Farmacocinética PDF

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Resumo sobre a farmacocinética...

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Famacocinética A farmacocinética é a parte da farmacologia que estuda o trânsito do fármaco pelo organismo. O fármaco passa por etapas que são: absorção, distribuição, metabolização e excreção. Nem todo fármaco, uma vez administrado, passa por todas as etapas farmacocinéticas. Absorção A farmacocinética começa pela absorção, que é o processo pelo qual o fármaco atravessa barreiras biológicas até alcançar líquidos circulantes corporais (sangue e linfa). Na prática, do ponto de vista farmacológico, o sangue é considerado como o foco do fármaco para que haja absorção. Obs.: na comparação entre administração de fármaco por via endomuscular e outro fármaco por via endovenosa, o fármaco que foi administrado endomuscularmente será absorvido mais rápido porque na via endovenosa não existe absorção! Quando um fármaco é administrado endovenosamente não há nenhuma barreira a ser transposta, ele já alcançou o líquido circulante corporal, já está na etapa seguinte que é distribuição. Porém a ação mais rápida acontecerá através da via endovenosa. A nossa grande barreira biológica, uma vez que medicamento é algo misógino (de fora), é a membrana plasmática das células epiteliais; ela seleciona o que é mais absorvido, o que é menos absorvido e o que não é absorvido. Por exemplo: se é feito uso de um medicamento por via oral, o epitélio do TGI terá que ser atravessado. Existem situações nas quais um fármaco é administrado e ele não atravessa a barreira, como o antiácido que é administrado via oral, mas não transpõe o epitélio do TGI; ou também quando há uma infecção no intestino por bactérias e alguns antibióticos ficam agindo no intestino sem serem absorvidos. A característica básica do tecido epitelial de revestimento é a presença de pouca matriz intersticial. As células epiteliais também apresentam a membrana rica em especializações de membrana para mantê-las bem próximas umas das outras, como desmossomos e interdigitações. Assim, o fármaco tem que sair do local onde foi administrado e atravessar todas as células do tecido até chegar à circulação. 

Modelo mosaico-fluído (Singer e Nicolson)

A membrana plasmática é lipoprotéica, ou seja, apresenta duas camadas de lipídeos com proteínas que atuam no transporte de moléculas, podendo ser transmembranas ou periféricas. A bicamada lipídica é composta de fosfolipídios em sua grande maioria, tendo outros também como colesterol. Os fosfolipídios voltam, tanto para o lado externo como para o lado interno da célula, uma região que é altamente hidrossolúvel, a cabeça polar. E, internamente (entre o lado externo e o interno), devido a força hidrofóbica, eles associam as cadeias de hidrocarbonetos, que são as caudas apolares. Pela característica anfipática dos fosfolipídios, eles se

arranjam dessa forma: parte hidrofílica voltada para fora e parte hidrofóbica voltada para dentro. Então, a maior parte representa uma parte altamente hidrofóbica.

Os fármacos são substâncias químicas e substâncias químicas podem ter natureza hidrossolúvel ou lipossolúvel. A bicamada lipídica tem natureza lipossolúvel, logo, quem é lipossolúvel vai atravessar a membrana com facilidade entre suas moléculas lipídicas. A água entra na célula livremente, mesmo que a maior parte da membrana seja hidrofóbica, porque o organismo é um sistema fechado composto por 70% de água, logo a pressão osmótica é muito grande. Então, dependendo da força dessa pressão, um fármaco também pode entrar. Moléculas hidrossolúveis podem entrar na célula utilizando proteínas transmembrana. Os extremos de hidrossolubilidade e lipossolubilidade vão afetar o padrão de absorção (do fármaco e não do medicamento). Os extremos nos dizem que a droga vai ser rapidamente absorvida, se ela for lipossolúvel, e lentamente ou até não vai ser absorvida, se ela for muito hidrossolúvel. A grande maioria dos fármacos são compostos anfipáticos; alguns deles com uma parte mais lipossolúvel do que hidrossolúvel, enquanto que outros com uma parte mais hidrossolúvel do que lipossolúvel. Significa dizer que os fármacos, mesmo sendo anfipáticos, não vão ter o mesmo padrão de absorção, ou seja, quanto mais lipossolúvel o fármaco for, ele usa a bicamada lipídica; quanto mais hidrossolúvel o fármaco for, ele usa proteínas transmembrana. Os fármacos lipossolúveis são absorvidos mais rápido, pois existe uma superfície hidrofóbica maior; qualquer lugar que o fármaco chegar vai conseguir atravessar. Os fármacos hidrossolúveis vão usar as proteínas transmembrana que apresentem afinidade/especificidade. Existe droga que é 100% lipossolúvel e a absorção dela é extremamente rápida, por exemplo, a anestesia geral intravenosa; às vezes não terminou nem o êmbolo e já foi. Drogas anestésicas em geral são fármacos que têm alta lipossolubilidade. Não existe adrenalina para uso por via oral porque ela é tão hidrossolúvel que não consegue ser absorvida satisfatoriamente no TGI; isso quer

dizer que não têm proteínas carreadoras que promovam a absorção da adrenalina de maneira satisfatória no TGI. Quando a indústria farmacêutica pensa em formular um medicamento para ter absorção lenta, a natureza dele tende a ser mais hidrossolúvel. O transporte através da membrana de fármacos hidrossolúveis pode ser caracterizado como difusão simples, difusão facilitada e transporte ativo. No caso da difusão simples, esta só irá ocorrer se a molécula hidrossolúvel for muito pequena (baixo peso molecular); nesse caso, ela pode atravessar a membrana através das porinas, que são canais aquosos proteicos (formam poros na membrana); esse tipo de transporte acontece a favor do gradiente de concentração. Por outro lado, se a molécula é hidrossolúvel e possui um grande peso molecular, o transporte ocorre com a utilização de proteínas transportadoras, ou seja, através da difusão facilitada. A molécula do fármaco se liga à proteína de membrana e a proteína faz um giro de 180º liberando a molécula no interior da célula. A difusão facilitada também não gasta energia, porque acontece de acordo com o gradiente de concentração. A característica principal de transportes passivos é que não existe gasto de energia, já que ocorre a favor do gradiente de concentração. O que faz uma molécula sair de onde foi administrada e atravessar a membrana, indo para a corrente sanguínea, é o gradiente de concentração. A lógica do transporte passivo é chegar ao equilíbrio, mas se tem um fluxo sanguíneo esse equilíbrio não chega nunca: enquanto houver molécula de fármaco, por conta do fluxo não parar, o equilíbrio nunca chegar, essas moléculas terão força para passar para a corrente sanguínea. Existem ainda fármacos que podem utilizar mecanismos de transporte ativo. Quando isso acontece, o transporte ocorrerá do meio onde há menor concentração para onde há maior concentração, ou seja, contra o gradiente. Nesse transporte irá ocorrer gasto de energia e se utiliza um transportador. Não é comum que se use transporte ativo para o transporte de líquidos. Fatores que influenciam no processo de absorção - Solubilidade: quanto mais hidrossolúvel, menor será a absorção; quanto mais lipossolúvel maior é o padrão de absorção. - Concentração: para aumentar a taxa de absorção de uma droga, deve-se a concentração. Porém essa “artimanha” é limitada e não pode ser utilizada como recurso sempre. Isso porque existe uma taxa posológica para cada droga, ou seja, uma taxa de uso na qual se pode aumentar ou diminuir a concentração para, consequentemente, aumentar ou diminuir a absorção. Se a taxa de concentração estiver abaixo da mínima é sub-dose, acima da máxima é intoxicação do paciente. - Alimentos: não se pode fazer uso de medicamento com qualquer tipo de alimento. Essa associação irá favorecer ou dificultar a absorção dos fármacos. Por exemplo: quando um medicamento é elaborado para ser utilizado por via oral, ele levará um tempo para ser diluído e só depois será absorvido; a depender da natureza química

desse medicamento, o tempo de absorção é variado. Se o paciente tem uma dieta rica em fibras, isso aumenta o trânsito intestinal, logo, o tempo que o medicamento permanece no estômago será menor do que o recomendado, de forma que a absorção não será a ideal. Por outro lado, medicamentos com ácido acetilsalicílico, que são ácidos, recomenda o uso durante a refeição para não acidificar ainda mais uma estrutura que já é normalmente ácida. O sulfato ferroso, por sua vez, precisa de um ambiente ácido para ser melhor absorvido: quando entra em contato com um pH maior, pode virar férrico. Para evitar que isso aconteça o ideal é que o ambiente permaneça ácido, por isso é recomendado o uso junto com vitamina C, favorecendo a absorção. No caso do leite, ele é rico em íons que podem interagir e quelar os fármacos, evitando que eles sejam absorvidos. - Superfície de absorção: quanto MAIOR a superfície de absorção, MAIOR será absorção e quanto MENOR a superfície de absorção, MENOR será a absorção. O órgão que apresenta maior área de absorção é o intestino, porém o maior órgão com capacidade absortiva é a pele. No dia a dia são utilizadas duas vias padrão de absorção: o intestino (duodeno) e a árvore brônquica. - Circulação local: quanto maior a vascularização, maior a taxa de absorção. Uma droga administrada intramuscular, é absorvida muito rápido, porque o músculo é uma região altamente vascularizada. Os vasos aumentam sua capacidade absortiva em temperaturas mais altas porque ficam mais dilatados, aumentando sua permeabilidade e absorção. Esse aumento de temperatura pode ser feito através de compressas mornas e massagem. Por outro lado, quando algo é feito no sentido de contrição do vaso, a absorção é diminuída. Obs.: anestésicos locais, quando administrados, passam por todas as etapas farmacocinéticas. Porém, quando se faz uso de anestésico local, o objetivo não é que ele vá para o sangue; ele terá que ir em algum momento, mas isso não deve ser breve. O que se espera de fato é que ele vá para o nervo e haja nele. Por conta disso, anestésicos locais representam um dos poucos fármacos, ou grupos de fármacos, que, quando administrados, o que se espera é que a taxa de absorção seja baixa porque quanto MENOS absorvidos, MAIOR será o seu efeito, mais tempo durará. Portanto, no caso de um anestésico local, a diminuição do calibre de um vaso favorecerá o efeito esperado. Por isso existem anestésicos locais que são administrados com vasoconstritores. - pH no sítio de absorção e pKa do fármaco: quanto mais ácido, maior a quantidade H+ em relação a de OH- no meio; se tiverem quantidade equivalentes, significa dizer que o meio está neutro. A molécula de água é considerada um dipolo elétrico, interagindo umas com as outras através da diferença de cargas (uma molécula com sua porção negativa se une a outra em sua porção positiva). Portanto, qualquer molécula que também tenha carga vai ser miscível em água, ou seja, vai ser hidrossolúvel e quanto mais hidrossolúvel uma substância, menor a taxa de absorção. Um fármaco de natureza ácida em um ambiente ácido não precisa liberar H+ porque o ambiente já está cheio deles, ou seja, esse fármaco assume uma forma mais lipossolúvel, logo sua absorção é mais rápida. Um fármaco ácido em um ambiente básico (com pouco H+), como o duodeno, vai exercer liberar H+; dessa

forma a molécula fica ionizada, ficando mais hidrossolúvel, ou seja, com menor absorção. O mesmo padrão serve para o fármaco básico, só que, em um ambiente ácido ele vai captar para si os H+ presentes no meio, tornando-se mais hidrossolúvel. O valor de pK representa o valor de pH do meio onde existirão 50% de moléculas ionizadas e 50% de moléculas não-ionizadas, por exemplo: um ácido que tem pKa=3,0 em um meio onde o pH=3,0 apresentará 50% de moléculas ionizadas (hidrossolúveis) e 50% de moléculas não ionizadas (lipossolúveis). No caso do exemplo, onde o pKa é igual ao pH, caso o pH do meio seja alcalinizado, nós teremos ácido em meio básico, logo a proporção de moléculas hidrossolúveis (ionizadas) será maior que 50%. Se o pH é acidificado, teremos ácido em meio ácido, logo a proporção de moléculas lipossolúveis será maior que 50%. Obs.: a conclusão é de que fármacos ácidos são melhor absorvidos em meios ácidos, enquanto fármacos básicos são melhor absorvidos em meio básico. Então o fármaco foi administrado, atravessou as membranas e chegou ao sangue. Esse fármaco foi absorvido. Entender que absorção não é o fato do fármaco estar está no sangue, mas sim o caminho que ele fez até chegar lá. Distribuição Uma vez chegando à corrente sanguínea, começa a próxima etapa, a distribuição. Os fármacos que não são absorvidos não sofrem distribuição, sendo eliminados do mesmo jeito como entraram; eles não são metabolizados. Uma vez na corrente sanguínea, as moléculas do fármaco são distribuídas quase que homogeneamente para as células do organismo. Na corrente sanguínea o fármaco pode apresentar dois comportamentos: o primeiro é que partes das moléculas da droga ficam livres no sangue sem se ligar a nada e o segundo é que parte das moléculas da droga normalmente se ligam a proteínas plasmáticas (albumina, globulina). Ou seja, uma vez absorvida a droga eu vou ter uma porção livre e uma porção ligada. A porção livre é quem sai da corrente sanguínea e vai para a célula. As moléculas do fármaco que estão ligadas às proteínas plasmáticas normalmente, fisiologicamente, não saem da corrente sanguínea para a célula. Isso porque, se todas as moléculas que chegassem na corrente sanguínea fossem livres, a distribuição ocorreria muito rápido, ou seja, a duração do efeito seria pouca. À medida que a quantidade de moléculas livres no sangue vai diminuindo, as moléculas que estão ligadas às proteínas plasmáticas vão sendo desprendidas, mantendo a concentração plasmática, ou meia vida, do fármaco. Alguns medicamentos de uso contínuo, de tempos em tempos é necessário que se faça uma dosagem para ver a concentração plasmática (das moléculas ligadas a proteínas plasmáticas) do fármaco porque, às vezes, essa concentração pode aumentar e é necessário fazer o ajuste da quantidade que será ingerida. Tratamentos com prazo para começar e terminar normalmente não são submetidos a esse tipo de dosagem.

A albumina é a principal proteína plasmática na qual as moléculas de fármaco se ligam. Uma carência de albumina pode fazer com que haja muito mais droga livre e, se há mais droga livre, quando administrar a próxima dose, o paciente apresenta um quadro de intoxicação. Outro problema é que a albumina presente no sangue é limitada; no caso de uma terapia que utilize dois fármacos, pode haver competição entre eles pela albumina; no que isso acontece, alguma molécula vai “ficar de fora” e essas moléculas a mais vão ficar livres no sangue. Existem tecidos que têm alta afinidade com determinadas drogas. Por exemplo, compostos a base de cálcio tem afinidade aos ossos, aos dentes... Caso moléculas desse fármaco interajam com o cálcio dos ossos, a formação e o desenvolvimento ósseo estarão afetados. Os barbitúricos têm afinidade com o tecido adiposo, então, às vezes quando se usa um barbitúrico, ao invés dele ir pro local de ação, ele vai primeiro para o tecido adiposo, principalmente se o paciente for obeso. O paciente acha que a droga não está fazendo efeito, mas quando menos espera, a droga se desliga e vai fazer o efeito. Pode acontecer de a pessoa aumentar a dose já que o efeito não foi surtido e depois vem o efeito de uma vez; é a chamada ressaca barbitúrica. Obs.: A porcentagem de moléculas que estão livres e que ficam ligadas depende do fármaco e da afinidade que ele vai ter pela proteína. Se uma droga tem a taxa de ligação alta, ela vai ser distribuída aos poucos; um fármaco que tem a taxa de ligação baixa vai ser distribuído muito rápido. Vários fatores que influenciam no grau de ligação da molécula do fármaco com proteínas plasmátias: afinidade da droga pela proteína, concentração sanguínea da droga, saturação das proteínas, competição pelas proteínas, entre outros. Fatores que influenciam no processo de distribuição - Fluxo sanguíneo: quanto MAIOR o fluxo sanguíneo, MAIOR o processo de distribuição. - Permeabilidade capilar: as moléculas precisam dessa permeabilidade para sair do sangue em direção às células de destino. - Ligação a reservatórios: influencia, porém de maneira contraria, DIMINUINDO o processo de distribuição porque quanto mais ligado às reservas (osso, tecido adiposo) menor é a taxa de distribuição. Era para estar sendo distribuído, mas não está por uma questão de afinidade, fica retido lá. No sistema nervoso existem as células da glia, que envolvem os vasos sanguíneos como, por exemplo, os astrócitos. Essa camada que envolve o vaso sanguíneo no sistema nervoso central é uma camada altamente lipídica, ou seja, é algo a mais do que na circulação periférica que dificulta a saída de substâncias da luz do vaso para o meio externo. As células endoteliais do SNC estão mais justapostas, o que significa dizer que as moléculas de fármacos, para conseguirem sair do vaso sanguíneo e serem distribuídas, obrigatoriamente vão ter uma barreira de dificuldade maior que no vaso periférico, porque obrigatoriamente vai ter que

atravessar o endotélio e ainda vai ter que atravessar as células da glia, que são altamente lipídicas. Esse conjunto de estruturas forma uma barreira quando comparado com o vaso periférico. Essa barreira recebe o nome de hematoencefálica. Então, determinadas partes do organismo têm as chamadas barreiras especiais, que selecionam o que vai chegar a determinadas partes do corpo. Quem atravessa a BHE são estruturas lipossolúveis; quanto mais lipossolúvel a droga for, com mais facilidade ela vai atravessar a BHE. Muitas moléculas hidrossolúveis não atravessam a BHE e aquelas que conseguem atravessar é devido ao fato de apresentarem mecanismos de transporte por proteínas próprias, específicas. Uma vez atravessando a BHE, algumas moléculas, chegando às células do tecido nervoso, se não sofrerem um processo, uma alteração bioquímica para serem convertidas em moléculas menos difusíveis, do mesmo jeito que entra, sai. Alguns compostos, quando chegam ao citoplasma, sofrem reações, modificações, para que não consigam mais sair da célula. Raríssimas são as drogas que conseguem chegar às células produtoras de espermatozoide, até porque, se fosse a maioria, iriam existir muitos homens estéreis e bebês mal formados. Isso acontece porque existem camadas teciduais que separam a circulação sanguínea da produção espermática, a barreira hematotesticular, que é uma barreira biológica. É formada por camadas e camadas celulares que separam e distanciam a corrente sanguínea das células de Sertoli e protegem as espermatogônias, espermátides e tudo mais. Mulheres também possuem barreira própria: a placenta é o único órgão transitório na espécie humana e uma de suas funções é a de proteção; separar e tentar funcionar como uma barreira. Não é muito eficiente, por isso são poucos os medicamentos que uma gestante pode fazer uso. Das três barreiras, a placenta é a menos eficiente....