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SEMINARIO 1. DROGAS QUE ACTÚAN EN LAS UNIONES SINÁPTICAS YNEUROMUSCULARES.NEUROFARMACOLOGIALa neurofarmacología es el estudio científico de los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso. Su principal objetivo son las acciones de los medicamentos para las enfermedades psiquiátricas y neurológ...

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SEMINARIO 1. DROGAS QUE ACTÚAN EN LAS UNIONES SINÁPTICAS Y NEUROMUSCULARES. NEUROFARMACOLOGIA La neurofarmacología es el estudio científico de los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso. Su principal objetivo son las acciones de los medicamentos para las enfermedades psiquiátricas y neurológicas así como para los problemas de adicción a sustancias. Esta utiliza también fármacos como una herramienta para conseguir un mejor conocimiento del funcionamiento normal del sistema nervioso. El objetivo de la neurofarmacología es el de aplicar la información sobre los fármacos y sus mecanismos de acción al desarrollo de tratamientos más seguros y eficaces y, si es posible, medidas preventivas y curativas para una multitud de anomalías del sistema nervioso. La importancia radica en la práctica médica y, en gran medida, para la sociedad, es difícil de exagerar. Los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, como los antidepresivos, ansiolíticos, antiepilépticos y antipsicóticos, se encuentran entre los medicamentos más prescritos. Además, otros medicamentos muy prescritos que actúan sobre otros órganos se asocian con frecuencia con efectos que afectan al sistema nervioso y que pueden limitar su utilidad. ¿QUÉ ES SINAPSIS? La sinapsis es la manera que se comunican y organizan las neuronas y las divisiones del sistema nervioso. Las sinapsis ocurren en la corteza del cerebro donde se encuentran las células nerviosas o también llamadas neuronas. La conexión funcional entre una neurona y una segunda célula se llama sinapsis. La sinapsis en el sistema nervioso central es la comunicación entre una neurona y otra neurona, en cambio, en el sistema nervioso periférico la transmisión de información sucede entre una neurona y una célula efectora en un músculo o en una glándula. ¿CÓMO LAS DROGAS AFECTAN A LA SINAPSIS?  Una droga puede generar un aumento en la cantidad de un neurotransmisor liberado en una sinapsis  Una droga puede bloquear el área receptora de una dendrita, impidiendo la unión del neurotransmisor  Una droga pude impedir que el neurotransmisor salga de la sinapsis  Una droga puede imitar a un neurotransmisor

 Las drogas que afectan al sistema nervioso influyen en el neurotransmisor dopamina, ubicado en el encéfalo, que participa en el control de los movimientos corporales EFECTOS DE LAS DROGAS EN LA SINAPSIS  Casi todas las drogas y las toxinas que afectan las funciones psicológicas también alteran a la transmisión de sustancias químicas a lo largo de la sinapsis. He aquí algunos ejemplos:  La toxina producida por el microorganismo que causa el botulismo, impide o bloquea la liberación de AC. El resultado es parálisis y en ocasiones, una muerte rápida.  La droga conocida como Reserpina hace que los transmisores químicos se desborden de las vesículas sinápticas y se descompongan a su vez y creando escasez de neurotransmisores y reduciendo la actividad sináptica. Esta droga se prescribe en hipertensión arterial, porque aminora la actividad neuronal que excitan el aparato circulatorio.  Otras  drogas, al contrario, hacen que se liberen de manera más rápida los neurotransmisores al espacio sináptico. Ejemplo de ello, lo tenemos en el veneno de la "viuda negra", que hace que se desborden los neurotransmisores, haciendo que haya más descarga en la siguiente neurona y se produzcan espasmos y temblores. También la droga cafeína hace que se desborden neurotransmisores excitatorios como AC y Norepinefrina (neurotransmisor que es excitatoria y que afecta la activación, la vigilia, aprendizaje, memoria y estado de ánimo) y bloque a la Adenosina, que es la que a su vez inhibe los neurotransmisores excitatorios. De hecho, basta con dos tazas de café para que se de el bloqueo de mitad de los receptores de la adenosina, haciendo que se desborden estos neurotransmisores excitatorios y hace que la persona se sienta excitada en su sistema nervioso. En algunos casos, la activación es tan intensa que decimos que la persona sufre de "nerviosismo por el café".  Hay otros neurotrasmisores que operan directamente en el sitio receptor situado en el otro lado del espacio sináptico. Como ejemplo, podemos citar a la droga conocida como LSD (ácido lisérgico), que se adhiere a los sitios receptores de las neuronas que reciben a la serotonina, inhibiendo su actividad. También puede actuar en los receptores de dopamina. Al actuar en los receptores de serotonina, inhiben a la persona en su estado de ánimo, produciendo una extraña sensación de un "viaje", sobreviniendo una especie de sueño, estando despierto la persona.  Hay otros neurotransmisores que bloquean a los sitios receptores, tales como la Atropina, veneno obtenido de la belladona y otras plantas y que bloquea los sitios receptores de AC en el cerebro, alterando las funciones de memoria. También está el Curare que, una vez bloquea los receptores

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de AC, hacia que los indios de Sudamérica dejaran paralizadas a sus víctimas porque no se tenía respuesta en el músculo esquelético. Pero hay drogas que no se pegan a los receptores o que lo bloquean sino que una vez entrado al organismo, impiden que los neurotransmisores sean eliminados o reabsorvidos nuevamente en el botón terminal: La cocaína, que evita que la dopamina sea reabsorbida. Así se acumula un exceso de dopamina en la sinapsis, produciendo una intensa excitación en todo el sistema nervioso. En sustancias narcóticas tales como opiáceos, tales como los analgésicos como la morfina y la heroína (que se obtienen del opio), se descubrió que el sistema nervioso central contenía receptores para ellos; antes se suponía que no existían receptores para ellos dos, pensando que el cuerpo no podía producir sus propios analgésicos. Se descubrió que nuestro cerebro produce nuestros propios analgésicos y que son llamadas endorfinas. Resultó que la morfina y heroína se adhieren a los sitios receptores de las endorfinas y tienen el mismo efecto analgésicos. En estudios con la mariguana (Cannabis sativa) se observó que un ingrediente activo de la misma llamada Tetrahidrocanabinol se adhería a un receptor del cerebro humano; más tarde se pudo descubrir que producimos un transmisor natural llamado anandamida, que se adhiere al mismo sitio de la sustancia activa de la mariguana, teniendo esta sustancia natural los mismos efectos que la mariguana, pero aún está en estudio. El desequilibrio de ciertos neurotransmisores puede favorecer ciertas clases de enfermedades mentales. Tenemos así que se usan algunos fármacos para bloquear los receptores de dopamina; otros estudios apuntan que el déficit de serotonina produce depresión; los antidepresivos como el Prozac (Fluoxetina) alivian la depresión bloqueando la reabsorción de la serotonina y aumentando su nivel en la sinapsis.

DROGA S Existen dos tipos de drogas que producen señales hacia las neuronas 1. Excitatorias 2. : produce un cambio de potencial llamado señal, que conduce a la neurona más cercana a un potencial de acción, lo que causa un efecto despolarizante. 3. Inhibidoras: Un neurotransmisor produce una señal que conduce a la neurona más lejana de un potencial de acción causando un efecto hiperpolarizante.

Nicotina: es un derivado del tabaco, que aumenta la cantidad de dopamina , liberada en una sinapsis. El SNC produce que las neuronas liberen dopamina; y en el SNP estimula receptores post sinápticos, aumentando la frecuencia cardiaca y presión sanguínea. La dopamina en exceso lleva a la dependencia de la droga. Cocaína: Es derivado del arbusto erythroxylon coca. Se vende en forma de polvo, y causa euforia en los consumidores. En el proceso normal, una neurona libera dopamina en la sinapsis . la dopamina se une a proteínas especializadas (llamadas receptores de dopamina) enviando señales ,esta es eliminada de la sinapsis y es reciclada para volver a usarse en el futuro. Las drogas pueden interferir con este proceso. han descubierto que la cocaína actúa bloqueando la eliminación de la dopamina de la sinapsis, lo que produce una acumulación de dopamina. Anfetamina: Provocan incrementos importantes e inmediatos de serotonina (Sustancia que está presente en las neuronas y realiza funciones de neurotransmisor) en la sinapsis, así como de dopamina, seguidos de un agotamiento de las reservas de estos neurotransmisores. Tetrahidrocannabinol (THC): Componente psicoactivo de la marihuana, que produce enrojecimiento de los ojos (debido a su acción vasodilatadora), aumento del ritmo cardiaco, sequedad en la boca, leve analgesia, somnolencia, y aumento del hambre, sobretodo de la necesidad de consumir alimentos ricos en azúcares. SISTEMA PERIFERICO El Sistema Nervioso Periférico está formado por los nervios que salen del Sistema Nervioso Central (encéfalo y médula espinal) o entran en él. El sistema nervioso periférico está constituido por el conjunto de nervios y ganglios nerviosos. Se llaman nervios los haces de fibras nerviosas que se encuentran fuera del neuroeje; ganglios, unas agrupaciones de células nerviosas intercaladas a lo largo del recorrido de los nervios o en sus raíces. Aunque también es periférico, el sistema nervioso simpático (también denominado vegetativo o autónomo), se considera como una entidad nerviosa diferente que transmite sólo impulsos relacionados con las funciones viscerales que tienen lugar automáticamente, sin que influya la voluntad del sujeto. Está formado por los nervios, formados por grupos de axones asociados. Según el sentido en el que transmiten el impulso nervioso, los nervios pueden ser:  Nervios sensitivos. Envían los estímulos desde los receptores a los centros de coordinación.

 Nervios motores. Llevan el impulso desde los centros de coordinación hacia los órganos efectores.  Nervios mixtos. Tienen axones sensitivos y motores. Ganglios Las fibras sensitivas contenidas en los nervios craneales y espinales no son sino prolongaciones de determinadas células nerviosas (células «en T»), agrupadas en pequeños cúmulos situados fuera del neuroeje: los ganglios cerebroespinales (*). Los ganglios anexos a los nervios espinales son iguales entre sí, en forma, dimensiones y posición. De ellos parte la raíz posterior de cada nervio, siempre en la proximidad del agujero intervertebral que recorre el nervio para salir de la columna vertebral. Los ganglios de los nervios craneales tienen, por el contrario, una forma, dimensiones y posición mucho más variables. Sin embargo, las funciones y la constitución histológica son muy similares para ambos tipos de ganglios Nervios craneales y espinales

Los nervios craneales y espinales se presentan como cordones de color blanquecino y brillante. Están formados por el conjunto de muchas fIbras nerviosas, casi todas revestidas de vaina mielínica. Todos los nervios craneales y espinales resultan de la unión de fibras que salen del encéfalo o de la médula espinal. Sin embargo, mientras que, para los nervios craneales dichas fibras se unen directamente para formar el nervio, en los nervios espinales, las fibras se unen primero en dos formaciones diferentes, la raíz anterior y la raíz posterior. La unión de ambas raices dan origen finalmente el tronco del nervio espinal. El tronco de todos los nervios espinales tiene una longitud de poco más de 1 centímetro ya que se divide en una rama anterior o ventral, más gruesa, y una rama posterior o dorsal, más delgada. Las ramas posteriores se mantienen siempre separadas e independientes entre sí, mientras que, en las vías anteriores, ademas de los nervios intercostales independientes forman los plexos nerviosos Los nervios con gran frecuencia, acompañan a los vasos sanguíneos que deben alcanzar el mismo territorio formando los paquetes vasculonerviosos, resultantes del conjunto de un nervio, una arteria y una o varias venas, adosados y mantenidos unidos por tejido conjuntivo. Al dirigirse hacia la periferia, los nervios emiten ramas en distintas direcciones. Estas ramas se llaman ramas colaterales, mientras que las ramas en las que termina el nervio

para subdividirse en su terminación, se llaman ramas terminales. Un caso particular está representado por las ramas que abandonan un nervio para penetrar en otro nervio, estableciendo así anastomosis entre nervios distintos; son las llamadas ramas anastomóticas. DROGAS CURARIZANTES Los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes son los bloqueantes neuromusculares cuyo mecanismo de acción es ocupar los receptores postsinápticos y presinápticos de la unión neuromuscular, bloqueando de esta manera la acción despolarizadora normal de la acetilcolina. Como el primer principio activo que tuvo esta acción fue el curare, estos fármacos se suelen denominar curarizantes. Mecanismo de acción de los bloqueantes neuromusculares La transmisión neuromuscular puede bloquearse en casi cada uno de los procesos que intervienen en ella. 1. Interferencia en la síntesis de la acetilcolina: se conocen varias sustancias que pueden reducir la formación de acetilcolina. Por ejemplo, el hemicolinio y la trietilcolina inhiben la captación de la colina extracelular necesaria para la síntesis de acetilcolina en el citoplasma neuronal. La trietilcolina, además, es transportada y acetilada en la propia terminación nerviosa y puede actuar como falso transmisor. Estos dos compuestos son herramientas farmacológicas muy útiles, pero carecen de aplicación clínica. 2. Inhibición de la liberación de acetilcolina: el bloqueo de la entrada de Ca2+ disminuye la movilización vesicular y, consiguientemente, la liberación de acetilcolina. Así actúan, por ejemplo, algunos antibióticos aminoglucósidos o el aumento de las concentraciones extracelulares de magnesio. Algunas toxinas, como la toxina botulínica o la bbungarotoxina se fijan a las terminaciones nerviosas e inhiben a concentraciones muy pequeñas inhiben la liberación de acetilcolina. En particular la toxina botulínica se une a la sinaptobrevina presente en la superficie de la vesícula, lo que estabiliza la estructura de ésta y le impide participar en el proceso de liberación. Por su parte, el vesamicol es un fármaco que interfiere en la incorporación de la acetilcolina sintetizada a las vesículas de forma que ésta no se encuentra disponible para la liberación. 3. Interferencia con la acción postsináptica de la acetilcolina: la unión del neurotransmisor al receptor nicotínico puede evitarse con la administración de bloqueantes no despolarizantes, que tienen un comportamiento de antagonistas competitivos reversibles. Por el contrario, losbloqueantes despolarizantes activan repetitivamente el

receptor nicotínico causando una desensibilización que impide que la unión de la acetilcolina se manifieste como un potencial de estimulación de la placa motora. 4. Desacoplamiento de la excitación y la contracción muscular: algunos fármacos pueden causar parálisis muscular por un efecto postsináptico, mediante la alteración de algunos de los procesos que transforman la despolarización de la fibra muscular en contracción muscular. Entre ellos se encuentran diversos inhibidores metabólicos y el dantroleno. Este último inhibe la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico y se emplea en el tratamiento de la espasticidad, hipertermia maligna y en algunos pacientes afectos del síndrome neuroléptico maligno NOTA: El bloqueante neuromuscular más antiguo que se conoce es el curare, utilizado por los indios de Sudamérica, quienes los aplicaban a las puntas de las flechas usadas para cazar animales. El curare se extrae de la corteza de varias especies del género Chondrodendron y Strychnos y su principio activo más importante es la d-tubocurarina, el primer bloqueante no despolarizantes descrito. Los bloqueantes despolarizantes constituyen un grupo reducido de fármacos cuyo uso en medicina es cada vez menos frecuente. El principal representante del grupo es el suxametonio BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES Los bloqueantes neuromusculares (BNM) son sustancias inicialmente naturales, hoy sintéticas, capaces de producir parálisis muscular actuando en la unión neuromuscular, donde bloquean la transmisión del impulso nervioso y por tanto la contracción muscular. Estos fármacos son utilizados en las Unidades de Cuidados Intensivos fundamentalmente para facilitar la ventilación mecánica en aquellos enfermos críticos, con fallo respiratorio severo en los que no es suficiente la sedación. Además los nuevos métodos de soporte respiratorio en el tratamiento del SDRA (PCV, IRV, Hipercapnia Permisiva, Membrana Extracorporea) han aumentado el uso de estos fármacos ya que son métodos que exigen una gran adaptación del enfermo al ventilador lo cual no siempre se consigue sólo con sedación. 1. BNM despolarizantes: Estos mimetizan la acción de la acetilcolina en la unión neuromuscular. Se unen al receptor de la acetilcolina a nivel postsinaptico lo que da lugar a una apertura inicial de los canales iónicos (entrada de Na y Ca, salida de K)con despolarización de la placa motora, produciendo una contracción inicial que se reconoce como fasciculaciones(cara, manos y pies).Estos fármacos al contrario de la acetilcolina, que se hidroliza por la acetilcolinesterasa en milisegundos, terminan su acción cuando difunden fuera de la placa motora, esto causa una despolarización más prolongada de la placa motora y bloqueo neuromuscular. La Succinilcolina es el prototipo de estos fármacos.

2. BNM no despolarizantes: Estos compiten con la acetilcolina en los sitios de unión en la placa motora con lo cual impiden la apertura de los canales iónicos y por tanto la despolarización y contracción muscular dando lugar a una parálisis flácida. Es necesario ocupar más del 80% de receptores antes de que la transmisión neuromuscular se vea afectada (Bloqueo Competitivo) Los BNM no despolarizantes disponibles en la clínica se clasifican según su estructura en:

A. Aminoesteroideos

B. Benzilisoquinolinas

- Pancuronio

- Tubocurarina (Curare)

- Vecuronio

- Metocurarina

- Pipecuronio

- Mivacurio

- Rocuronio

- Doxacurio - Atracurio - Cisatracurio

BLOQUEANTES NEUROSMUSCULARES NO DEPOLARIZANTES Los efectos farmacológicos de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes se deben principalmente a la parálisis muscular motora que producen. Cuando se administra una dosis adecuada por vía intravenosa, la instauración de los efectos es rápida y se observa una debilidad motora inicial que progresa a parálisis muscular. Los primeros músculos en paralizarse son los extrínsecos oculares y los faciales. Después se afecta la musculatura de las extremidades, del cuello y del tronco. Finalmente se paralizan los músculos intercostales y el diafragma, lo que conduce a la apnea. La recuperación sigue un orden inverso, siendo los músculos respiratorios los primeros en retornar a la función normal. Además de las acciones sobre el músculo esquelético los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes ejercen acciones sobre otras estructuras, como los ganglios vegetativos, los mastocitos y los receptores muscarínicos. Algunos de los fármacos de este grupo pueden producir efectos farmacológicos de tipo vegetativo no relacionados con el mecanismo primario de acción. El principal de ellos es el bloqueo de los receptores nicotínicos ganglionares, que puede agravarse por la acción adicional de la acetilcolina endógena sobre los

receptores muscarínicos de los ganglios vegetativos. La tubocurarina puede estimular asimismo la liberación de histamina de los mastocitos, lo que contribuye a la aparición de hipotensión, broncospasmo en individuos sensibilizados (asmáticos) e hipersecreción salival y bronquial. El pancuronio y el vecuronio se comportan en ocasiones como antagonistas de los receptores muscarínicos, especialmente los cardíacos, por lo que su administración causa taquicardia en algunos pacientes. También el pancuronio puede producir una respuesta hipertensora si se administra rápidamente, posiblemente como consecuencia de una estimulación ganglionar. Los nuevos compuestos están prácticamente exentos de dichos efectos cardiovasculares. RELAJANTE MUSCULAR Un relajante muscular es un medicamento que altera la función del músculo esquelético, al disminuir el tono mu...