CT11- Mecanismos de daño inmunológico PDF

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Apuntes de Clases UCH...

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CT11- Mecanismos de daño inmunológico La inflamación, es una manifestación frente a muchas enfermedades, cuenta como mecanismo de defensa de la RII. Se presenta por 5 signos; Rubor o enrojecimiento (aumento de presión por vasodilatación), calor (vasodilatación y aumento en el consumo local de o2), Dolor (por citoquinas capaces de provocar la activación de nociceptores --> prostaglandinas), Tumefacción (aumento de líquido intersticial y edema) y perdida o disminución de la potencia funcional. El objetivo de todo esto es aumentar la velocidad con la que las células del sistema inmune llegan a la zona para eliminar al patógeno y a las células dañadas por medio de fagocitosis por parte de macrófagos y neutrófilos. Al aumentar la permeabilidad hacia el tejido afectado, se genera una sustancia que posee líquidos y células, llamada Exudado (pusssssss). Las características del exudado dependerán del tipo de patógeno; purulento para bacterias, seroso para virus o alergia. Algo importante de la farmacología en la inflamación, es que ésta no debe ser tratada si es que es el mecanismo de combate contra un patógeno, es decir, si por medio de la inflamación nuestro organismo está intentado eliminar el patógeno, tratar la inflamación por ej. Con antiinflamatorios es eliminar el sistema de combate, de modo que la inflamación se trata directamente cuando ésta es en sí, el problema. Por otro lado, cuando el daño es producido por un agente exógeno, se libera una respuesta inmune, y en algunas ocasiones se liberan mediadores químicos de la inflamación, quien es responsable del daño tisular, el cual genera aún más daño, por lo que el responsable en sí, del daño tisular, es el sistema inmunológico. Es éste daño del que se hablará en esta clase. Reacción inmediata o Humoral: Ej. Urticaria, mediada por respuesta humoral --> anticuerpos. Lo que pasa es este caso, es que el patógeno en si no causa la urticaria, sino que es la respuesta humoral frente a este antígeno lo que causa el daño. Reacción tardía o retardada Ej. Dermatitis por contacto, mediada por respuesta celular --> LT. Al tener contacto con una superficie determinada, de la cual se deriva un cierto antígeno al cual la respuesta celular genera este daño. Inmunopatología: Estudia enfermedades en las que:  La respuesta inmune es responsable del daño tisular que afecta al paciente. El cómo se produce este daño se conoce como Mecanismo de daño inmunológico. Existen distintos tipos que se presentan dependiendo del tipo, es decir, hipersensibilidad o autoinmunitariedad. o Hipersensibilidad: cuando el antígeno pertenece al medio ambiente. Ej. Urticaria y dermatitis por contacto, son enfermedades cuya base es la inflamación. El tipo de mecanismo de daño inmunológico es de tipo 1, 2, 3 y 4. El tipo 1 es exclusivo de la hipersensibilidad o Enfermedad auto inmunitaria: cuando el antígeno pertenece al tejido propio. Ej. LES, Miastenia Gravis (anticuerpo anti placa neuromotora), AR. En la mayoría de las enfermedades auto inmunitarias hay inflamación, no en todas. El tipo de daño inmunológico es 2, 3 y 4  La respuesta inmune es deficiente porque hay alteraciones en su estructura y funcionamiento. o Inmunodeficiencias congénitas y adquiridas. El sistema inmune no es capaz de protegernos por lo tanto, nos infectamos. o Efecto de la presencia de cáncer. Ej. Linfoma de Burkitt, mieloma múltiple La Patogenia de una enfermedad se explica cómo los mecanismos que operan a lo largo del proceso de la enfermedad para producir lesiones, los signos, síntomas, el cómo se produce la enfermedad. Para esto se explican los tipos de Mecanismos de daño inmunológico  Tipo 1 o anafiláctico reagínico: Mediada por células Cebada. IgE es el anticuerpo responsable del daño. El individuo se expone a un alérgeno, que estimula respuesta de una citoquina y por ende la producción de IgE quien se une a la célula cebada por medio de la región Fc para IgE. Se une posteriormente este antígeno del alérgeno a la región FC del anticuerpo, se entrecruzan con IgE y se genera una respuesta a nivel celular en la célula cebada y se liberan gránulos (de granulan) de histamina, principalmente.  Tipo 2 o citotóxico: El antígeno está unido a las membranas, se forman anticuerpos que se unen al antígeno (que estaba en la Mb), los cuales activan al complemento, quien va a eliminar a la célula. Participan IgM e IgG. Mecanismos de lesión tisular y enfermedades: o Opsonización y fagocitosis de células o Reclutamiento mediado por el complemento y el receptor para el Fc y activación de leucocitos (neutrófilos, macrófagos) o Alteraciones de las funciones celulares, por ejemplo, señales de receptores hormonales.

Tipo 3 o por complejos inmunes: Participan en el daño los complejos Antígeno-Anticuerpo, quienes unen CD3 y quedan atrapados en los endotelios, produciendo una inflamación al activar el complemento.  Tipo 4 o celular: Daño producido por LT CD4 y CD8. El LTh1 al unir un antígeno, libera citoquinas y estas activan a macrófagos que son los que producen el daño Enfermedades inmunológicas (Nomenclatura Abbas): Las destacadas son mediadas por anticuerpos. a. Hipersensibilidad inmediata (IgE) --> Tipo I b. Enfermedades causadas por Acs contra antígenos celulares o histicos fijos --> tipo II c. Enfermedades producidas por complejos inmunes --> tipo III d. Enfermedades producidas por LT en respuesta a DTH (hipersensibilidad retardada) --> tipo IV e. Enfermedades producidas por linfocitos T citotóxicos --> tipo IV Mecanismos de daño inmunológico: Tipo I: Anafiláctico-Reagínico Los antígenos que provocan hipersensibilidad son los inhalados (polen y polvo), ingeridos (proteínas de peces, mariscos, chocolates, maní, etc.) o administrados por vía parenteral (penicilina). Frente a estos antígenos se producen todo tipo de inmunoglobulinas, pero la responsable del daño es la IgE, quien se une a la célula cebada, y al tener un 2do contacto con el antígeno alérgeno, induce a la de granulación de la célula cebada, quien libera, histamina, serotonina y otras sustancias que producirán: 1. Aumento de la permeabilidad, por lo que podrán salir células del vaso sanguíneo (GR, GB). Se producirá un edema exudado que es la acumulación de elementos que normalmente están dentro del vaso, fuera del vaso. Cuando no posee proteínas el líquido se habla de trasudado, cuando hay es exudado. 2. Contracción de la musculatura lisa, cierre de lúmenes donde hay presencia de musculatura lisa (bronquios, vías arteriales, tracto intestinal, mucosa gástrica, esófago, etc.) 3. Acumulación de células inflamatorias 4. Aumento en la secreción de mucus en células caliciformes y glándulas mucosas. Tipo II: Citotóxico Antígenos pueden ser medicamentos, microorganismos, etc. Que se pegan en las membranas plasmáticas o basales. Se producen también todas las Ig pero IgM e IgG son los responsables del daño. Estas Ig se unen al antígeno que está inserto en la Mb celular o basal. A la unión se activará el sistema de complemento, y se producirá inflamación. Existe otro mecanismo tipo II donde los anticuerpos interactúan con receptores de hormonas y lo que hacen es estimular a al célula para que secrete hormona. Estos mecanismos son muy frecuentes en enfermedades auto inmunitarias, y menos frecuentes en hipersensibilidad. Tipo III: Por complejos inmunes Los antígenos son algunos medicamentos; suero. Importante aquí es el DNA. El daño consiste en que se forman complejos antígeno-anticuerpo, y se activa el complemento en vasos sanguíneos de bajo calibre por lo que se produce vasculitis (inflamación de vasos sanguíneos). Muy frecuentes en enfermedades autoinmunitarias. Tipo IV: Celular Antígenos son fármacos, componentes de microorganismos o antígeno ayudante de Freund (antígenos incluidos en emulsiones de agua con aceite y micro bacterias de tuberculosis). El antígeno es liberado en un contexto inflamatorio y metales como el Níquel son potentes alérgenos para este tipo de daño. Participan LT CD4 H1 y CD8, que producen activación de macrófagos quienes son responsables del daño. HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR MECANISMOS DE DAÑO TIPO I O REACCIÓN ANAFILÁCTICA Ahora veremos cómo se genera la hipersensibilidad. Si quisiéramos poner un buen ejemplo de una alergia o hipersensibilidad, pondríamos la picadura de una abeja. En una persona no atópica, se generará una ronchita tras la picadura, y es porque ésta picadura en el veneno posee amino vaso activas, histamina, glutamina, serotonina, responsables de a reacción inflamatoria. Pero en una persona atópica, se generará una inflamación tal, que puede hasta costarle la vida por un shock anafiláctico. Si vemos el contenido del veneno de abeja, podemos entonces aquellos componentes que producen naturalmente la inflamación como péptidos, no alérgenos y dos que son alérgenos que implica que en algunos organismos se pueden formar antígenos que son captados por el sistema inmune que va a generar IgE en respuesta de ellos, que se fijará en las células cebadas. Entonces en una segunda exposición a la picadura se generará la respuesta inflamatoria exagerada. Para saber a qué es alérgica una persona se le hace un Pick test, que implica poner en el antebrazo una gotita de distintos alérgenos (las más conocidas, pasto, polen, polvo) y con una pinceta se hace una pequeña incisión y se mide el 

diámetro de la inflamación para ver si es correlativo con una persona que posee sensibilización a esa sustancia. Por otro lado podemos medir la IgE circulante de la persona, en los hidrohumorales (saliva, espectoración, mucosa, etc.). También podemos medir la peptasa liberada por la célula cebada para ver cómo está funcionando, o medir los Eosinófilos que participan mucho en estas reacciones.  Anafilaxia: Es lo contrario a profilaxis, ya que se produce una respuesta inmunitaria que en vez de protegerlos contra la sustancia, provoca daño o la muerte.  Alergia: Pirquet (médico) definió la palabra como "reactividad alterada"  Atopía: Fue acuñado para clasificar a las personas con predisposición familiar a padecer alergia a sustancias variadas e inocuas para la población general. Las personas atópicas tienen una determinadas predisposición genética para generar más IgE que las personas normales. Esta l  Alérgenos: los más importantes son; maní, látex, polen, fechas de ácaros, deposiciones de perros y gatos y hongos. Principalmente proteínas, haptenos y proteasas. Pueden sensibilizar a la gente en bajas cantidades, su peso molecular es bajo, son muy solubles y estables. ¿Cuáles son los cuadros clínicos más típicos de este tipo mecanismos? la acromegalia, la dermatitis atópica, la conjuntivitis, la rinitis alérgica, shock anafiláctico, angio-edema y el asma bronquial alérgica La hipersensibilidad se produce así: La APC fagocita al antígeno y viaja al linfonodo más cercano, donde presentan el antígeno a una molécula MHC tipo II, un LTh0. La célula dendrítica con su MHC tipo II en un ambiente rico en IL-4 es capaz de transformar este LTh0 a LTh2 quien se va a comunicar/presentar con el LB y producirá un swicth isotípico, donde en vez de producir IgG o IgM se producirá IgE, específico para ese alérgeno, y luego se instalará en las células cebadas. Al haber una segunda exposición, el antígeno se une al IgE en su región FC y se producirá un cambio conformacional y la emisión de una señal a la célula cebada para que libere sus gránulos, lo que produce; aumento de permeabilidad vascular, aumento de secreción de mucus, agregación plaquetaria, se estimulan las terminaciones nerviosas sensitivas y se llena de Eosinófilos. Lo que pasa en un individuo alérgico es:  Engrosamiento inflamatorio de la mucosa bronquial con abundancia de Eosinófilos  Engrosamiento de la Mb basal.  Hipertrofia del musculo liso bronquial  Generación de tapones mucosos  Depósitos de colágeno en paredes bronquiales REACCIONES POR MECANISMOS DE DAÑO TIPO II O ENFERMEDADES CAUSADAS POR ACS CONTRA ANTIGENOS CELULARES O HISTICOS FIJOS Formas de provocar daño:  Lisis por complemento  Opsonización por anticuerpos: se activa posteriormente el complemento, dependiendo de si el complemento se activa hasta C9 o hasta C3 o no se activa vamos a tener distintos subtipos de mecanismos de anticuerpos.  Inflamación por fagocitosis frustrada: El antígeno está unido a la membrana basal. El antígeno provocará la presencia de anticuerpos que van a activar el complemento, por lo que llegaran células inflamatorias que no podrán fagocitar la membrana basal por razones físicas, de manera que liberarán sus enzimas lisosomales al medio y generarán daño tisular, lo que generará más inflamación  Estimulación o bloqueo de receptores: Un anticuerpo bloquea o estimula a un receptor hormonal. Enfermedades relacionadas a este tipo de daño es; anemia hemolítica, purpura trombocitopenia, pénfigo vulgar (anticuerpos contra la Mb basal de la piel, inflamación y desprendimiento de la dermis), síndrome Goodpasture, fiebre reumática, miastenia grave, diabetes, eritroblastosis fetal (madre Rh- e hijo Rh+, lisis de eritrocitos del feto) y anemia perniciosa. REACCIONES POR MECANISMOS DE DAÑO TIPO III  Enfermedad del suero: Persona que ha recibido varias transfusiones, se pueden generar anticuerpos antiproteínas del suero que se está transfundiendo. Se forman complejos que se depositan en los vasos sanguíneos de la piel, riñón, etc. y producen daño, que se traduce en una vasculitis. Formación de complejo anticuerpo antígeno: Se depositan en las paredes del vaso sanguíneo, se activa el complemento por medio de C3A y C5A quienes ejecutarán el centro de cebadas, secretarán histaminas y habrá inflamación.

LES --> producción de anticuerpos anti-DNA. Pedacitos pequeños de DNA van circulando, se unen con el anticuerpo y generan estos complejos pequeños antígeno-anticuerpo que quedará atrapado en el vaso sanguíneo y desatará lo que ya se ha hablado. Reacción de arthus--> mecanismo de daño local. REACCIONES POR MECANISMOS DE DAÑO TIPO IV Mediado por LT CD4 y CD8. Típicas reacciones por este mecanismo son la hipersensibilidad a jabones, detergente, cosméticos, metales pesados. Lo más común es la acción por citoquinas y el daño mediado por macrófagos. Todo se produce por la sensibilización de los LT CD4 que hace que se conviertan a LTh1, los cuales tienen la capacidad de liberar una serie de citoquinas; IFN-γ, TNF-β (Factor de necrosis tumoral beta), IL-2, factor de liberación de macrófagos, la quiomiquina que hace que el macrófago se active, el cual tiene súper poderes, capaces de destruir tejidos hasta propios.  Ej.: Una crema humectante --> El antígeno inglesa a través de la piel, es reconocido y es llevado al linfonodo por la célula dendrítica, quien va a presentárselo al LT CD8, van a inducir la presencia de LTh1 y LTh17. Estos 3 L's van a liberar citoquinas (IFN-γ, TGF-β y IL-3) y atraerán a macrófagos, los cuales serán activados y protegerán a la célula.  Ej.: Test de tuberculínica PPD --> Se produce una lesión cuando se inyecta un antígeno como BCG, que es derivado de la tuberculina, al inyectarse se produce extradición (generación de una pápula).  Ej.: Tipo IV granulomatosa --> se forman conglomerados de células gigantes y varios núcleos, con células epiteloideas y linfocitos, esta estructura redonda se llama granuloma. En condiciones de hipersensibilidad el granuloma se necrosa. Respuesta citotóxica LT CD8: También puede actuar la respuesta citotóxica en el mecanismo de daño tipo IV. La TCR del CD8 se une a una molécula de MHC tipo I enlazado a un péptido, la unirse el CD8 libera granzimas y perforinas hacia la célula que poseía este MHC. De todos modos la respuesta más frecuente es la respuesta mediada por LTh4....