células musculares lisas no tienen la misma estructura que observábamos en aquellos que formaban parte de la placa motora del musculo esquelético. En el músculos liso se encuentran una serie de varicosidades a lo largo de la parte terminal del axón que son engrosamientos. La célula de Schwann que envuelve normalmente el axón se interrumpe a la altura de las varicosidades para que los neurotransmisores puedan atravesarla con mayor facilidad. - Inervación de células musculares lisas unitarias o visceral: se encuentran uniones difusas, es decir que no se van a contactar directamente o estrechamente la varicosidad con la célula muscular lisa, si no que la varicosidad va a liberar el neurotransmisor que va a difundir a través de la matriz que cubre el musculo liso - Inervación de células musculares lisas multiunitario: Varicosidad más en contacto con la célula muscular lisa a una distancia aprox. de 20-30 nm parecido a lo que encontramos en la unión o la placa neuromuscular y entonces, como la unión es en más en contacto pero bastante más estrecha vamos a tener respuestas a la contracción que van hacer bastante más rápidas. La inervación del músculo liso va a estar dada por el sistema nervioso autónomo, es decir por el SN simpático y parasimpático. Si bien la mayoría de los músculos lisos van a tener esta inervación tanto simpática como parasimpática, tenemos algunos casos particulares, alguno de ellos van hacer la vasculatura que van a tener una inervación exclusivamente simpatica, otro caso podría ser el tubo digestivo que esta inervado por el plexo mienterico y en este caso solo el parasimpático y el simpático modulan la acción de ese plexo mientérico; y por último el musculo liso del útero que no esta bajo control nervioso, unicamente esta bajo control hormonal . NEUROTRANSMISORES DEL SNA Los neurotransmisores del sistema nervioso autónomo son la acetilcolina y la norepinefrina (=noradrenalina), vana tener una acción excitatoria o inhibitoria en el tejido dependiendo a qué tipo de receptor se unan y generalmente entre si tienen una acción contrapuesta, si una tiene una acción excitatoria en un tejido el otro va a tener una acción inhibitoria en ese tejido. TIPOS DE POTENCIALES DE ACCIÓN EN EL MUSCULO LISO Los musculo lisos son muy diversos, y tambien se pueden desarrollar potenciales de acción que también tienen formas muy diversas. Todos los potenciales de reposo están alrededor de -50 y -60 mV, que son alrededor de 30mV menos negativos de lo que observábamos en musculo esquelético y también la duración en ms, los potenciales de acción en el musculo liso duran bastante mas. Con respecto a la forma vamos a encontrar diferentes formas, en la figura A vamos a ver un tipo de potencial en espiga, que es bastante similar al de musculo esquelético, en la figura B es un potencial del tipo que se denomina potencial de ondas lentas, en este caso es típico en el aparato digestivo del intestino, en la figura C tenemos una forma de potencial acción plato o meseta, en este caso que lo podemos encontrar en el útero y en algunos uréteres.

También es importante señalar con respecto a la generación del potencial de acción que en el musculo liso se genera por canales de Ca++ en vez de canales de Na+. En el musculo liso va a tener mayor cantidad de canales voltaje operados de Ca++ que de Na+ y estos canales de Ca++ son los que van a generar la entrada de Ca++ a la célula y van a desatar el potencial de acción, ahí el Ca++ va a cumplir dos funciones, por una parte va a ser el encargado de desatar el potencial de acción que va a viajar a través de la fibra muscular, y por otro lado va a estar disponible para la contracción. REGULACIÓN DE LA CONTRACCIÓN DEL ML La regulación de la contracción en el ML se puede dar de diversas maneras, puede ser hormonal, nerviosa a través del SNA y sus neurotransmisores, por actividad marcapasos que en este caso estaríamos hablando de de los ML que pueden tener actividad eléctrica espontánea y a consecuencia de esto contraerse, o también algunos fármacos pueden regular la contracción del ML. Cualquiera fuera de esos el caso todas, la regulación se va a dar de la misma manera, van a ejercer todos estos factores su regulación modificando la concentración intracelular de Ca++. DEFINICIÓN DE ACOPLAMIENTO FARMACOMECANICO:Cuando la contracción del musculo liso se da por un agente que no produce cambio en el potencial de membrana (Vm), un ejemplo de esto puede ser un agente que genere, que se produzca inositol trifosfato y por lo tanto se produzca la contracción del musculo.

Las líneas azules marcan como cambia el potencial de membrana de la fibra muscular y en líneas rojas la fuerza de contracción desarrollada. En la figura A: Se ve un potencial de acción del tipo espiga que va a producir una cierta fuerza de contracción, como esos picos de tipo espiga se repite seguidamente va a aumentar la fuerza de contracción, como se vio en musculo esquelético del tipo de sumación temporal, y esto tambien pasa en musculo liso. En la figura B: Los potenciales de acción de ondas lentas, en la primera onda solo hay dos picos de potencial de acción pero en la segunda onda hay bastante más, alrededor de 6, y la fuerza de contracción a a ser proporcional a la cantidad de picos de potencial de acción que tenga. En la figura C: Si bien hay cambios en el potencial de membrana, NO hay potenciales de acción, pero aun con esos cambios de potencial de membrana y sin potencial de acción, vamos a ver cambios en la contracción muscular. Cuando el potencial de membrana se hace más negativo, el musculo se va a relajar, mientras el potencial de membrana se hace más positivo aunque no haya potencial de acción, de todos modos se va a contraer. En la figura D: Es un ejemplo de un acoplamiento farmacomecanico, NO hay cambio en el potencial de membrana, el potencial de membrana permanece constante pero de todos modos la adición de un agente X puede causar la contracción mientras que la adición de un agente Y puede causar la relajación del musculo liso. MECANISMOS DE AUMENTO DEL Ca++ INTRACELULAR - Canales de Ca++ voltaje operados: Canales tipo L - Canales de Ca++ operados por ligandos ya que estos ligandos pueden ser neurotransmisores u hormonas.

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Calcio liberado desde el RS: por dos mecanismos, vía IP3 (activación de una proteína G que va a activar a la fosfolipasa C y esta va a incidir a la fosfatidil inositol difosfato produciendo IP3 que se va a unir a un receptor en el RS activando a la salida del Ca++ del mismo) o vías canales de Ca++ activados por Ca++ (estos canales también se encuentran en el RS y la unión de Ca++ a esos canales va hacer que se libera más Ca++ del RS) Canales de Ca++ de la membrana celular independientes del potencial de membrana (Vm): También se los llama canales de Ca++ operados por reservas y son canales que se van abrir cuando se vacían las reservas de Ca++ del RS.

Cualquier mecanismo que aumente la concentración de Ca++ en el citoplasma de la fibra muscular va a producir la contracción muscular. CONTRACCION DEL MUSCULO LISO Una vez que aumenta la concentración de Ca++ en el citoplasma de la célula ML, hay eventos moleculares que se ponen en juego para que finalmente tengamos una contracción. Aumenta la concentración de Ca++ en el citoplasma, este Ca++ se va a unir a la calmodulina, cuatro iones Ca++ se van a unir a la calmodulina, y de esa forma se forma un complejo que se denomina Calcio-calmodulina. Este complejo calcio-calmodulina va a activar a una enzima que es la MLCK (siglas de la kinasa de la cadena liviana de la miosina), una vez que el complejo calcio-calmodulina se une a la enzima MLCK, esa enzima queda activada y como su nombre lo indica va a fosforilar la cadena liviana de la miosina y de esta manera la miosina va a quedar activada y ya esta lista para unirse a la actina.

En presencia de Ca++, vamos a tener unido el complejo calcio-calmodulina y por lo tanto la kinasa de la cadena liviana de la miosina, cuando esta enzima esta activada va a fosforilar la cadena liviana de la miosina y de esta manera actina y miosina se van a poder unir. El filamento fino va a ser tirado hacia el centro de la miosina generando fuerza y que esto se va a sostener por varios ciclos gastando un ATP por cada ciclo de contracción. La contracción se va a sostener siempre que haya ATP y también mientras tengamos la cabeza liviana de la miosina fosforilada y para eso necesitamos que haya un aumento de Ca++ o que el Ca++ permanezca alto. Cuando el Ca++ disminuye se va a inactivar la kinasa de la cadena liviana de la miosina y entonces va a actuar la enzima miosina fosfatasa que lo que va hacer es desfosforilar la cadena liviana de la miosina y si tenemos la miosina inactivada entonces no se va a poder unir a la actina y entonces NO vamos a ver contracción, entonces esto sucede cuando hay una baja concentración de Ca++. Siempre hay un equilibrio en el que vamos a tener activadas la kinasa de la cadena liviana de la miosina y la enzima de la miosina fosfatasa, pero dependiendo de que tengamos una situación con alta concentración de Ca++ o con baja concentración de Ca++ va a ser preponderante la acción de uno o de la otra y el musculo en esos caso se va a contraer cuando haya alta concentración de Ca++ o se va a relajar cuando haya baja concentración de Ca++. Con respecto a la enzima miosina fosfatasa, ahi tambien hay otro punto de control para la contracción del ML, porque existen algunas hormonas o agonistas que lo que hacen es inhibir a la miosina fosfatasa, y si tenemos un mecanismo por el cual inhibimos a la miosina fosfatasa para una misma concentración de Ca++ vamos a obtener una mayor fuerza de contracción. RELAJACION DEL MUSCULO LISO Para la relajación del ML vamos a necesitar disminuir la concentración de Ca++ en el citoplasma, para eso contamos con: - Bombas de Ca++ ubicadas en la membrana plasmática de la célula muscular (transporte activo primario) como en el RS. - Intercambiadores Na+/Ca++ en la membrana plasmática (transporte activo secundario) que aprovecha el gradiente de Na+ que hace la Na ATPasa

PATRON DE ACTIVIDAD De acuerdo a su patrón de actividad el ML puede clasificarse en: - ML fásico: que muestra actividad fásica o intermitente. Se corresponde con el ML de una sola unidad (unitario o visceral) ya que el musculo se contrae en respuesta al potencial de acción que se transmiten de una célula a otra. - ML tónico: El ML tiene una contracción continua, se da más comúnmente en ML multiunitario (ML vascular, respiratorio y de esfínteres). Muestra actividad continua que NO se asocia con un potencial de acción si no va a estar sobre todo vinculado a cambios en el potencial de membrana, y esa concentración va a ser más proporcional a ese potencial de membrana.

Línea roja: Ejemplo de ML fásico, en el que el musculo va a estar normalmente relajado y va a tener unos picos o uno como vemos en la imagen de contracción, un ejemplo de esto seria el esofago o la vejiga. Línea lila: También como ejemplo de ML fásico tenemos al estómago y al intestino, el el cual va a estar activo contraído el musculo físicamente, o sea intermitentemente. Línea azul: Como ejemplo de ML tonico los vasos sanguíneos, las vías aéreas. Que están normalmente parcialmente contraído, son los que llamamos que tienen un tono muscular y van a poder aumentar su fuerza de contracción en algunos momentos. Línea verde: Otro ejemplo de ML tónico tenemos a los esfínteres, que van a estar normalmente contraídos y van a estar relajados únicamente cuando se abran.

MECANISMO DE BLOQUEO (“Latch”) Mecanismo por el cual el ML tónico puede permanecer contraído durante un largo periodo de tiempo con gasto bajo de energía.

Figura A: Luego de una estimulación (que esa estimulación es puntual) la concentración de Ca++, la fosforilación de los puentes cruzados (hablamos de que estén unidas actina y miosina con la cadena liviana de la miosina fosforilada) y la fuerza llegan a un máximo para luego volver a sus valores de base. Figura B: CONTRACCIÓN TÓNICA: Luego de tener un máximo la concentración de Ca++ mioplasmica y la fosforilación de puentes cruzados disminuyen pero sin llegar a sus valores iniciales de base y por otro lado la fuerza de contracción permanece aumentada por una cierta cantidad de tiempo. Como se produce esto? Cuando tenemos los puentes cruzados unidos (actina miosina unidas) y baja la concentración de Ca++, aumenta la probabilidad que la miosina fosfatasa pueda desfosforilar a la cadena liviana de la miosina mientras actina y miosina están unidas, si eso ocurre, esos puentes cruzados desfosforilación o digamos actina y miosina unidas y desfosforilación puede permanecer unida por un montón más de tiempo, son una de esas formas generadoras de fuerza que permanece unida por bastante tiempo y eso hace que nosotros ahorremos ATP porque si actina y miosina permanece unida sin que tengamos que tengamos que hacer nada entonces estamos ahorrando ATP y esto es muy simplificado el mecanismo de contracción tónica.

FORMAS DE QUE LA CONCENTRACIÓN DE Ca++ AUMENTA EN EL MIOPLASMA DE LA CÉLULA MUSCULAR LISA

Este aumento de Ca++ en el mioplasma de la célula muscular lisa y esto hace que genere contracción muscular. Estos mecanismo de que aumente la concentración de Ca++ se van a combinar de diferente manera según cual sea la célula muscular lisa de la que hablemos. Para ejemplificar las diferentes maneras en que se pueden combinar o como se produce el aumento de Ca++, vamos a ver ahora algunos ejemplos, como el de la imagen que es del ML del estómago, en el cual inicialmente el Ca++ va a entrar desde el espacio extracelular por canales de Ca++ operados por voltaje posteriormente vamos a tener Ca++ liberado del RS ya sea por canales de Ca++ inducidos por Ca++ o por canales de Ca++ que van a liberar Ca++ del RS a través del receptor IP3 y por último cuando se vacían las reservas del RS se van abrir en la membrana plasmática canales de Ca++ operados por reserva que van hacer una última entrada de Ca++ que van a permit...