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Farmacocinética Definición Estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo, desde su administración hasta su eliminación. Permite analizar las concentraciones plasmáticas y conocer la dosificación e intervalos de los fármacos.

Ciclo farmacocinético ADME Absorción del fármaco, Distribución por el organismo, Metabolización o Biotransformación, Eliminación.

PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS CELULARES 1. Características de la membrana celular Bicapa de fosfolípidos: cada monocapa está compuesta por extremo hidrofílico o cabeza polar al exterior y extremo hidrofóbico o no polar al interior. Proteínas intercaladas que actúan de receptores o como transportadores 2. Mecanismos de transporte • El paso de los fármacos a través de las membranas celulares puede hacerse siguiendo diferentes vías: A. Procesos pasivos B. Procesos mediados por proteínas transportadoras C. Otros: endo/exocitosis, liposomas, transporte de ionóforos

A. Procesos pasivos: - Se producen a través de gradiente de concentración: - Filtración a través de poros: depende del peso molecular

- Difusión pasiva: más usado. Depende de: - Tamaño - Liposolubilidad (polaridad) - Ionización y pH del medio: la forma no ionizada difunde más rápido a través de la membrana

B. Procesos mediados por proteínas transportadoras: Difusión facilitada – A favor de gradiente de concentración. – No consume energía Transporte Activo – Bombas en contra de gradiente electroquímico: requieren energía ATP

C. Otros sistemas de transporte: • ENDOCITOSIS Y EXOCITOSIS • LIPOSOMAS • TRANSPORTE POR IONÓFOROS

CONCEPTOS SUSTANCIAS POLARES Son aquellas moléculas que presentan exceso de carga positiva en uno de los lados y de carga negativa en el otro. Ejemplo: el agua – En general, “semejante disuelve a semejante”, es decir, las moléculas polares se disuelven en solventes polares (azúcar en agua SÍ; aceite en agua NO) FÁRMACOS IONIZADOS Son sustancias con carga eléctrica (iones). - Liposoluble: no ionizada à - Hidrosoluble: ionizada Estarán más o menos ionizados dependiendo de: -pKa: cuantifica la tendencia que tienen las moléculas a disociarse en solución acuosa: -log Ka -pH del medio FORMULA HENDERSSON pKa= pH + log [(no ionizados]/[ionizado]) para ácidos pKa= pH + log ([ionizado]/[no ionizados]) para bases

• Ionizado = hidrosoluble = polar (hidrófilo) • No ionizado = liposoluble = apolar (hidrófobo)

Proceso ADME 1 Absorción Es el paso del fármaco desde el lugar de administración hasta la sangre: • El grado y velocidad de absorción depende de: 1. Características del fármaco (tamaño, polaridad, ionización). 2. Forma farmacéutica (sólido, líquido, gaseoso). 3. Vía de administración (vo, im, iv, sc, …). 4. Eliminación presistemica o fenómeno de primer paso.

EFECTO PRIMER PASO HEPÁTICO Metabolización del fármaco absorbido en el TGI que llega al hígado a través de la vena porta y que se metaboliza en él antes de llegar a la circulación sistémica. “Fracción de extracción hepática” Ej: fármaco con 0,7 de fracción de extracción: menos del 30% alcanzará la circulación sistémica

CONCEPTOS RELACIONADOS CON LA ABSORCIÓN • Biodisponibilidad (F) Fracción de fármaco que llega a la sangre en forma activa, sin metabolizar. – Mide la eficacia de la absorción. – Depende de la absorción del fármaco y del primer paso hepático.

Biodisponibilidad • Concentración mínima eficaz (CME) • Concentración mínima tóxica (CMT) El área bajo la curva (AUC) constituye la medida más importante a la hora de calcular la F de un fármaco Representa la relación entre las variaciones de la concentración plasmática del fármaco en función del tiempo.

Conceptos relacionados con la absorción • Concentración mínima efectiva: dosis a partir de la cual el fármaco tiene actividad terapéutica. • Concentración mínima tóxica: dosis a partir de la cual el fármaco tiene efectos tóxicos. • Índice, rango o margen terapéutico: rango de concentración que hay entre la dosis mínima eficaz y la máxima tolerable. • Intervalo de administración: frecuencia de administración de un fármaco para garantizar unos niveles terapéuticos. • Vida media o semivida (t ½): tiempo necesario para que la concentración de un fármaco se reduzca a la mitad. Determina el intervalo de dosificación.

Cinética de absorción - Cuantifica la entrada de fármaco en la circulación sistémica. - Existen dos tipos de cinética de absorción según la cantidad de fármaco absorbida por unidad de tiempo: • Cinética de orden 1: la cantidad de fármaco que se absorbe por unidad de tiempo depende del número de moléculas disponibles para absorberse; a medida que el fármaco se absorbe, la velocidad decrece. Ej: procesos pasivos • Cinética de orden 0: el número de moléculas que se absorbe por unidad de tiempo es constante. Ej: perfusión intravenosa

2. DISTRIBUCIÓN Acceso del fármaco desde la sangre a los órganos donde realiza su acción y/o desde donde va a ser eliminado. Factores que afectan a la distribución: 1. Unión a proteínas plasmáticas 2. Volumen aparente de distribución 3. Liposolubilidad e ionización del fármaco 4. Flujo sanguíneo 5. Barreras especiales: hematoencefálica, placentaria 1. Unión del fármaco a proteínas plasmáticas • El fármaco puede circular por el torrente sanguíneo: a) Disuelto en el plasma (fármaco libre): se distribuye a los tejidos, se elimina y ejerce la acción farmacológica b) Unido a las proteínas de forma reversible: – albúmina (fármacos ácidos), – alfa-1-glicoproteína (fármacos básicos). Esta fracción es farmacológicamente inactiva, actuando como reservorio. Determina: período de latencia, intensidad y duración del efecto farmacológico y volumen de distribución (Vd) Ambas formas se encuentran en equilibrio entre sí

2. Volumen aparente de distribución (Vd) • Parámetro farmacocinético que relaciona la dosis de fármaco administrada con la concentración plasmática (unidad: L/kg peso corporal) Vd(L/Kg) = Dosis (mg/kg)/Concentración pl • Depende de: – Liposolubilidad del fármaco – Afinidad por proteínas – Existencia de barreras especiales EJ: fármaco poco liposoluble con baja unión a proteínas, presentará un Vd bajo.

3. Liposolubilidad e ionización • Los fármacos no liposolubles penetran poco por las membranas y como consecuencia, llegan en poco volumen a sus zonas de acción. • pH: los fármacos pueden acumularse en los tejidos en concentraciones mayores de lo que cabría esperar, debido a los gradientes de pH. 4. Flujo • La vascularización de cada órgano condiciona las concentraciones alcanzadas en su interior (hígado, corazón, riñones…). • La irrigación aumenta en los procesos inflamatorios. 5. Barreras especiales • Actúan como protección del paso de sustancias potencialmente tóxicas: – Barrera hematoencefálica (BHE): dificulta el paso de sustancias al SNC – Barrera placentaria (BP)

3. ELIMINACIÓN • Paso del medio interior al exterior. • Se divide en dos etapas: – Biotransformación o Metabolismo – Excreción METABOLISMO (BIOTRANSFORMACIÓN) O INACTIVACIÓN Conjunto de reacciones bioquímicas que producen modificaciones sobre la estructura química del fármaco (metabolitos) para facilitar la excreción renal o la inactivación del fármaco - Metabolitos inactivos - Metabolitos activos - Metabolitos con actividad farmacológica distinta al fármaco original.

• Se producen en el hígado; también en riñones, TGI, pulmones y otros tejidos • Se clasifican en 2 REACCIONES DE FASE • Reacciones de Fase I o de funcionalización: – Reacciones de oxidación: las más frecuentes • Sistema más usado: sistema monooxigenasas del citocromo P-450 (CYP) – Reacciones de reducción – Reacciones de hidrólisis RESULTADO: la inactivación de una sustancia o en ocasiones, la transformación de un producto en otro tóxico. • Reacciones de Fase II o conjugación: los metabolitos de la fase I se acoplan a un sustrato con lo que aumenta de tamaño y pueden eliminarse. Procesos de metabolización • Factores que pueden modificar el metabolismo: – Edad: el recién nacido tiene menor actividad enzimática del CYP, el anciano tiene disminuida la masa hepática (disminución capacidad de metabolización). – Factores genéticos. – Dieta: hábitos alimenticios, alteraciones de la flora digestiva, tóxicos… – Interacciones con otros fármacos – Factores patológicos: enfermedades hepáticas

4. Excreción • Supone la eliminación del fármaco inalterado o de sus metabolitos al exterior, principalmente a través de la orina y la bilis. Otras vías: vía pulmonar, leche materna, sudor o saliva. • Los fármacos atraviesan las membranas celulares para ser eliminados. Los fármacos polares se eliminan más rápidamente que los liposolubles 1. Excreción renal: – Principal órgano encargado de la excreción. – 3 procesos: • Filtración glomerular (20%): a favor de gradiente – Moléculas pequeñas – No unidas a proteínas • Secreción tubular: es el más importante. Por difusión pasiva o transporte activo. • Reabsorción tubular (túbulo distal): difusión pasiva o transporte activo. Vuelve a circulación sanguínea. Importancia del pH de la orina (pueden variar la ionización de los ácidos y bases débiles)

CONCEPTOS

EXCRECIÓN RENAL

• Aclaramiento - Volumen que queda por unidad de

renal (ClCr): aparente de plasma depurado del fármaco tiempo.

Unidad: mL/min o mL/h. – Nos indica el estado de los procesos de filtración, reabsorción y excreción. • La dosis de muchos fármacos deben reducirse cuando existe insuficiencia renal porque al estar disminuida la filtración o excreción tubular, la eliminación disminuye y los niveles plasmáticos que se alcanzar son más elevados, lo que puede causar toxicidad....