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1.2 Hormonas tiroideas 1.2.1 Bomba de yoduro: el simportador del yoduro de sodio (atrapamiento de yoduro) Consiste en el transporte de los yoduros desde la sangre hasta las células y los folículos de la glándula tiroides. La membrana basal de estas células posee la capacidad específica de bombear de forma activa el yoduro al interior celular. Esto se consigue mediante la acción de un simportador del yoduro de sodio (NIS). El yoduro es transportado fuera de las células tiroideas a través de la membrana apical hacia el folículo por una molécula de contratransporte de cloruro-yoduro denominada pendrina. Las células epiteliales tiroideas secretan también en el folículo tiroglobulina que contiene aminoácidos de tirosina a los que se unirán los iones yoduro. La primera etapa de la formación de las hormonas tiroideas, (Figura 5) (Guyton y Hall, 2010).

Figura 5. Mecanismos de las células tiroideas para el transporte de yodo, la formación de tiroxina y de triyodotironina y la liberación de estas hacia la sangre.

1.2.2 Liberación de tiroxina y triyodotironina del tiroides. La tiroglobulina no se libera a la sangre circulante en cantidades mensurables, sino que es preciso, en primer lugar, que la tiroxina y triyodotironina se dividen de la molécula de tiroglobulina. Alrededor de las tres cuartas partes de la tirosina yodada en la tiroglobulina nunca se convierten en hormona tiroidea, sino que permanecen como monoyodotirosina y diyodotirosina. Durante la digestión de la molécula de tiroglobulina que da lugar a la liberación de tiroxina y triyodotironina, estas tirosinas yodadas también se liberan de las moléculas de tiroglobulina (Guyton y Hall, 2010). El principal producto hormonal de la reacción de acoplamiento es la molécula tiroxina, que se forma cuando se unen dos moléculas de diyodotirosina; la tirosina forma parte aún de la molécula de tiroglobulina. En otras ocasiones, una molécula de monoyodotirosina se une con una de diyodotirosina para formar triyodotironina, que representa alrededor de la quinceava parte del total final de hormonas. Se forman pequeñas cantidades de T3 inversa (RT3) mediante acoplamiento de diyodotirosina con monoyodotirosina, aunque la RT3 no parece tener importancia funcional en los seres humanos (Guyton y Hall, 2010). 1.2.3 Secreción diaria de tiroxina y de triyodotironina. Existen dos tipos de hormonas tiroideas activas biológicamente: la tiroxina (T4), que corresponde al 93% de hormona secretada por la glándula tiroides, y la 3,5,3´triyodotironina (T3). Ambas están compuestas por dos anillos bencénicos unidos por un puente de oxígeno, uno de los cuales tiene una cadena de alanina y otro un grupo fenilo. La diferencia entre ambas hormonas es que mientras T4 tiene 2 átomos de yodo en el anillo del grupo fenilo, la T3 tiene sólo uno 3,4. Existe también otra forma denominada rT3 (3,3´,5´ triyodotironina inversa) que no posee actividad biológica (SEORL PC, 2010).

1.2.4 Síntesis de la Hormonas Tiroideas Metabolismo del yodo: Para formar una cantidad normal de tiroxina se precisan al año unos 50 mg de yodo (ingerido en forma de yoduros), o sea, unos 150mg/día en adultos. La cantidad necesaria es mayor en embarazadas, unos 220 mg/día, y en niños varía con la edad. Los yoduros ingeridos por vía oral se absorben desde el tubo digestivo hasta la sangre. La mayoría se excreta vía renal, pero, en condiciones normales, 1/5 parte es retirada por las células tiroideas para la síntesis de hormonas tiroideas. Para medir el déficit de yodo se puede medir la excreción urinaria del mismo, así, a menor excreción, mayor déficit. Por otra parte, y en sentido inverso, también las hormonas tiroideas son metabolizadas hasta yoduros en diversos tejidos diana de las mismas. Este yoduro pasa a sangre y de nuevo es captado por la glándula tiroides o excretado por orina. Existe una pequeña cantidad de yodo (unos 1020mg) que se pierde por las heces (SEORL PC, 2010).

1.2.5 Formación y Secreción de Tiroglobulina por las Células Tiroideas: La tiroglobulina (TG) es una glucoproteína de gran peso molecular (660 kDa) compuesta por 2 subunidades idénticas unidas por enlaces no covalentes. Se encuentra mayoritariamente en el lumen de los folículos tiroideos. El retículo endoplasmático y el aparato de Golgi son los encargados de sintetizar y glicosilar la TG y secretarla hacia los folículos. Las moléculas de TG glicosilada se empaquetan en vesículas exocitócicas, saliendo así del aparato de Golgi al citoplasma celular. Estas vesículas se funden en la membrana apical que bordea el lumen folicular, liberando su contenido al mismo. Tanto la síntesis de TG como su exocitosis al lumen están bajo el control de la TSH (SEORL PC, 2010).

1.2.6 Organificación de la Tiroglobulina y Formación de las Hormonas Tiroideas: Cada molécula de TG contiene unos 110-120 residuos del aminoácido tirosina, que es el sustrato principal que se combina con el yodo en un proceso denominado organificación de la tiroglobulina para dar lugar a las hormonas tiroideas. Así pues, las hormonas tiroideas se forman dentro de la molécula de TG. Para que los iones yoduro se puedan unir a la tirosina han de pasar a una forma oxidada del yodo. Este proceso de oxidación tiene lugar gracias a la enzima peroxidasa y su peróxido de hidrógeno acompañante necesario para la reacción. Esta enzima se encuentra en la membrana apical de la célula tiroidea, proporcionando así el yodo oxidado justo en el lugar donde la TG abandona el aparato de Golgi. Esta peroxidasa cataliza la yodación de aproximadamente el 10% de los residuos de tirosina de la TG (Figura 6). En el proceso de síntesis hormonal, el primer producto es la monoyodotirosina (MIT). Ésta se une con un nuevo yodo en posición 5 para formar diyodotirosina (DIT). Las moléculas de DIT y MIT se unen entre sí mediante un proceso denominado reacción de acoplamiento (SEORL PC, 2010).

Figura 6. Proceso de construcción de las hormonas tiroideas.

1.2.7 Secreción de las Hormonas Tiroideas La TG permite almacenar en los folículos una cantidad de hormona tiroidea suficiente para cubrir las necesidades normales del organismo durante 2 o 3 meses. Para poder liberar T3 y T4, la TG ha de ser reabsorbida por la célula tiroidea. La TG entra al citoplasma mediante un proceso de macropinocitosis, pero

sobre todo por micropinocitosis. La superficie apical de las células tiroideas emite extensiones en forma de seudópodos que rodean pequeñas porciones de coloide, constituyendo vesículas de pinocitosis. Éstas se unen a lisosomas del citoplasma celular dando lugar a fagolisosomas. Los lisosomas contienen unas proteinasas, las catepsinas B, L y D, que permiten la proteólisis de la TG. La digestión de la TG deja T3 y T4 intactas, que pasan al torrente circulatorio, mientras que DIT y MIT son retenidas y desyodadas para ser recicladas dentro de la célula. La desyodación de DIT y MIT tiene lugar gracias a la acción de una enzima denominada yodotirosina desyodasa o deshalogenasa. La enzima que desyoda las yodotirosinas DIT y MIT es diferente de las enzimas que desyodan las yodotironinas T4 y T3. La mayoría de este yodo liberado es reutilizado por la glándula para formar nuevas hormonas tiroideas. Respecto a la tiroxina, no toda la T4 liberada por hidrólisis sale a la sangre. Parte de T4 se convierte en T3 gracias a la acción de una yodotironina desyodasa que tiene la particularidad de ser estimulada por la TSH. En condiciones normales, alrededor del 93% de la hormona tiroidea liberada por el tiroides corresponde a T4 y sólo el 7% es T3 (Figura 7) (SEORL PC, 2010).

Figura 7 Síntesis y Secreción de la hormona tiroidea. 1.2.8 Función y regulación de la secreción de hormonas tiroideas

Con el fin de mantener una actividad metabólica normal en el organismo, es preciso que en todo momento se secrete una cantidad adecuada de hormona tiroidea; para lograrlo existen mecanismos específicos de retroalimentación que operan a través del hipotálamo y de la adenohipófisis y que controlan la secreción tiroidea. La TSH adenohipofisaria incrementa la secreción tiroidea. La TSH, denominada también

tirotropina, es

una hormona

adenohipofisaria, una

glucoproteína con un peso molecular de aproximadamente 28.000KDa (Guyton y Hall, 2010). Los efectos que ejerce sobre esta glándula son los siguientes: 1. Eleva la proteólisis de la tiroglobulina que se encuentra almacenada en los folículos, con lo que se liberan hormonas tiroideas a la sangre circulante y disminuye la sustancia folicular. 2. Incrementa la actividad de la bomba de yoduro, que favorece el «atrapamiento del yoduro» por las células glandulares, elevando en ocasiones la relación entre las concentraciones intra y extracelular de yodo en la sustancia glandular hasta ocho veces por encima de los valores normales. 3. Aumenta el tamaño y la actividad secretora de las células tiroideas. 4. Incrementa el número de células tiroideas y transforma las células cúbicas en cilíndricas e induce el plegamiento del epitelio tiroideo en el interior de los folículos (Guyton y Hall, 2010). En resumen, la TSH estimula todas las actividades secretoras conocidas de las células glandulares tiroideas. El efecto precoz más importante luego de la administración de TSH consiste en el comienzo de la proteólisis de la tiroglobulina, que provoca la liberación de tiroxina y triyodotironina hacia la sangre en un plazo de 30 min (Guyton y Hall, 2010). 1.2.9 La secreción adenohipofisaria de TSH se encuentra regulada por la tiroliberina procedente del hipotálamo. La secreción de TSH por la adenohipófisis está controlada por una hormona hipotalámica, la tiroliberina u hormona liberadora de tirotropina (TRH), secretada

por las terminaciones nerviosas de la eminencia media del hipotálamo. A continuación, los vasos porta hipotalámico-hipofisarios transportan la TRH desde la eminencia media hasta la adenohipófisis (Guyton y Hall, 2010). La TRH se ha obtenido en forma pura. Se trata de una sustancia simple, una amida tripeptídica: piroglutamilhistidil-prolina-amida. La TRH actúa directamente sobre las células de la adenohipófisis, incrementando su producción de TSH. Cuando se bloquea el sistema porta que conecta el hipotálamo con la adenohipófisis, la secreción adenohipofisaria de TSH experimenta un gran descenso, aunque no llega a desaparecer (Figura 8) (Guyton y Hall, 2010). 1.2.10 Regulación de la función tiroidea La existencia de una cantidad adecuada de hormona tiroidea en el organismo se regula a través del hipotálamo y de la adenohipófisis que controlan la secreción tiroidea. La TSH, o tirotropina, en una hormona adenohipofisaria que aumenta la secreción de T3 y T4 por la glándula tiroidea. La TSH: 1. Eleva la proteólisis de la tiroglobulina, liberándose hormonas tiroideas a sangre. 2. Incrementa la actividad de la bomba de yoduro, que aumenta la captación de yoduro en las células glandulares y su concentración en el coloide. 3. Intensifica la yodación de la tirosina para formar hormonas tiroideas. 4. Aumenta el tamaño y la actividad secretora de las células tiroideas. 5. Eleva el número de células tiroideas. La secreción de TSH por la hipófisis está controlada por una hormona hipotalámica, la hormona liberadora de tirotropina (TRH), transportada hasta la adenohipófisis por la circulación portal hipotálamohipofisaria (SEORL PC, 2010).

Figura 8. Regulación Hormonal, la hormona TRH regula la secreción de TSH y , las T3 Y T4 regulan la secreción de TRH y TSH por el hipotálamo y la hipófisis.

Uno de los estímulos que más aumentan la secreción de TRH y, por consiguiente, la de TSH, es la exposición al frío, en un control fisiológico de la temperatura por los centros hipotalámicos. Sustancias como la somatostatina o la dopamina también aumentan estimulan la cascada desde hipotálamo. Los estados de ansiedad disminuyen la secreción de TSH. El aumento de hormona tiroidea en sangre reduce la secreción de TSH. Cuando la secreción de hormona tiroidea aumenta hasta 1.75 veces del valor normal, la secreción de TSH disminuye prácticamente hasta desaparecer, por acción directo sobre la propia adenohipófisis (SEORL PC, 2010).

1.6 Regulación del metabolismo por las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas aumentan la transcripción de una gran cantidad de genes. El efecto general de las hormonas tiroideas consiste en la activación de la transcripción nuclear de un gran número de genes. Por consiguiente, en casi todas las células del organismo se sintetiza una elevada proporción de enzimas proteicas, proteínas estructurales, proteínas transportadoras y otras sustancias. El resultado neto es un aumento generalizado de la actividad funcional de todo el organismo (Hall, 2011).

Los sitios de acción de la hormona tiroidea no genómica parecen ser la membrana plasmática, el citoplasma y tal vez algunos orgánulos celulares como las mitocondrias. Algunas de las acciones no genómicas de la hormona tiroidea son la regulación de los canales iónicos y la fosforilación oxidativa y aparentemente implican la activación de mensajeros secundarios intracelulares (AMPc) o cascadas de señalización de proteína cinasa (Figura 9) (Hall, 2011).

Figura 9. Vía no genómica de mecanismo de acción de las hormonas tiroideas El monofosfato de adenosina cíclico actúa como mediador del efecto estimulador de la TSH. En el pasado resultaba complicado explicar los numerosos y variados efectos de la TSH sobre las células tiroideas. En la actualidad se sabe que la mayoría de estos efectos obedecen a la activación del sistema de “segundo mensajero” AMPc de la célula. El primer acontecimiento de esta activación consiste en la unión de la TSH con sus receptores específicos de la membrana basal de la célula tiroidea. Se activa así la adenilato ciclasa de la membrana, lo que incrementa la formación de AMPc en la célula. Por último, el AMPc actúa como segundo mensajero y activa a la proteína cinasa, que produce múltiples fosforilaciones en toda la célula. El resultado es un aumento inmediato de la secreción de hormonas tiroideas y un crecimiento prolongado del propio tejido de la glándula (Figura 10) (Hall, 2011).

(Figura 10). Activación de las células efectoras por la hormona tiroidea. Para cumplir un suministro adecuado de sangre y oxígeno, con el fin de cumplir esta mayor demanda metabólica, la TH eleva el ritmo respiratorio y cardiaco, y la fuerza de los latidos. Estimula el apetito y acelera el desdoblamiento de carbohidratos, grasas y proteínas, para convertirlas en combustible. La TH también promueve el estado de alerta y una mayor rapidez en los reflejos; la secreción de somatropina; el crecimiento de los huesos, la piel, el pelo, las uñas y los dientes, y el desarrollo del sistema nervios fetal (Saladin,2013). Las hormonas tiroideas aumentan el índice metabólico basal (IMB) o metabolismo basal, o sea la tasa de consumo de oxígeno en condiciones estándar o basales (despierto, en reposo y en ayunas), estimulando el uso de oxígeno celular para producir ATP. Cuando el metabolismo basal aumenta, el metabolismo celular de hidratos de carbono, lípidos y proteínas aumenta (Derrickson, 2006).

Así pues, una de las funciones principales de la tiroxina podría consistir, simplemente, en multiplicar el número y la actividad de las mitocondrias, que a su vez inducirían la formación de trifosfato de adenosina (ATP), que estimula la función celular (Hall, 2011). Por el contrario, cuando no se produce hormona tiroidea, el metabolismo basal disminuye hasta la mitad de lo normal. En la Figura 11 se ilustra la relación aproximada entre el aporte diario de hormona tiroidea y el metabolismo basal. Se precisa una enorme cantidad de hormona para inducir un metabolismo basal muy elevado (Hall, 2011).

(Figura 11). Relación aproximada entre la secreción diaria de hormona tiroidea (T3 y T4) y el metabolismo basal. 1.7.1 Otras acciones de las hormonas tiroideas 1.7.1.1 Aumento de la fuerza cardíaca. La mayor actividad enzimática inducida por la producción elevada de hormona tiroidea aumenta la fuerza del corazón cuando se secreta un ligero exceso de hormona tiroidea. Este efecto es análogo al incremento de la fuerza cardíaca que tiene lugar en presencia de febrícula y durante el ejercicio. No obstante, cuando la concentración de hormona tiroidea asciende de forma notable, la potencia del músculo cardíaco se deprime, debido a un catabolismo proteico excesivo y prolongado. De hecho, algunos pacientes con hipertiroidismo grave fallecen por

una descompensación cardíaca secundaria a un infarto de miocardio y a la sobrecarga cardíaca provocada por el mayor gasto cardíaco (Hall, 2011). 1.7.1.2 Aumento de la frecuencia cardíaca. Bajo la influencia de la hormona tiroidea, la frecuencia cardíaca se eleva mucho más de lo que cabría esperar por el incremento del gasto cardíaco. Por consiguiente, parece que la hormona tiroidea ejerce un efecto directo sobre la excitabilidad del corazón, que a su vez aumenta la frecuencia cardíaca. Este efecto tiene gran importancia, ya que la frecuencia cardíaca es uno de los signos físicos en los que se basa el médico para determinar si un paciente produce una cantidad excesiva o insuficiente de hormona tiroidea (Hall, 2011). 1.7.1.3 Estimulación del metabolismo de los lípidos. En la regulación del metabolismo, las hormonas tiroideas estimulan la síntesis de proteínas y aumentan el empleo de glucosa y ácidos grasos para la producción de ATP. También aumentan la lipólisis y aceleran la excreción de colesterol, reduciendo así el nivel sanguíneo de éste (Derrickson, 2006). Efecto sobre los lípidos plasmáticos y hepáticos. El incremento de hormona tiroidea induce un descenso de la concentración plasmática de colesterol, fosfolípidos y tri- glicéridos, aunque eleva los ácidos grasos libres. Por el contrario, la disminución de la secreción tiroidea aumenta en gran medida la concentración plasmática de colesterol, fosfolípidos y triglicéridos y casi siempre origina un depósito excesivo de lípidos en el hígado (Hall, 2011). Uno de los mecanismos mediante los cuales la hormona tiroidea reduce la concentración plasmática de colesterol consiste en el notable aumento de la secreción de colesterol hacia la bilis y su pérdida consiguiente por las heces. Un mecanismo que quizá explique la mayor secreción de colesterol es el siguiente: la hormona tiroidea induce un número elevado de receptores de lipoproteínas de baja densidad en las células hepáticas, lo que determina su rápida eliminación del plasma por el hígado y la secreción subsiguiente de colesterol en estas lipoproteínas por las células hepáticas (Hall, 2011). En concreto, los lípidos se movilizan con rapidez del tejido adiposo, lo que disminuye los depósitos de grasas del organismo en mayor medida que en casi

todos los demás tejidos. Este factor incrementa asimismo la concentración plasmática de ácidos grasos libres y acelera considerablemente su oxidación por las células (Hall, 2011). Con el fin de proporcionar energía para el crecimiento de los tejidos, la somatotropina estimula a los adipocitos para que catabolicen grasa y liberen ácidos grasos y glicerol en la sangre. Al proporcionar estos combustibles, la somatotropina hace innecesario que las células consuman sus proteínas. A esto se le denomina efecto de ahorro de proteínas (Saladin, 2013). 1.7.1.4 Síntesis de proteínas. El crecimiento de tejidos requiere la síntesis de proteínas, y ésta necesita a su vez dos cosas: aminoácidos para la construcción de materiales y RNA mensajero (mRNA) con el fin de obtener las instrucciones para su elaboración. Pocos minutos después de su secreción, la somatotropina estimula la traducción del mRNA existente, y algunas horas después estimula también la transcripción de DNA y, por tanto, la producción de más mRNA. La somatotropina también mejora el transporte de aminoácidos en las células; y para asegurar que la síntesis de proteínas sobrepase su desdoblamiento suprime el catabolismo de proteínas (Saladin, 2013). 1.7.1.5 Estimulación del metabolismo de los hidratos de carbono. La hormona tiroidea estimula casi todas las fases del metabolismo de los hidratos de carbono, entre ellos, la rápida captación de glucosa por las células...