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Anotações sobre degeneração celular ...

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ÇÕES CELULARES

DEGENERA

Conceito: Lesão reversível secundária a alterações bioquímicas que resultam no acúmulo de substâncias no interior de células (Bogliolo). Alterações bioquímicas do metabolismo celular (e não do interstício) usualmente reversíveis, ocorrendo perda de habilidade de manter o estado de homeostase normal ou adaptado, que resultam em acúmulo de substâncias na célula (Isabela). Classificação: 1) Degeneração por acúmulo de água - hidrópica 2) Degeneração por acúmulo de proteínas - hialina e mucoide 3) Degeneração por acúmulo de lipídeos - esteatose e lipidose 4) Degeneração por acúmulo de carboidratos - glicogenoses e mucopolissacaridoses Uma célula normal sobre um estímulo aumentado sofre uma adaptação celular. Essa adaptação remete à alterações do crescimento celular (hipertrofia, hipotrofia, hiperplasia, hipoplasia) e não são lesões celulares. Caso esse estímulo persista ou seja além da capacidade adaptativa da célula, ocorre as degenerações celulares que são injúrias celulares, na maior parte das vezes com caráter reversível. Porém, a persistência desse estímulo, leva a célula em injúria à necrose, sendo então, uma lesão irreversível, ainda que esse ponto de irreversibilidade seja indefinido e o grau de reversibilidade varie conforme o tipo e a intensidade do processo.

1) DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA Lesão celular reversível caracterizada pelo acúmulo de água e eletrólitos no interior das células, tornando-as tumefeitas, aumentadas de volume. É a lesão não letal mais comum diante dos mais variados tipos de agressão e é provocada por transtornos no equilíbrio hidroeletrolítico que resultam em retenção de água e eletrólitos nas células. O transporte de eletrólitos através das membranas depende de canais iônicos (bombas eletrolíticas) - alguns desses canais dependem de ATP. Dessa forma, as causas fundamentais da degeneração hidrópica são alterações no fornecimento de ATP ou alterações nas bombas eletrolíticas. Isso pode ocorrer em decorrência de deficiente de ATP-sintase (não haverá conversão de ADP em ATP), alterações nas etapas da respiração celular (glicólise, ciclo de Krebs e cadeia respiratória). • Como as bombas eletrolíticas do REL são mais sensíveis à redução de ATP, esse é o primeiro compartimento a se expandir. • Hipóxia à deficiência de oxigênio à deficiência do aceptor final de íons da cadeia respiratória. OBS.: Isquemia (suprimento insuficiente de sangue) X Hipóxia (deficiência de oxigênio, sem necessariamente uma isquemia. Pode ocorrer em anemias, desnutrição, aumento de temperatura [gera desnaturação de proteínas e consequentemente desestruturação de

bombas eletrolíticas, gera também aumento do metabolismo e consequente aumento do gasto de ATP], acúmulo de agentes oxidantes que comprometem a qualidade de bombas eletrolíticas). • Causas: Substâncias inibidoras de respiração celular (alteração da a-cetoglutarase por etanol, por espécies reativas de oxigênio), privação de oxigênio (anemia, insuficiência respiratória significativa, hemorragia, substituição do sítio de ligação do oxigênio), hipertermia e febre (aumento do metabolismo com consequente incapacidade do fornecimento de ATP), toxinas\radicais livre que alterem a morfologia das bombas eletrolíticas. • Substâncias inibidoras da respiração celular: o Ciclo de Krebs: fluoracetato inibe a enzima aconitase (converte citrato em isocitrato), etanol e espécies reativas de oxigênio alteram a função do a-cetoglutarato (prejudica o fornecimento de NADH, NADPH, FADH2), dictorovinileisteina inibe a enzima succinato desidrogenase (converte succinato em fumarato). o Alteração da fosforilação em si: elementos que alteram a funcionalidade dos complexos enzimáticos, como cianeto, monóxido de carbono, azida, mercúrio. Provocam degenerações seguida de morte celular, visto que interrompem completamente o fornecimento energético da célula. o Inibindo a chegada de oxigênio à cadeia transportadora: agentes que causam paralisia respiratória (depressores do SNC, agentes convulsivantes), agentes que causam isquemia (cocaína), agentes que inibem o transporte de oxigênio pela hemoglobina (monóxido de carbono, agentes meta-hemoglobinizantes). o Inibindo o transporte de elétrons: aceptores de elétrons (tetracloreto de carbono), compostos que inibem as proteínas da cadeia respiratória (rotenona, antimicina, cianeto, monóxido de carbono). o Inibindo a fosforilação do ADP: inibidores da ATP-sintase (oligomicina, DDT), agentes desacopladores da fosforilação

oxidativa (criam poros ionóforos que possibilitam influxo de prótons para dentro da matriz celular, sem passar pela ATP-sintase, reduzindo o fornecimento de ATP e gerando degenerações sem necessariamente gerar morte celular, visto que ainda há um suprimento mínimo de oxigênio). OBS.: 2,4-dinitrofenol à medicamento desacoplador da fosforilação oxidativa que foi utilizado como termogênico no século passado. Era um dos constituintes das bombas em guerras até que se percebesse a ação da substância no emagrecimento dos soldados que o manuseavam. A partir da descoberta dessa ação, a Interpol fez um alerta mundial de proibição da substância. • Desbalanceamento do equilíbrio hidroeletrolítico celular à acúmulo de água no interior das células (entrada de Na+ e H2O) gerando tumefação celular. Há também o aumento da glicólise por não haver clico de Krebs e fosforilação oxidativa, gerando muito ácido lático e consequente diminuição do pH celular, responsável por gerar desacoplamento dos ribossomos, prejudicando a síntese proteica da célula. A agressão pode diminuir o funcionamento de uma bomba eletrolítica quando: !Altera a produção ou consumo de ATP !Interfere na integridade de membranas !Modifica a atividade de uma ou mais moléculas que formam a bomba Agentes lesivos que podem provocar a Ação degeneração hidrópica Hipóxia, privação de O2 (anemias, insuficiência respiratória, hemorragias) desacopladores da fosforilação Reduz a produção de ATP mitocondrial (ex: tiroxina), inibidores da cadeia respiratória e agentes tóxicos que lesam a membrana mitocondrial Hipertermia endógena (febre) ou exógena Aumenta o consumo de ATP Toxinas com atividade de fosfolipase e agressões geradas por radicais livres Lesão direta da membrana

Ouabaína

Inibidora da Na/K ATPase

Todos esses agentes lesivos levam à retenção de sódio, redução de potássio e aumento da pressão osmótica intracelular - entrada de água no citoplasma + expansão isosmótica da célula. As bombas eletrolíticas do REL são mais sensíveis à redução de ATP, por isso, esse é o primeiro compartimento a se expandir depois o citoplasma expande levando a uma redistribuição das organelas citoplasmáticas, que, mais separadas, conferem ao citoplasma um aspecto granuloso. A dilatação das cisternas do RER e REL e o grande acúmulo de água no citoplasma conferem o aspecto vacuolar da lesão. A primeira alteração morfológica ada de água e sódio; depois o ao desacoplamento dos ribossomos Alterações macroscópicas Aumento de volume e peso Aumento da densidade Células mais salientes Coloração pálida (células aumentadas de volume comprimem os capilares e diminuem a quantidade de sangue no órgão) Capilares exangues (espremidos pelo volume celular) - menos sangue ao corte Redução do brilho

Cito rendilhado (desacoplamento dos ribossomos - citoplasma mais acodófilo citoqueratina mais evidente) Célula baloniforme (muito grande) Citoplasma acidófilo

A isquemia leva à redução de O2 - redução de ATP - redução do transporte ativo de íons - aumento de sódio intracelular e água Edema citotóxico: nome dado para a degeneração hidrópica no encéfalo (geralmente ocasionada por isquemia a partir da obstrução da artéria cerebral anterior). Quando eliminada a causa, as células voltam ao aspecto normal quase sempre não traz consequências funcionais sérias, exceto em alterações hidrópicas intensas do tipo baloniforme. 2) DEGENERAÇÃO POR PROTEÍNAS

2.1) DEGENERAÇÃO HIALINA: Acúmulo de material proteico e acidófilo no interior da célula (Bogliolo). Quando falo em substância de natureza hialina quero dizer que é uma substância proteica, homogênea, eosinofílica/acidófila, vítrea, translúcida e acelular. Essa definição é baseada em amostras histológicas coradas por HE (Isabela). Causas para a degeneração hialina: 1. Precipitação do citoesqueleto - condensação de filamentos intermediários e proteínas associadas que formam corpúsculo no interior da célula; 2. Acúmulo de corpúsculos virais 3. Acúmulo de proteínas endocitadas 4. Alteração morfofuncional da estrutura terciária da proteína o que causa acúmulo dentro da célula não sendo eliminada 5. Apoptose (irreversível) Tipos de degeneração hialina: a) Corpúsculo de Mallory-Denk: Degeneração visualizada nos hepatócitos (ppt de etilistas crônicos) É formado por filamentos intermediários associados a outras proteínas do citoesqueleto - a citoqueratina sofre precipitação devido ao aumento do estresse oxidativo (EROS) - radicais livres atuam sobre a citoqueratina induzindo sua peroxidação, o que facilita as ligações transversais que formam aglomerados que se precipitam Alteração presente em doença hepática gordurosa alcoólica (DHGA), doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), cirrose juvenil da Índia, carcinoma hepatocelular b) Corpúsculos de Russel: Acúmulo excessivo de imunoglobulinas no citoplasma dos plasmócitos - após a desintegração dos plasmócitos, os corpúsculos podem ser visualizados livres no interstício. O aspecto pode ser moruliforme. Frequentes em inflamações agudas (ex:

salmoneloses) ou crônicas (ppt leishmaniose tegumentar humana e osteomielites). c) Corpúsculos de inclusão viral Corpúsculo de Negri - inclusões citoplasmáticas presentes nos neurônios (ppt no hipocampo e cerebelo) devido à infecção pelo vírus da raiva (proteínas do capsídeo viral rábico). Tem característica ovalada e eosinofílico; patognomônico de infecção rábica. Corpúsculo de Lentz - inclusões citoplasmáticas presentes em neurônios (também encontrado em células do líquor, linfócitos, monócitos, netrófilos e eritrócitos circulantes) de animais infectados com o vírus da cinamose. Tem formato ovoide e são perinucleares. Corpúsculo de Henderson-Patterson inclusões citoplasmáticas presentes em queratinócitos decorrente da infecção por Pox vírus. Patognomônicas da infeção por molusco contagioso. 5 6 d) Corpúsculos de Councilman-Rocha Lima Corpos apoptóticos hepatocelulares decorrentes da ação hepatotóxica viral e de citocinas pró-inflamatórias. Degeneração irreversível. Observados em hepatócitos em hepatites virais, incluindo a febre amarela e) Hiperproteinúria Presença de gotículas hialinas dentro das células do epitélio tubular renal devido à endocitose excessiva de proteínas. Ocorre ppt em doenças renais, nas quais o glomérulo permita a passagem de proteínas que serão pinocitadas. Degeneração reversível. f) Deficiência de α-1-antitripsina: A deficiência congênita dessa glicoproteína leva ao acúmulo de material proteico nos hepatócitos (dentro das cisternas do RER), uma vez que a enzima deficiente não é excretada.

A α-1-antitripsina é uma antiprotease produzida por fagócitos mononucleares no fígado e lançada no plasma; auxilia na manutenção do equilíbrio de processos inflamatórios, destruindo as serino-proteases produzidas pelas células inflamatórias. A ausência da α-1-antitripsina propicia a ocorrência, por exemplo, de enfisema pulmonar, uma vez que não há antiprotease para freiar o processo inflamatório nos pulmões. Da mesma forma, o indivpiduo pode ter pancreatite, cirrose hepática, hepatite neonatal com evolução para cirrose. OBS: para diferenciar uma glicoproteína de um sacarídeo devo adicionar a enzima amilase salivar, a qual digere carboidratos. Se for glicoproteína, a lâmina fica rosa porque a substância não será digerida; se for sacarídeo, a lâmina fica incolor porque a substância foi digerida. 2.2) DEGENERAÇÃO MUCOIDE: Macroscopicamente, o tecido tem aspecto gelatinoso Tipos de degeneração mucoide: a) Hiperprodução de muco: Hiperprodução de muco pelas células mucíparas do trato digestivo e 5 respiratório, levando ao acúmulo de glicoproteínas (mucina), 6 podendo inclusive levar à morte celular b) Síntese de exagerada de mucinas por adenomas e adenocarcinomas: O muco extravasa para o interstício e lhe confere aspecto mucoso. Degeneração irreversível (mesmo em casos de neoplasias benignas). 3) DEGENERAÇÃO POR LIPÍDEOS: Podem ser classificadas como esteatoses (ou degeneração gordurosa) e lipidoses. São degenerações reversíveis. Em condições homeostáticas, o metabolismo das lipoproteínas pode ser descrito da seguinte forma no organismo:

As lipoproteínas são LDL, HDL, IDL, VLDL, quilimícrons. Elas se diferenciam pela densidade, local da sua síntese, tamanho e funções, visto que, todas são constituídas pelos mesmos elementos, porém em proporções diferentes. As lipoproteínas plasmáticas são complexos macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas ou apoproteínas). As principais lipoproteínas plasmáticas são: quilomicron, lipoproteínas de muita baixa deinsidade (VLDLs), lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) e as lipoproteínas de alta densidade (HDLs). Elas diferem na composição lipídica e protéica, no tamanho e na densidade. As lipoproteínas possuem um núcleo de lipídeos neutros (contendo triacilgliceróis e ésteres de colesterol) circundado por uma camada de apolipoproteínas anfipáticas, fosfolipídeos e colesterol livre (não-esterificado). Esses compostos anfipáticos são orientados de forma que suas porções polares fiquem expostas na superfície da lipoproteína, tornando a partícula solúvel em meio aquoso. Os triacilgliceróis e o colesterol carregados pelas lipoproteínas são obtidos da dieta (fonte exógena) ou da síntese de novo (fonte endógena). Nota: As diferentes lipoproteínas trocam constantemente lipídeos e umas com as outras; isso faz com que a composição de uma classe 5 de partícula possa ser muito variável.) Além disso, os locais de 6 produção dessas lipoproteínas também são diferentes. Os quilomicrons são formados nas células da mucosa intestinal (enterócitos), as VLDLs são produzidas no fígado, as LDLs são produzidas no plasma e os HDLs são produzidos pelo fígado e pelo intestino. Existem três vias no metabolismo das lipoproteínas: (I) via exógena, (II) via endógena e (III) transporte reverso do colesterol. I. Via exógena:

1) Há a ação das lipases gástricas e pancreáticas sobre os lipídeos da dieta, gerando unidades formadoras: ácidos graxos e glicerol, além de monoglicerídeos e ésteres de colesterol, que serão absorvidos pelos enterócitos após formarem micelas pela emulsificação realizada pela bile. No retículo endoplasmático liso, o glicerol será reesterificado, ou seja, unido a um ácido graxo (éster = álcool, nesse caso o glicerol + ácido, nesse caso o ácido graxo), formando um TAG (triacilglicerol). A PMT (proteína microssomal transferidora de TAG) é uma proteína que irá aportar esses lipídeos reesterificados, não apenas os TAG mas também os ésteres de colesterol e vitaminas lipossolúveis, para uma molécula transportadora, que nesse caso é a ApoB48. Toda lipoproteína possui apoproteínas características, sendo a ApoB48 presente exclusivamente no quilomicron. Dessa forma, a absorção inicial se dá em direção ao sistema linfático, seguida de absorção para o plasma. Quando a molécula se forma (quilomicron nascente) ela irá possuir 90% de TAG. O quilimicron tem função de reserva energética e de fornecimento de energia imediata. 2) Quando esse quilomicron chega no plasma (através do ducto torácico), ele ainda não está pronto para exercer sua função, e por isso é chamado de quilomicron nascente, passando por um processo de amadurecimento a partir do HDL. O HDL é uma lipoproteína de alta densidade, ou seja, possui grande quantidade de proteínas. O HDL doa ApoE e ApoCII para o quilomicron, tornando-o uma molécula ativa. A ApoE é o ligante para reconhecimento por receptor hepático, que não permite que os 5 quilomicrons continuem circulando após exercerem suas funções, 6 visto que na presença de ApoE esse quilomicron será reconhecido pelo hepatócito e endocitado. Já a ApoCII tem função de ativar lipases lipoproteicas (presentes no endotélio dos tecidos periféricos, principalmente no tecido adiposo e muscular), sendo então uma coenzima importante para esse processo de ativação, que ocorre apenas quando o HDL a doa para o quilomicron. Essa lipase quebra TAG e permite então, que o quilomicron doe ácidos graxos e glicerol (TAG) para os tecidos periféricos, deixando de ser um quilomicron nascente e tornando-se um quilomicron

remanescente (já doou 60% do TAG). Além disso, o quilomicron doa TAG para o HDL, que coleta colesterol não esterificado de tecidos periféricos e o esterifica com o TAG recebido do quilomicron, sendo por isso chamado de colesterol bom. Essa doação ocorre pela ação da PTEC (proteína transferidora de ésteres de colesterol). O quilomicron recamenscente é então endocitado no fígado. OBS.: Triacilglicerol, conhecido também como triglicerídeos, é o nome genérico de qualquer tri-éster oriundo da combinação do glicerol (um triálcool) com ácidos, especialmente ácidos graxos (ácidos carboxílicos de longa cadeia alquílica), no qual as três hidroxilas (do glicerol) sofreram condensação carboxílica com os ácidos, os quais não precisam ser necessariamente iguais. De forma simplificada, um triacilglicerol é formado pela união de três ácidos graxos a uma molécula de glicerol, cujas três hidroxilas (grupos –OH) ligam-se aos radicais carboxílicos dos ácidos graxos. II. Via Endógena 3) A partir da lipólise, com liberação de ácidos graxos livres e glicerol advindo do tecido adiposo, ou a partir da síntese de novo (com liberação de ácidos graxos a partir do excesso de glicose) ou mesmo pela presença do próprio quilomicron remanescente endocitado pelos hepatócitos, o fígado realiza reesterificação desses produtos no REL. Em seguida, utiliza a PMT (proteína microssomal transferidora de TAG) para aportar os TAG formados para uma outra apoproteína, que nesse caso é a ApoB100, específica de VLDL (lipoproteína de muita baixa densidade – 60% 5 de TAG). Entretanto, esse VLDL formado, que possui as mesmas 6 funções do quilomicron (reserva energética e fornecimento de energia imediata), ainda não está apto a exercer sua função e, por isso, passará pelo mesmo processo pelo qual o quilomicron nascente passou. 4) O VLDL recebe então a ApoE (ligante para receptor hepático) e a ApoCII (ativadora de lipase lipoproteica) do HDL. A partir disso, o

VLDL doa TAG (ácidos graxos e glicerol) para o HDL, tornando-se uma molécula intermediária chamada IDL. Essa lipoproteína intermediária pode retornar para o fígado, ou prosseguir como LDL (rico em ésteres de colesterol, por isso chamado de mal colesterol) ao receber ésteres de colesterol do HDL. 5) O LDL dirige-se então para tecidos periféricos, realizando variadas funções, como síntese de organelas. A doação de colesterol esterificado para os tecidos periféricos ativa uma enzima chamada HMG-CoA (hidroxi-metil-glutaril-CoA-redutase), e quando essa doação é suficiente para o tecido, essa mesma enzima fecha canais receptores de LDL. III. Transporte Reverso 6) Nos tecidos periféricos, o HDL participa do transporte reverso, ou seja, capta colesterol não esterificado (transportador ABC-A1) e o esterifica a partir dos TAG recebidos tanto do quilomicron, como do VLDL. Esse HDL com colesteróis já esterificados pode seguir duas vias: ir diretamente para o fígado para ser utilizado na síntese de sais biliares\ácidos biliares ou doar colesterol esterificado para tecidos esteroidogênicos para a síntese de hormônios, como estrógeno, progesterona, testosterona, glicocorticoides, mineralocorticoides. à Deficiência de PMT: não há transferência de TAG para apoproteínas aportadoras (ApoB48 nem ApoB100), acumulando ácidos graxos livres e glicerol nos enterócitos e no fígado, os seja, acúmulo de gorduras neutras (monoglicerídeos, diglicerídeos e triglicerídeos) = Esteatose. à Deficiência na síntese de proteínas ou desnutrição com 5 insuficiência de proteínas: não há síntese de Apo48, Apo100, acumulando TAG no intestino (enterócitos) e no fígado = Esteatose.6 à Deficiência de ApoCII ou deficiência de lipase lip...