Engram prof PDF

Preview

Summary

The shortcut of the seminarium ENGRAM...

Description

ENGRAM prof. Małgorzata Kossut W latach 90-tych wydawało się uczonym, że gdyby dofinansować badania nad mózgiem, to przyniosło by to rozwiązanie wszystkich strasznych chorób. Udało się namówić kongresmenów w USA o uchwalenie ustawy przydzielającej specjalne fundusze na przedsięwzięcie nazwane Dekadą Mózgu . Przez parę lat było ok., a później pieniędzy było coraz mniej, Neurobiolodzy i neurolodzy zwrócili się o pomoc do znanego genetyka i biochemika odkrywcy struktury DNA. Załatwił on finansowanie dobroczynnej fundacji DANA FOUNDATION ( nazwanej tak na cześć pana Charlsa Dana, biznesmena, polityka i filantropa, który przeznaczył znaczną część swojego majątku na popularyzację wiedzy i wsparcie nauki m.in. instytut onkologiczny Dana FarberCancer w Nowym Jorku). Dana Foundation podjęła się akcji popularyzacji wiedzy o mózgu przypadającej w okolicach marca (co związane jest z ustalaniem budżetu przez kongres USA). Akcja przeniosła się do Europy zachowano również termin. Obecnie akcja jest znana na całym świecie. W połowie lat 80-tych zbadano przypadek Clive’a Wearinga (bryt. Muzykolog, dyr. Orkiestry BBC), który wskutek choroby doznał uszkodzenia różnych części mózgu (w tym hipokampa) i całkowicie utracił zdolność do zapamiętywania. Utracił również wspomnienia, co człowieka depersonifikuje. Gdy traci się wspomnienia, traci się tożsamość. Jego pamięć sięgała do 20 sekund dlatego tez prowadził dziennik minuta po minucie. Mówił że to śmierćhorror nieustannej teraźniejszości. amnezja następcza- gdy nie można nic zapamiętać Utrata pamięci amnezja wsteczna- gdy traci się wszystkie wspomnienia Pamięć to niesłychanie ważna funkcja mózgu. Już Platon mówił, ze wspomnienia odciskają się w organizmie tworząc ślady. Nowożytna nazwa tego śladu to ENGRAM twórcą jest Richard SEMON niemiecki uczony wg którego: „ENGRAM to fizyczna zmiana w mózgu odpowiadająca za określone wspomnienia.” Szukano engramu cały XX wiek. Związek pamięci z mózgiem nie był w owym czasie taki oczywisty. W XIX w frenolodzy podzielili wypukłości na czaszce- jako miejsca odpowiadające za jakąś funkcję psychiczną, ale nie było w tym „smutnym atlasie” specyficznego miejsca na pamięć. Droga do znalezienia tego miejsca usłana była trudnościami. Przed II wojną światową kanadyjski psychiatra Karl Lashey poszukiwał miejsca, którego usunięcie uniemożliwi wykonanie wyuczonego zadania. W jednym z doświadczeń szukał miejsca pamięci w korze mózgowej szczura, tresował go w pokonywaniu labiryntu i usuwał rozmaite fragmenty kory mózgowej, ale jednak nie odkrył miejsca, które uniemożliwiłoby wykonanie zadania.

Prowadził różne obiecujące badania których wyniki jednak były wielce rozczarowujące. Sam badacz w opracowaniu „ W poszukiwaniu engramu” (1950) stwierdził, że „Ta seria eksperymentów przyniosła wiele danych na temat tego, gdzie nie ma śladu pamięciowego. Myślę czasem, że jedyną konkluzją z wyników tych badań jest, że uczenie się po prostu nie jest możliwe.” W 1952 roku Wilder PENFIELD robił badania na otwartej czaszce pacjentów z lekooporną epilepsją. Podrażniał korę mózgową niewielkimi impulsami elektrycznymi aby zlokalizować miejsce ogniska epileptycznego. Przypadkiem, u niektórych pacjentów pobudzenie kory mózgowej płata skroniowego wywoływało przypomnienie sobie bardzo odległych lecz bardzo szczegółowych wydarzeń. To wstrząsnęło światem nauki. Odkrycie to: 1. zaprzeczało defetyzmowi Lashera ( brak wiary w zwycięstwo czy powodzenie jakiejś sprawy wyrażający się w ciągłym przewidywaniu porażki), 2. pokazywało ze mamy wspomnienia które są ukryte i których na co dzień nie pamiętamy ale sztucznie możemy je przywrócić do życia. 3. Budziło wątpliwości bo były to umysły chorych ludzi i jedynie zaobserwowano owe zjawisko u kilku procent badanych. Niemniej jednak badania Penfielda powtórzyło kilka laboratoriów. W 1949 roku Donald HEBB opublikował podręcznik psychologiczny w którym zawarł 2 ważne dla uczenia się i pamięci koncepcje: I.

II.

Reguła HEBBA Jeśli neuron A w sposób częsty i powtarzalny powoduje pobudzenie neuronu B, nastąpią procesy wzrostowe lub metaboliczne w obu komórkach tak, że skuteczność pobudzenia neuronu B przez neuron A będzie zwiększona. SKUTECZNE POBUDZENIE TO SILNE POŁĄCZENIE Reguła ta obowiązuje do dzisiaj. ASEMBLY: zespół pobudzających się nawzajem neuronów, które miały być zaangażowane w jeden ślad pamięciowy. Urok takiego zespołu polegał na tym, że jak jedna jego część uległa uszkodzeniu reszta mogła funkcjonować sprawnie.( co wyjaśniało np. różne kłopoty jakie miał w swoich badaniach Lashey). Koncepcja nadal aktualna.

Wkrótce potem również w Kanadzie zoperowano mózg młodego człowieka, również chorego na lekooporną epilepsję po to, aby zahamować rozprzestrzenianie się wyładowań epileptycznych. Usunięto mu znaczną część przyśrodkowego płata skroniowego mi. obustronnie strukturę mózgową hipokampa i otaczające go obszary korowe. Na epilepsję pomogło, ale pacjent stracił zdolność zapamiętywania. Pacjent Henry Molaison był obiektem badań. Utrata była trwała. Codziennie witał się z tą samą pielęgniarką, jak gdyby widział ją po raz pierwszy, nie pamiętał czy jadł itd. Było to głębokie trwałe upośledzenie zapamiętywania. Umarł kilka lat temu. Jego mózg był zapisany nauce, utrwalono

(zamrożono) i pocięto go na 2034 plastry-zajęło to 53 godziny, a widowisko można było obserwować w Internecie. Plastry są dostępne dla badaczy. Od lat 60-tych poszukiwano neuronalnych, molekularnych, neurochemicznych korelatów uczenia się i pamięci. Wykorzystywano różne obiekty zwierzęce. Erick Kandell np. używał ślimaków nagoskrzelnych. Było bardzo dużo wyników badań i w pewnym momencie trzeba było te badania ukierunkować i stworzyć urządzenia kontrolne, żeby można było wierzyć wynikom. Taki katalog spisał Steven Rose (bryt. który prowadził badania na 1 dniowych kurczakach) Steven Rose „ Poszukiwanie engramu- skąd będziemy wiedzieć, że już znaleźliśmy” 1. Proces metaboliczny lub zmiana strukturalna musi wykonywać zlokalizowane anatomiczne zmiany poziomu lub tempa w czasie powstania pamięci. 2. Stres, aktywność ruchowa i inne niezbędne ale nie wystarczające zjawiska towarzyszące uczeniu się, nie mogą same, pod nieobecność pamięci powodować zmian wymienianych w kryterium pierwszym. 3. Jeśli zaobserwowane na poziomie komórkowym zmiany zostaną zahamowane w czasie, gdy ślad pamięciowy powinien się tworzyć, to powstanie pamięci również powinno być zahamowane. 4. Usunięcie okolic mózgu, w którym zachodzą zmiany wymienione w kryterium pierwszym powinno zakłócać tworzenie pamięci lub przypominanie. 5. Odbiory elektrofizjologiczne z okolic w których zachodzą zmiany wymienione w kryterium pierwszym, powinny wykryć zmienione odpowiedzi komórkowe w trakcie powstawania śladu pamięciowego. No i tego się trzymano. Różne koncepcje odrzucono. Udowodniono, że: 





teoria rewerberacyjna zakładająca, że engram jest samo- wzbudzającym się prądem elektrycznym płynącym w obwodzie nerwowym, podtrzymywanym przez energię chemiczną produkowaną w neuronach. teoria chemiczna zakładająca, że ślad pamięciowy tworzy substancje chemiczne wytwarzane w procesie uczenia i rozmieszczone w niewielkich ilościach strategicznych miejscach w nerwowych obwodach pamięci. Teoria plastyczności synapsysynapsy częściej używane robią się silniejsze a na szlakach neuronalnych pracujących intensywnej tworzą się nowe połączenia synaptyczne PAMIĘĆ JEST WŁASNOŚCIĄ SIECI

PLASTYCZNOŚĆ SYNAPTYCZNA Część presynaptyczna (zakończenie aksonu) w nim są pęcherzyki synaptyczne z przekaźnikiem. Kiedy akson jest pobudzony neurotransmiter jest wypuszczany do przestrzeni synaptycznej, przechodzi na drugą stronę. Dendryt i cząsteczki neuroprzekaźnika przyczepiając się do receptorów neuroprzekaźnika aktywują te receptory co powoduje, że w części postsynaptycznej powstaje potencjał synaptyczny. Najważniejszym

neuroprzekaźnikiem jaki mamy w mózgu jest GLUTAMINIAN. Cząsteczki glutaminianu są przekaźnikiem we wszystkich wstępujących i zstępujących drogach nerwowych. Jak funkcjonuje plastyczność synaps W latach 70-tych uczeni odkryli zjawisko długotrwałego wzmocnienia synaptycznego Long Term Potentation, zjawisko sztucznie wywołane. Prądem elektrycznym drażniono aksony dochodzące do grup neuronów. WZMOCNIENIE SIŁY SYNAPSY/ MOLEKULARNA Po stymulacji tężcowej receptory dla glutaminianu typu AMPA (najważniejsze receptory tego przekaźnika) przesuwają się z takiej puli- magazynu, który jest pod błoną i wbudowują w błonę postsynaptyczną. Receptor jak nie jest wbudowany w błonę , to się nie przydajeon musi mieć kontakt z zewnętrzną częścią neuronu żeby być pobudzonym- aktywowanym przez neuroprzekaźnik. Jak jest więcej receptorów w błonie postsynaptycznej to komórka może silniej odpowiedzieć, bo jest więcej kanałów jonowych, które mogą się otworzyć w odpowiedzi na neuroprzekaźniki powstanie wtedy większy potencjał synaptyczny. (NEUROPLASTYCZNOŚĆ: zdolność tkanki nerwowej do tworzenia nowych połączeń mających na celu ich reorganizację, adaptację, zmienność, samonaprawę oraz procesy uczenia się i pamięci. Jest to powszechna cecha neuronów, występująca na wszystkich piętrach układu nerwowego.) tekst z Wikipedii  Ten wynik ma już kilkanaście lat i powtórzono go wielokrotnie Eksternalizacja (uzewnętrznienie) receptorów AMPA dla glutaminianu to podstawowy mechanizm wzmocnienia się synapsy i w sztucznych warunkach (procesy biochemiczne) i w procesach pamięciowych. Zapamiętywanie- powstawanie engramu Zmiany bioelektryczne (Przepływ jonów)

Aktywacja Eksternalizacja

Atywacja genów

Wzmocnienie transmisji w synapsie.

Synteza genów

Zmiany własności błony neuronu.

Zmiana struktury synapsy, synaptogeneza wzrost kolców i rozgałęzień aksonów

Żeby te procesy zaszły trzeba co najmniej wyprodukować nową błonę komórkową. Ważne było to w LTP stymulacja musi być bardzo silna- musi być silne pobudzenie. Jest w mózgu pełno mechanizmów które ułatwiają nam silne pobudzenie. Słabe pobudzenie nie da nam zmiany siły synapsy. Jeden z takich mechanizmów to gigantyczna synapsa (detonatorowa) Hipokampa. Siła tej synapsy jest znacznie większa niż mniejszej. Dlaczego one są ważne w hipokampie? Są takie rodzaje pamięci, które wymagają repetycji przy zapamiętywaniu- uczymy się czegoś. Ale są też sfery pamięci biograficznej w psychologii eksperymentalnej nazywane jest uczeniem jednopróbowym, coś trwa krótko, a pamiętamy całe życie i te gigantyczne synapsy są do tego potrzebne. Ostatnie 15 lat to rozwój technologii badań mózgu pozwala patrzeć naraz na duży kawał mózgu na wiele neuronów i widzieć czy one się wyładowują czy nie. Można zbadać co się dzieje u istot żywych. Obrazowanie zwiększenia ilości jonów wapnia w komórce kiedy jest potencjał czynnościowy. Potencjało-zależne kanały wapniowe się otwierają i dużo jonów wapnia wpływa do komórki. Jeżeli w komórce jest barwnik, który reaguje zmiana koloru na stężenie jonów wapnia pokazuje nam które komórki są aktywne. POWSTANIE ENGRAMU- ZAPAMIĘTYWANIE 1. Powstaje zespół neuronów połączonych synapsami o wzmożonej sile 2. Początkowo zespół jest liczny, aktywność neuronów dobrze skorelowana 3. Po pewnym czasie zostają w nim tylko najaktywniejsze, silne powiązane neurony to inaczej nazywamy konsolidacja synaptyczna (takie zespoły powstają w hipokampie) 4. Świeża pamięć zostawia ślad w korze mózgowej przenosie się tam na stałe  KONSOLIDACJA SYSTEMOWA: (koncepcja) to przejście świeżego śladu pamięciowego z hipokampa do innej struktury mózgu, gdzie zostaje on na stałe. Koncepcja ta jest w dużej mierze potwierdzona eksperymentalnie. Po kolei:  Uczymy się : powstaje nowy zespół neuronalny (mówimy o zwierzętach), uczymy się a potem śpimy a w hipokampie powstają bardzo szczególne oscylacje o wysokiej amplitudzie i wielkiej częstotliwości.  Taka oscylacja powoduje silną depolaryzację dużej grupy neuronów. Jeśli wśród nich są komórki naszego nowego i młodego jeszcze śladu pamięciowego to ich aktywność też bardzo wzrośnie co będzie sprzyjało konsolidacji wzmożonej synaps.  Oscylacje mają optymalną częstotliwość dla indukcji LTP pobudzone aksony tych komórek słabego śladu, który robi się mocniejszy są pobudzone, przenoszą aksony z hipokampa do struktur kory przedczołowej- tak odkłada się ślad w korze.  Hipokamp nie staje się słabszy- ślad ma swoje miejsce w korze ale ma szybkie dojście do niego.

Przez cały czas szukania engramu obowiązywały 2 koncepcje I. II.

Ślad pamięciowy jako coś bardzo rozproszonego po ogromnych obszarach mózgu w ekstremalnych przypadkach po wszystkich neuronach uważała, że ten ślad jest bardziej skupiony  Teoria komórki gnostycznej ( Jerzy Konorski)  Grandmothercells (Levine) komórka znająca obiekt, w której zbiegają się informacje o wszystkich cechach obiektu np. komórki twarzy lub dłoni w dolnej korze (znajdowane je u małp)

Na ludziach implantuje się elektrody zbierające z powierzchni kory mózgowej i wewnętrzne. W jednym z badań elektrody były zaimplantowane, a pacjentom pokazywano obrazek z twarzami, które może znać każdy, byli to aktorzy politycy, znane budynki. Inne doświadczenie pokazuje inne zjawiska, te same okoliczności (a zaimplantowano naokoło hipokampa.) i puszczano znane seriale. Gdy rozpoznano aktywność wyłączano film i proszono pacjenta, żeby przypomniał sobie co było w tym klipie. Przy przypomnieniu bodźca też komórka się wyładowała (czyli była uwikłana w ślad pamięciowy) PAMIĘĆ- MECHANIZMY KOMÓRKOWE Przemodelowanie obwodów neuronowych wymaga synaptogenezy i wzrostu kolców na dendrytach oraz wzrost rozgałęzień aksonów. Na każdym kolcu dendrycznymi jest synapsa. Wiemy, że w 1 godzinę po uczeniu się na dendrytach, które w to uczenie są zaangażowane powstają nowe kolce. Kolce są ruchliwe, łatwo powstają i łatwo nikną przy uczeniu się pojawiają się a w miarę tego jak ślad pamięciowy się utrwala te kolce zmieniają kształt na grube i osiadłe. Wydawać by się mogło, że jak się zapamięta ten ślad pamięciowy to on jest stabilny i niezmienny. Niestety pamięć jest labilna. Lata 90-te USA: psychiatrzy technikami wydobywczymi (w hipnozie) albo innych elementów analizy wyciągali głęboko wyparte wspomnienia dorosłych pacjentów z dzieciństwa i były one okropne, gwałty, obrzędy satanistyczne itd. itp. Dzieci poszły do sądu i były na tej podstawie procesy które wygrywały. Niektóre udawało się łatwo obalić (kobieta oskarżała ojca o gwałty okazało się że była dziewicą). Ale niektórzy zostali na tej podstawie skazani. Dopiero Elizabeth LOFTUS, psycholog USA, pokazała jak nieprzytomnie łatwo jest zaimplantować sztuczną/ fałszywą pamięć u ludzi. Przeprowadziła eksperyment, podczas którego implantowała pamięć o tym, że jako dziecko zgubili się w centrum handlowym. Dobierała dzieci, których rodzice deklarowali, że taka sytuacja nigdy nie miała miejsca. 



W pierwszym screeningu już 5% osób pamiętało, że owszem tak było-potem przeprowadzono rozmowy dotyczące odczuć jakie towarzyszyły takiemu zgubieniu itd. W drugim screeningu już 25% pamiętało to wydarzenie.

Powtórzono te badania na całym świecie i to potwierdza się. Wyjaśniając okazało się, że przypomnienie powoduje ponowną konsolidację engramu (rekonsolidacja). W ten sposób do śladu mogą wkraść się modyfikacje, gdyż nigdy nie będziemy w dokładnie takim stanie jak w momencie inicjacji powstania engramu. Możemy być bardziej zmęczeni, wszystko może na taki ślad wpłynąć. Wykorzystywano te informacje w jednym ze sposobów traktowania stresu pourazowego PTSD. Wiadomo mianowicie, że pamięć emocjonalna takich zdarzeń jakie prowadzą do stresu pourazowego wymaga obecność noradrenaliny w ciele migdałowatym. W tej technice wykorzystuje się propanol, to lek na nadciśnienie, powszechnie używany, który blokuje receptory dla noradrenaliny w całym mózgu. Osoby, które brały udział w próbach klinicznych brały propanol i miały sobie przypomnieć zdarzenie które prowadzi do stresu pourazowego. Duży ich procent pozbył się zespołu stresu w sposób farmakologiczny. Nowe metody pozwalają żeby zobaczyć komórki, które wchodzą w skład śladu pamięciowego, żeby je zmienić, wyciszyć. Możemy wstawiać do komórki geny i usunąć je w dowolny sposób a przede wszystkim możemy uwarunkować, w których komórkach ten gen ma mieć ekspresję i w jakich warunkach to się ma dziać. Np. wiemy, że przy uczeniu się silnie aktywowane komórki aktywują proto-oncogene c-FOS. Możemy teraz do mózgu do komórek wprowadzić strukturę, którą podejrzewamy o to, że jest ważna w pamięci, geny białka fluorescyjnego, które może zacząć dawać tylko wtedy kiedy aktywuje się gen C FOS, Można to zadać biotechnologicznie. Mamy też optogenetykę: wprowadzenie do wybranych neuronów genów kanałów jonowych białek, które można aktywować światłem lasera. Takie aktywowane białko powoduje wyładowanie komórki Badania w ostatnich latach doprowadziły do dobrego poznania śladu lęku, pamięci zagrożenia i stworzenia sztucznego śladu pamięciowego były zrobione na modelu uczenia się zwanym warunkowaniem lęku. MANIPULACJA ENGRAMEM   

Aktywacja tych samych neuronów podczas przypominania Zabicie (sztuczki biotechnologiczne) neuronów, engram powoduje zanik pamięci Optogenetyczna aktywacja komórek engram aktywuje pamięć.

Sztuczny ślad pamięciowy: warunkowanie genetyczne/ lękowe na kontekst uzależnione od obecności hipokampa. Mysz wkłada się w pudełko w hipokampie powstaje ślad jeśli dodać do tego szok elektryczny i włożyć do tego samego pudełka będzie się zacinać. Podsumowanie drogi, która prowadziła do poznania engramu, które możemy teraz zobaczyć, aktywować, selektywnie usunąć. Przy pomocy skomplikowanej biotechnologii możemy stworzyć sztuczny ślad pamięciowy, co w warunkach naturalnych wśród ludzi wymaga tylko sugestywnych zdań....